動脈粥樣硬化中西醫(yī)結(jié)合研究若干進展

1、動脈粥樣硬化中西醫(yī)結(jié)合研究若干進展,張文高 劉美霞山東中醫(yī)藥大學中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院廣州中醫(yī)藥大學第二臨床學院,2010年11月 江西南昌,,相關(guān)課題的主要研究人員,張文高教授殷鏡海主任醫(yī)師鄭廣娟、王顯剛、劉龍濤、吳敏、張京春、楊秀麗、姜浩、朱瑩、劉美霞等博士；李寧、徐敏、王大智、季選秀、王姍姍、孟紅艷、張莉等碩士。,,相關(guān)課題獲得的基金資助,國家自然科學基金（30472275）高等學校博士學科點專項科研基（2

2、0060441002）中國博士后科學基金（20070410622）國家中醫(yī)藥管理局科技計劃項目（04-05LP30）山東省自然科學基金（Y2001C14）山東省科技項目（[2005]71-6）山東省中醫(yī)管理局科技計劃項目,前 言,動脈粥樣硬化（As）,心腦血管疾病共同的病理基礎(chǔ),國內(nèi)外心腦血管領(lǐng)域探討的熱點和重點,,,中醫(yī)藥干預頸動脈粥樣硬化的研究,,中醫(yī)藥干預載脂蛋白E基因敲除小鼠動脈粥樣硬化模型的研究,中醫(yī)藥干預動脈粥樣

3、硬化易損斑塊的研究,中醫(yī)藥對動脈粥樣硬化泡沫化細胞干預機制研究,解毒與活血配伍抗動脈粥樣硬化穩(wěn)定斑塊的意義與臨床價值,,,,,提 綱,,,第一部分,中醫(yī)藥干預頸動脈粥樣硬化的研究,中醫(yī)藥干預頸動脈粥樣硬化的研究,頸動脈粥樣硬化,,冠狀動脈、腦動脈粥樣硬化,病理基礎(chǔ),危險因素,,反映全身As病變的“窗口”,中醫(yī)藥干預頸動脈粥樣硬化的研究,近年其它學者研究工作,單味中藥及成分,復方中藥及制劑,,,余甘子、絞股藍、銀杏葉、小檗堿、川芎等

4、,祛瘀消斑膠囊、調(diào)脂膠囊、通心絡(luò)膠囊、血脂康、麝香保心丸、精制血府膠囊等,不同程度抑制頸動脈粥樣硬化發(fā)展部分有一定的穩(wěn)定斑塊作用,,,,,中醫(yī)藥干預頸動脈粥樣硬化的研究,本科研團隊的研究,研究照片,,,頸動脈粥樣硬化斑塊超聲病理分型穩(wěn)定性斑塊,,,扁平斑,硬斑,,,軟斑,潰瘍斑,不穩(wěn)定性斑塊（易損斑塊）,中醫(yī)藥干預頸動脈粥樣硬化的研究,本科研團隊的研究,研究內(nèi)容,益氣解毒活血復方制劑,,脈心康膠囊（由人參皂甙、銀杏葉提取物、茶多酚和

5、降脂紅曲微粉制成）,,脂欣康膠囊（由人參、銀杏葉、三七、綠茶提取物和牛磺酸制成）,均可顯著干預頸動脈粥樣硬化斑塊及其穩(wěn)定性,,,,,中醫(yī)藥干預頸動脈粥樣硬化的研究,本科研團隊的研究,研究內(nèi)容,解毒組 （虎杖提取物組， A組）活血組 （山楂提取物組 ，B組）解毒活血配伍組 （虎杖提取物與山楂提取物配伍組， C組）洛伐他汀對照組（D組）空白對照組（E組）各30例，療程6個月,解毒與活血配伍對頸動脈粥樣硬化斑塊及其穩(wěn)定

6、性干預作用研究,頸動脈粥樣硬化斑塊超聲檢測指標比較,,,*,*,#,#,#,#,#,#,,頸動脈粥樣硬化斑塊超聲檢測指標比較,,*,#,#,#,,*,頸動脈粥樣硬化斑塊超聲檢測指標比較,,斑塊穩(wěn)定性血清指標檢測,,*,*,*,*,,斑塊穩(wěn)定性血清指標檢測,,*,*,*,*,#,#,,#,*,*,斑塊穩(wěn)定性血清指標檢測,第二部分 研究結(jié)果,斑塊穩(wěn)定性血清指標檢測,,#,*,*,解毒與活血配伍對頸動脈粥樣硬化斑塊及其穩(wěn)定性干預作用研究,

7、顯著改善患者癥狀顯著減小頸動脈IMT、IMTarea、MIMT、斑塊積分，增大管腔內(nèi)徑，緩解管腔狹窄程度，改善頸動脈斑塊超聲病理分型及頸動脈血流動力學具有調(diào)脂、降壓、抗炎（降低hs-CRP、sICAM-1、sVCAM-1）、減少細胞外基質(zhì)降解（降低MMP-1及MMP-1/TIMP-1比值）等作用解毒活血配伍癥狀療效與多數(shù)檢測指標的改善優(yōu)于單純解毒組、活血組及洛伐他汀組。,中醫(yī)藥干預頸動脈粥樣硬化的研究,本科研團隊的研究,研究意義,

8、闡明解毒、活血中藥及其配伍干預頸動脈粥樣硬化的作用機理,為解毒、活血中藥及其配伍防治As不穩(wěn)定斑塊及其機制探討提供了新的科學依據(jù),,,,,,減少細胞外機制降解,改善血流動力學,抗炎,調(diào)脂,降壓,,,,,,,,,第二部分,中醫(yī)藥干預載脂蛋白E基因敲除小鼠動脈粥樣硬化模型的研究,中醫(yī)藥干預載脂蛋白E基因敲除小鼠動脈粥樣硬化模型的研究,載脂蛋白E（ApoE）基因敲除小鼠 ——1992年培育成功,自然發(fā)生,漸進發(fā)展,病理形態(tài)典型

9、,病變接近于人類,研究As的較理想動物模型,中醫(yī)藥干預載脂蛋白E基因敲除小鼠動脈粥樣硬化模型的研究,本科研團隊的研究,研究進程,2000年開始，在國內(nèi)外率先應用ApoE基因敲除小鼠開展心血管病與老年病中西醫(yī)結(jié)合基礎(chǔ)研究。,正常C57BL/6J小鼠主動脈，壁厚薄較均勻 （10×10 ）,ApoE基因敲除小鼠模型組主動脈壁厚薄不均，大量泡沫細胞形成的脂紋脂斑期病變及粥樣斑塊期病灶 （10×10 ）,200

10、2年開始，發(fā)表系列論文。2002年，山東生物醫(yī)學工程（第4期）：載脂蛋白E基因敲除小鼠在動脈粥樣硬化研究中的應用；2003年，中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志（第8期）：中西藥物對載脂蛋白E基因敲除小鼠動脈粥樣硬化的干預作用；2003年，中國動脈硬化雜志（第5期）：血脂康對載脂蛋白E基因敲除小鼠動脈粥樣硬化的影響,中醫(yī)藥干預載脂蛋白E基因敲除小鼠動脈粥樣硬化模型的研究,本科研團隊的研究,研究內(nèi)容,,,,,,,脂欣康膠囊,血脂康膠囊,,Ap

11、oE基因敲除小鼠,,,降脂,抗As,穩(wěn)定易損斑塊,,,,脈心康膠囊,,益氣解毒活血復方及制劑,中醫(yī)藥干預載脂蛋白E基因敲除小鼠動脈粥樣硬化模型的研究,本科研團隊的研究,研究內(nèi)容,,,,,,,黃連微粉大黃微粉虎杖提取物,降脂紅曲微粉山楂提取物芎芍膠囊,,ApoE基因敲除小鼠,單用或解毒與活血配伍,,,,降脂,抗As,穩(wěn)定易損斑塊,,,,6周齡小鼠,模型組,模型組,正常組,洛伐他汀組,血脂康組,脈心康組,脈心康、血脂康對ApoE基因

12、敲除小鼠動脈粥樣硬化的影響,正常組,6周齡小鼠,模型組,模型組,洛伐他汀組,血脂康組,脈心康組,,掃描電鏡觀察,脈心康、血脂康對ApoE基因敲除小鼠的作用,降脂抗As斑塊形成穩(wěn)定As斑塊保護主動脈、心肌等形態(tài)結(jié)構(gòu)（微結(jié)構(gòu)）降低主動脈NF-κB mRNA與MMP-9 mRNA的表達從不同層次和多靶點調(diào)控角度部分闡明脈心康、血脂康調(diào)脂、抗As和穩(wěn)定As斑塊作用機制。,中醫(yī)藥干預載脂蛋白E基因敲除小鼠動脈粥樣硬化模型的研究,其它

13、學者研究工作,徐浩等用活血中藥川芎、赤芍及其有效部位配伍芎芍膠囊干預劉劍剛等用氣血并治中藥干預文川等用赤芍、丹參、川芎、三七、桃仁和酒大黃等6種活血中藥干預劉桂林等用益腎活血中藥干預,中醫(yī)藥干預載脂蛋白E基因敲除小鼠動脈粥樣硬化模型的研究,其它學者研究工作,周明學等用三七總皂苷、黃連提取物、虎杖提取物配伍大黃醇提物、丹參酮、西洋參莖葉總皂苷、瓜蔞提取物、血竭提取物等干預還有學者用白鮮皮水提物、降脂靈、南蛇藤素、通心絡(luò)等中藥或復方

14、干預,,可見：ApoE基因敲除小鼠作為較理想的As研究模型逐步得到中醫(yī)、中西醫(yī)結(jié)合心血管病研究學者的認可 。,,第三部分,中醫(yī)藥干預動脈粥樣硬化易損斑塊的研究,中醫(yī)藥干預動脈粥樣硬化易損斑塊的研究,不穩(wěn)定性心絞痛、急性心肌梗死,,易損斑塊（不穩(wěn)定斑塊）,易破裂的斑塊,易形成血栓的斑塊,進展迅速的斑塊,,,,,,,,,,,穩(wěn)定斑塊,中醫(yī)藥干預動脈粥樣硬化易損斑塊的研究,本科研團隊的研究,2004年8月上旬在烏魯木齊召開全國中西醫(yī)結(jié)合治

15、療心血管病及血瘀證高級論壇,應邀作專題報告“不穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊及其中西醫(yī)結(jié)合干預研究現(xiàn)狀與思路”,中醫(yī)藥干預動脈粥樣硬化易損斑塊的研究,本科研團隊的研究,研究內(nèi)容,中醫(yī)藥干預動脈粥樣硬化易損斑塊的研究,本科研團隊的研究,脈心康膠囊,頸動脈粥樣硬化斑塊,調(diào)脂,抗炎,減少細胞外基質(zhì)降解,研究內(nèi)容,血脂康膠囊,降脂紅曲、山楂、芎芍膠囊等,黃連、大黃、虎杖等,活血藥,解毒藥,單用或配伍,,,,,,,,中醫(yī)藥干預動脈粥樣硬化易損斑塊的研

16、究,近年其它學者研究工作,趙玉霞、劉運芳等,祛瘀消斑膠囊穩(wěn)定斑塊的系列臨床與實驗研究,芪參益氣滴丸、通心絡(luò)膠囊及腦心通膠囊也有類似的穩(wěn)定斑塊作用,張大創(chuàng)等報道通脈地仙丸穩(wěn)定頸動脈粥樣硬化易損斑塊的臨床研究,,,,中醫(yī)藥干預動脈粥樣硬化易損斑塊的研究,目前研究不足之處,檢測As易損斑塊的技術(shù)和指標尚待完善,對易損斑塊干預效果的評價體系亦待建立和規(guī)范,尚缺乏理想的能模擬As斑塊破裂的動物模型,,,對易損斑塊干預的中西醫(yī)結(jié)合研究尚待繼續(xù)深入

17、,,第四部分,中醫(yī)藥對動脈粥樣硬化泡沫化細胞干預機制研究,中醫(yī)藥對動脈粥樣硬化泡沫化細胞干預機制研究,As泡沫化細胞,單核巨噬細胞泡沫化,平滑肌細胞泡沫化,,,As的特征性病理變化,中醫(yī)藥對動脈粥樣硬化泡沫化細胞干預機制研究,本科研團隊的研究,研究內(nèi)容,,脂欣康膠囊，脈心康膠囊，降脂紅曲，虎杖、山楂及其配伍,ApoE基因敲除小鼠腹腔巨噬細胞體外培養(yǎng)泡沫化,大鼠動脈平滑肌細胞體外培養(yǎng)泡沫化,,,,干預PPARγ、CD36、ABCA1信號通

18、路,抑制TLR4表達及炎癥反應,拮抗細胞內(nèi)鈣離子水平,降低膽固醇濃度,,,,,ApoE（-/-）小鼠,,腹腔巨噬細胞培養(yǎng),,,分為B-G組與ox-LDL+LPS共孵育，并分別加藥干預,B虎杖苷,C山楂提取物,D虎杖苷山楂提取物組,E洛伐他汀組,F羅格列酮組,G模型組,A空白對照,,分別觀察0、24、48h三個不同時相的以下指標變化,Westernblot,ELISA,T

19、LR4NF-?B,TNF-αIL-1β,,,,,,,,,,,,,,,,,數(shù)據(jù)整理、統(tǒng)計分析,解毒活血配伍（虎杖山楂配伍）干預載脂蛋白E基因敲除小鼠巨噬細胞源性泡沫細胞形成的機制研究,48小時空白組、模型組、解毒活血配伍組細胞電鏡圖片（?6000),空白組,模型組,解毒活血配伍組,透射電鏡研究結(jié)果,不同時相各組巨噬細胞內(nèi)鈣離子濃度的變化,#,#,#,*,*,#,#,*,*,*,*,*,*,*,*,*,,激光共聚焦顯微鏡研究結(jié)果,不同時

20、相各組巨噬細胞內(nèi)總膽固醇含量,#,#,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,,研究結(jié)果,不同時相各組巨噬細胞內(nèi)游離膽固醇含量,*,*,*,*,*,*,*,*,,研究結(jié)果,不同時相各組巨噬細胞內(nèi)膽固醇酯含量,*,*,*,#,#,#,#,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,,研究結(jié)果,,不同時相各組巨噬細胞內(nèi)PPARγmRNA相對表達量,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,#,#,#,#,#,#,RT-PCR法研究結(jié)果

21、,,不同時相各組巨噬細胞內(nèi)ABCA1mRNA相對表達量,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,#,#,#,#,#,#,RT-PCR法研究結(jié)果,不同時相各組巨噬細胞內(nèi)CD36mRNA相對表達量,,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,#,#,#,#,#,#,RT-PCR法研究結(jié)果,不同時相各組巨噬細胞內(nèi)TLR4蛋白相對表達量,,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,#,#,#,#,#,#,Western blot

22、法研究結(jié)果,不同時相各組巨噬細胞內(nèi)NF-κB蛋白相對表達量,,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,#,#,#,#,#,#,#,Western blot法研究結(jié)果,不同時相各組巨噬細胞內(nèi)TNF-α含量,,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,#,#,#,#,#,ELISA法研究結(jié)果,不同時相各組巨噬細胞內(nèi)IL-1β含量,,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,#,#,#,#,#,ELISA法研究結(jié)果

23、,中醫(yī)藥對動脈粥樣硬化泡沫化細胞干預機制研究,其它學者研究工作,抗氧化,As泡沫化細胞,調(diào)節(jié)血脂,抑制炎癥介質(zhì),減少細胞外基質(zhì)降解,,,,繼續(xù)挖掘能夠干預As泡沫化細胞的中藥并對其作用機制進行深入研究，對于防治As具有重要的意義。,,第五部分,解毒與活血配伍抗動脈粥樣硬化穩(wěn)定斑塊的意義與臨床價值,解毒與活血配伍抗動脈粥樣硬化穩(wěn)定斑塊的意義與臨床價值,活血化瘀,As的炎癥理論,毒邪,清熱解毒,As的主要治法,,,,,,,解毒與活血配伍抗

24、動脈粥樣硬化穩(wěn)定斑塊的意義與臨床價值,本科研團隊的研究,研究假說,不穩(wěn)定心絞痛具有毒邪致病的特點，毒損心絡(luò)為其重要病機，解毒為其重要治法。,“毒、瘀致易損斑塊”和“解毒活血法穩(wěn)定易損斑塊”。,清熱解毒與活血化瘀配伍可望進一步提高對相關(guān)疾病的療效。,2002年,解毒與活血配伍抗動脈粥樣硬化穩(wěn)定斑塊的意義與臨床價值,本科研團隊的研究,研究內(nèi)容,虎杖+山楂,大黃+紅曲,虎杖+芎芍膠囊,解毒與活血配伍的創(chuàng)新藥對,臨床研究,實驗研究,高脂血癥,頸

25、動脈粥樣硬化,不穩(wěn)定心絞痛,As斑塊,,,,,,,,,,,解毒與活血配伍抗動脈粥樣硬化穩(wěn)定斑塊的意義與臨床價值,本科研團隊的研究,研究結(jié)果,解毒與活血配伍優(yōu)于單純解毒或活血,作用機理,抗炎及其調(diào)控途徑,穩(wěn)定基質(zhì),調(diào)脂,降低細胞內(nèi)鈣超載,,,,,解毒與活血配伍抗動脈粥樣硬化穩(wěn)定斑塊的意義與臨床價值,其它學者研究工作,周明學等的研究也表明，活血解毒中藥有效部位(虎杖提取物、大黃醇提物)對ApoE基因敲除小鼠As斑塊炎癥反應的影響優(yōu)于單純活血

26、(三七總皂苷)或解毒(黃連提取物)。,解毒與活血配伍抗動脈粥樣硬化穩(wěn)定斑塊的意義與臨床價值,可望更好地發(fā)揮中醫(yī)藥多途徑、多環(huán)節(jié)、多靶點干預病理過程的優(yōu)勢，起到綜合調(diào)治效應；,解毒與活血配伍,意義與臨床價值,有助于提高其干預As形成、發(fā)展和穩(wěn)定易損斑塊的效果；,對于中醫(yī)藥防治As性疾病特別是與斑塊不穩(wěn)定相關(guān)的心腦血管急癥，提供創(chuàng)新性的中醫(yī)藥治法和配伍思路以及優(yōu)選藥對方案均具有重要參考價值。,,,,,結(jié) 語,以上五個方面基本反映了As中