2018年帕金森病的診斷上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院瑞金醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

1、帕金森病（Parkinson's disease, PD）是一種常見(jiàn)的老年神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。以震顫、強(qiáng)直、少動(dòng)和姿勢(shì)性反射障礙為其主要臨床特征。主要病理改變是黑質(zhì)紋狀體及其通路多巴胺能神經(jīng)元變性、死亡。其病因尚未完全清楚。臨床上又稱(chēng)之為原發(fā)性或特發(fā)性帕金森?。↖diopathic Parkinson's disease）。,帕金森病的定義,很多種疾病或因素可以產(chǎn)生類(lèi)似PD的臨床癥狀和病理改變，臨床上稱(chēng)為帕金森綜合征

2、 繼發(fā)性帕金森綜合征：有明確病因者 遺傳變性帕金森綜合征：遺傳因素相關(guān)者 帕金森疊加綜合征：在黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)變性 基礎(chǔ)上尚有其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)多種病變,帕金森綜合癥,感染：嗜睡性腦炎、慢病毒(Creutzfeldt-Jakob病)、梅毒、 AIDS、其他腦病藥物：多巴胺受體阻滯劑：抗精神病藥如吩噻嗪系，三氟 拉嗪、奮乃靜

3、、 氟奮乃靜、 丁酰苯系， 氟哌啶醇、 噠羅哌丁苯、Dibenzoxaphine、克塞平 止吐藥：滅吐靈、甲派氯丙嗪 降壓藥：利血平、α-甲基多巴 Ca++阻滯劑：氟桂嗪、腦益嗪,繼發(fā)性帕金森綜合癥,毒物：MPTP、一氧化氮、錳、汞、二硫化碳、 甲醇、乙醇 血管性：多發(fā)性梗塞

4、 外傷：拳擊性腦病 其它：甲狀旁腺異常、甲狀腺機(jī)能減退、 肝腦變性、腦瘤、正常顱壓腦積水、 中腦空洞癥,繼發(fā)性帕金森綜合癥,遺傳變性性帕金森綜合癥,Huntington病、 Wilson病、 蒼白球黑質(zhì)變性橄欖橋小腦萎縮(OPCA)、脊髓小腦變性家族性基底節(jié)鈣化家族性帕金森綜合征伴周?chē)窠?jīng)病神經(jīng)棘紅細(xì)胞增多癥,帕金森疊加綜合癥,進(jìn)行性核上性麻

5、痹、Shy-Drager綜合征紋狀體黑質(zhì)變性帕金森綜合征－癡呆－肌萎縮性側(cè)索硬化常染色體顯性L(fǎng)ewy體病皮質(zhì)基底神經(jīng)節(jié)變性、Alaheimer's病偏側(cè)萎縮癥帕金森綜合征,原發(fā)性帕金森病診斷,國(guó)外推薦帕金森病的診斷環(huán)節(jié)如下：1．傳統(tǒng)的帕金森病診斷標(biāo)準(zhǔn)，確定帕金森病⑴運(yùn)動(dòng)減慢，加下列三項(xiàng)中的1項(xiàng)：① 靜止性震顫，4-6Hz；② 強(qiáng)直，通常是“鉛管樣強(qiáng)直”或“齒輪樣強(qiáng)直”，存在于肢體、頸部或軀干等；

6、③ 姿勢(shì)不穩(wěn)，排除視覺(jué)性、小腦性、深感覺(jué)性。,⑵排除帕金森綜合征⑶確定病人是否具有更特異性的修訂的帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，必要時(shí)可結(jié)合左旋多巴實(shí)驗(yàn)或阿樸嗎啡實(shí)驗(yàn)。,原發(fā)性帕金森病診斷,修訂的帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn)具有下列特征三項(xiàng)以上：a.起?。涸谝粋€(gè)或多個(gè)肢體的運(yùn)動(dòng)緩慢、頻率為4-6、靜止性震顫，b.明顯的單側(cè)分布起病形式。c.強(qiáng)直，“鉛管樣”或“齒輪樣”，伴有面部、軀干或肢體的運(yùn)動(dòng)減慢或減少、姿勢(shì)異常d.在治療的兩個(gè)月內(nèi)

7、對(duì)左旋多巴反應(yīng)良好（改善33%-100%）。,原發(fā)性帕金森病診斷,2．影像學(xué)診斷： 腦部的MRI，CT3. 神經(jīng)功能顯像診斷,原發(fā)性帕金森病診斷,典型的錐體外系癥狀肌僵直、震顫及運(yùn)動(dòng)減少單側(cè)肢體首先起病左旋多巴制劑反應(yīng)效果佳,原發(fā)性帕金森病診斷,診斷并不難,,原發(fā)性帕金森病診斷,不典型的臨床特征：核上性眼肌麻痹、小腦和錐體系征，發(fā)病早期出現(xiàn)癡呆和自主神經(jīng)功能障礙或步態(tài)障礙,需要排除帕金森綜合征,,無(wú)癥狀期,無(wú)

8、法診斷,,,出現(xiàn)癥狀,,,醫(yī)師主觀(guān)判斷,,臨床診斷,缺乏客觀(guān)指標(biāo),,失去時(shí)機(jī),,,,神經(jīng)保護(hù)治療和基因治療,,,,,尸檢后的病理診斷,,符合率<75%,原發(fā)性帕金森病診斷,原發(fā)性帕金森病診斷,神經(jīng)功能顯像DAT顯像DR顯像代謝功能顯像,神經(jīng)功能顯像臨床應(yīng)用研究,診斷和病情監(jiān)測(cè) 早期診斷療效監(jiān)測(cè)鑒別診斷異動(dòng)癥機(jī)制研究,PD病變局限于黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)，結(jié)構(gòu)顯像手段如CT、MRI對(duì)其診斷或病情觀(guān)察幫助不大，而病變部位功能顯像

9、則對(duì)其診斷具有很大潛力。,PD的神經(jīng)功能顯像,神經(jīng)功能顯像（PET和SPECT）可在體觀(guān)察PD患者DA能神經(jīng)末梢以及紋狀體神經(jīng)元功能變化，來(lái)診斷PD亞臨床狀態(tài)，區(qū)別PD和帕金森綜合征，而且還可定量評(píng)估各種治療措施的有效性。,PD的神經(jīng)功能顯像,PET—正電子發(fā)射同位素14O（半衰期2.1min）13N（半衰期10min）11C（半衰期20min）18F（半衰期109min）半衰期較短，需回旋加速器生產(chǎn),PD神經(jīng)功能顯像常用核

10、素,SPECT—γ射線(xiàn)發(fā)射同位素99mTc（半衰期6h）123I（半衰期13h）131I（半衰期8d）,PD神經(jīng)功能顯像常用核素,PET操作復(fù)雜，價(jià)格昂貴，臨床應(yīng)用受限，主要用于代謝顯像 SPECT設(shè)備比較普及，價(jià)格相對(duì)低廉.示蹤劑同位素半衰期長(zhǎng)，延遲掃描圖像感興趣區(qū)/非感興趣區(qū)放射活性比值較高。但其圖像空間分辨率差。主要用于受體以及多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（DAT）顯像工作。,PD神經(jīng)功能顯像,DR和DAT功能顯像,

11、黑質(zhì)-紋狀體DA能系統(tǒng)中，神經(jīng)沖動(dòng)傳至神經(jīng)末梢時(shí)，DA自突觸前膜的囊泡內(nèi)釋放至突觸間隙，并作用于突觸后膜相應(yīng)的DR； 這些DA遞質(zhì)失活過(guò)程中約75%的DA由位于突觸后膜的DAT再攝取至突觸前膜，以待重新利用。,突觸前膜DA釋放量的改變，不僅使突觸后膜的DR出現(xiàn)上調(diào)或下調(diào)變化，而且突觸前膜的DAT也會(huì)發(fā)生相應(yīng)的密度或功能變化，DAT的改變可能比DR的改變更為敏感、直接。 DR和DAT功能或密度的變化是反

12、映DA能神經(jīng)系統(tǒng)功能的一個(gè)重要指標(biāo)，DR和DAT的功能顯像有助于對(duì)PD的認(rèn)識(shí)。,DR和DAT功能顯像,DAT功能顯像,原發(fā)性帕金森病診斷,多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白DAT,DAT是位于紋狀體DA能神經(jīng)元突觸前膜的一種膜蛋白 DAT功能或密度的改變與DA能神經(jīng)元數(shù)量的變化相一致。 早期PD患者的DAT密度明顯下降。 采用123I-β-CIT SPECT功能顯像發(fā)現(xiàn)人DAT主要分布在基底節(jié)和丘腦，其次為額中回，在小腦幾乎未見(jiàn)

13、顯像。,DAT顯像示蹤劑,PET檢測(cè)示蹤劑：11C-nomifensine11C-CFT（WIN35，428）11C-RTI-3218F-β-CIT18F-FPCIT,SPECT檢測(cè)示蹤劑—主要是可卡因衍生物123I或131I標(biāo)記 紋狀體/小腦放射活性比值 顯像延遲β-CIT（RTI-55） 最高 第2天 FP-CI

14、T以及IPT 稍低 3小時(shí)123I-FP-CIT和IPT SPECT檢測(cè)DAT功能更為常用此外還有99mTc-TRODAT-1 等核素示蹤劑,DAT示蹤劑,DAT顯像動(dòng)物實(shí)驗(yàn)PD大鼠模型DAT放射自顯影,大鼠紋狀體125I-beta-CITA 正常對(duì)照B 部分損毀C 完全損毀,大鼠紋狀體99mTC-TRODAT-1A 正常對(duì)照B 部分損毀C

15、 完全損毀,DAT顯像動(dòng)物實(shí)驗(yàn)PD大鼠模型DAT放射自顯影,PD大鼠損毀側(cè)DAT功能與DA含量之間相關(guān)性,,DAT顯像動(dòng)物實(shí)驗(yàn)PD小鼠模型DAT放射自顯影,125I-?-CIT小鼠紋狀體A 對(duì)照組B MPTP 1天C MPTP 3天D MPTP 5天E MPTP 7天,,DAT顯像動(dòng)物實(shí)驗(yàn)PD小鼠模型DAT放射自顯影,99mTc-TRODAT-1小鼠紋狀體A 對(duì)照組B MPTP 1天C

16、 MPTP 3天D MPTP 5天E MPTP 7天,,PD小鼠模型DAT功能與DA含量之間相關(guān)性,,DAT顯像動(dòng)物實(shí)驗(yàn)PD猴模型DAT放射自顯影,99mTc-TRODAT-1 SPECT,正常對(duì)照 偏側(cè)PD模型,DAT顯像動(dòng)物實(shí)驗(yàn)PD猴模型DAT放射自顯影,正常對(duì)照 偏側(cè)PD模型,12

17、3I-?-CIT SPECT,偏側(cè)PD猴紋狀體,DAT顯像動(dòng)物實(shí)驗(yàn)PD猴模型131I-?-CIT放射自顯影,,PD猴模型131I-?-CIT放射自顯影,,131I-β-CIT在PD猴腦ROI灰度值,臨床研究,Brucke等（1997）—123I-β-CIT SPECT 檢測(cè)了113名PD患者的DAT功能，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PD紋狀體放射活性比正常人（經(jīng)過(guò)年齡校正）降低45%。表明DAT功能或密度降低45%，DAT功能水平與臨床

18、上PD少動(dòng)、肌僵直、軀干癥狀以及日常生活能力評(píng)分相一致，而與震顫無(wú)關(guān)。,Brucke等（1997）—123I-β-CIT SPECT 紋狀體DAT功能降低與疾病嚴(yán)重程度密切相關(guān)，Hoehn-Yahr I、V分別級(jí)降低35%和72%。,Marek等（1997）— 123I-β-CIT SPECT 平均病程為15個(gè)月的早期PD病人 紋狀體123I-β-CIT攝取以每年平均12%的速度降低，并推測(cè)PD亞臨

19、床期為4年。,臨床研究,123I - ? - CIT SPECT,人紋狀體A 正常人B Hoen-Yahr I期C Hoen-Yahr IV期,DR功能顯像,原發(fā)性帕金森病診斷,多巴胺受體（DR）,DR都是細(xì)胞膜受體，是與鳥(niǎo)核苷酸結(jié)合蛋白（G蛋白）相偶聯(lián)的受體家族中的成員。目前已克隆了5種不同的DR D1類(lèi)：D1R 和D5R； 能使腺苷酸環(huán)化酶（cAMP）激活 D2類(lèi)：D2R、

20、D3R 和D4R； 能使cAMP抑制,D1R D5R D2R D3R D4R 染色體定位 5q35.1 4p15.1-16.1 11q22-23 3q13.3 11p15.5氨基酸序列（人） 446 477

21、414/443 400 387氨基酸序列(大鼠) 446 457 414/444 446 385mRNA 3.8kb 3.0kb 2.5kb 8.3kb 5.3kb分布 黑質(zhì)紋狀體

22、 黑質(zhì)紋狀體 伏隔核 伏隔核 嗅球 海馬 嗅球 下丘腦 下丘腦 伏隔核 額葉 延髓 中腦

23、 嗅球,多巴胺受體（DR）,D1R廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的DA能神經(jīng)通路，其中主要是黑質(zhì)紋狀體通路中分布于紋狀體非膽堿能中間神經(jīng)元的胞體，是突觸后受體。 D2R則位于黑質(zhì)紋狀體DA能神經(jīng)元胞體和突觸前膜，既是突觸前也是突觸后受體。 D1R和

24、D2R功能之間存在協(xié)同作用，D1R 對(duì)D2R有“允許”作用。,多巴胺受體（DR）,DR顯像示蹤劑,PET和SPECT都可用于DR顯像。 D1R和D2R PET示蹤劑：11C-SCH23390（ D1R拮抗劑）和11C-Raclopride（ D2R拮抗劑） D1R和D2R SPECT示蹤劑：123I-IBZP（特異性與D1R結(jié)合）和123I-IBZM（特異性與D2R結(jié)合）。 SPECT操作簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)，D2R主要應(yīng)用123I-

25、IBZM—SPECT顯像。,相關(guān)研究—診斷,劉振國(guó)教授等利用131I-IBZM SPECT檢測(cè)MPTP制備的偏側(cè)PD模型猴D2R功能，發(fā)現(xiàn)損毀側(cè)紋狀體D2R出現(xiàn)超敏。王堅(jiān)等（1998）對(duì)PD患者基底節(jié)D2R功能狀態(tài)的研究，發(fā)現(xiàn)早期未服用多巴制劑的PD患者病側(cè)基底節(jié)D2R存在上調(diào)現(xiàn)象；長(zhǎng)期應(yīng)用多巴制劑的中晚期PD患者雙側(cè)基底節(jié)D2R功能降低。檢測(cè)D2R的功能狀態(tài)可能有助于PD的早期診斷。,PD大鼠模型125I-IBZM放射自顯影圖像

26、,,,,A 正常對(duì)照B 部分損毀C 完全損毀,PD小鼠模型125I-IBZM放射自顯影圖像,,,,A 對(duì)照組B MPTP 1天C MPTP 3天D MPTP 5天E MPTP 7天,相關(guān)研究—異動(dòng)癥,PD在左旋多巴治療幾年后出現(xiàn)異動(dòng)癥，多認(rèn)為與D1R和D2R超敏有關(guān)，近期研究資料并不完全支持這一觀(guān)點(diǎn)。,異動(dòng)癥機(jī)制研究,Turjanski等（1997）未用藥組患者癥狀對(duì)側(cè)殼核D2R活性增高14%；用

27、藥組患者尾核D2R活性降低16%，殼核D2R活性在正常范圍，在尾、殼核的D1R活性均降低10%。根據(jù)異動(dòng)癥有無(wú)出現(xiàn)，將用藥組再分為二組，發(fā)現(xiàn)二組之間尾殼核D1R和D2R之間無(wú)差別，認(rèn)為長(zhǎng)期服用左旋多巴會(huì)導(dǎo)致尾核D2R、尾、殼核D1R功能下降。但異動(dòng)癥的出現(xiàn)可能與紋狀體DR無(wú)關(guān)。,異動(dòng)癥機(jī)制研究,Antonini等（1997）—11C-raclopride PET9例PD患者進(jìn)行長(zhǎng)期D2R功能觀(guān)察，9例患者最初均未用藥治療，使用左旋多

28、巴和DR激動(dòng)劑治療3-5年后，其中7例出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)。最初PET顯像殼核D2R 功能增強(qiáng)，尾核D2R功能正常；3-5年后，尾、殼核D2R功能均降低；與正常健康人比較，尾核D2R功能下降，而殼核D2R功能正常。長(zhǎng)期左旋多巴治療使PD患者紋狀體D2R下調(diào)，可能與藥物治療有關(guān)，但也可能與疾病本身黑質(zhì)紋狀體DA能神經(jīng)元變性有關(guān)。,原發(fā)性帕金森病診斷,代謝功能顯像,代謝功能顯像,18F-Dopa PET18F-DG PET其中以18F

29、-Dopa PET顯像在PD診斷和早期診斷、療效及病程進(jìn)展監(jiān)測(cè)等方面應(yīng)用最為廣泛，敏感性及特異性均強(qiáng),代謝功能顯像臨床應(yīng)用研究,診斷及早期診斷疾病進(jìn)展程度評(píng)估療效評(píng)價(jià)鑒別診斷,18F-Dopa PET顯像最早應(yīng)用于PD在體DA能神經(jīng)末梢功能檢測(cè)。18F-Dopa靜脈注射后由黑質(zhì)紋狀體DA能神經(jīng)末梢吸收Nahmias等（1985）最早報(bào)道應(yīng)用18F-Dopa PET檢測(cè)早期偏側(cè)PD患者,18F-Dopa PET,早期PD患者兩側(cè)

30、殼核18F-Dopa攝取均降低，以受累肢體對(duì)側(cè)殼核最為明顯，攝取減少50%，而尾核未受影響。紋狀體18F-Dopa攝取量與PD嚴(yán)重程度密切相關(guān)。PD晚期殼核DA含量降低90%以上早期偏側(cè)PD（Hoehn—Yahr I級(jí)）患者受累肢體對(duì)側(cè)殼核18F-Dopa攝取減少30%，表明當(dāng)黑質(zhì)DA能神經(jīng)元缺失達(dá)30%左右時(shí)，PD癥狀可能就會(huì)出現(xiàn),18F-Dopa PET顯像用于PD診斷,18F-Dopa PET顯像用于PD診斷,MR

31、 PET,主觀(guān)評(píng)分受所服藥物因素影響，對(duì)疾病嚴(yán)重程度或進(jìn)展程度的評(píng)估不盡正確。PD患者紋狀體18F-Dopa的攝取量主要反映黑質(zhì)紋狀體DA能神經(jīng)末梢的密度，而與內(nèi)源性DA含量無(wú)關(guān)。18F-Dopa PET顯像不需考慮藥物治療對(duì)其結(jié)果的影響，是客觀(guān)評(píng)價(jià)PD進(jìn)展程度的有效方法。,18F-Dopa PET顯像用于PD病情評(píng)估,18F-Dopa PET可以用于評(píng)價(jià)PD的治療效果，特別是可以作為觀(guān)察移植的神經(jīng)組織存活

32、、發(fā)育，以及發(fā)揮生理作用的一種客觀(guān)檢測(cè)方法。,18F-Dopa PET顯像用于PD療效評(píng)價(jià),采用單純腎上腺髓質(zhì)移植治療PD的臨床資料表明PD患者臨床癥狀無(wú)明顯改善，18F-Dopa在移植部位亦無(wú)攝取增加，與未存活細(xì)胞的尸檢結(jié)果相一致；接受胚胎中腦黑質(zhì)組織移植的PD和MPTP誘發(fā)的PD患者，其18F-Dopa PET檢測(cè)發(fā)現(xiàn)移植部位攝取增加，表明移植細(xì)胞存活且發(fā)揮生理作用。,18F-Dopa PET顯像用于PD療效評(píng)價(jià),18F-DG

33、 PET顯像可以反映黑質(zhì)紋狀體DA能神經(jīng)系統(tǒng)功能研究報(bào)道PD患者基底節(jié)18F-DG代謝輕度增高。,18F-DG PET,18F-DG PET 紋狀體和額葉皮層葡萄糖代謝率SND患者 降低 PD患者 正?；蛟龈甙橛泄矟?jì)失調(diào)的MSA患者 小腦葡萄糖代謝率也降低。,18F-DG PE