帕金森病的診斷和治療四川大學(xué)華西醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科彭蓉

1、帕金森病的診斷和治療,彭蓉四川大學(xué)華西醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,PD發(fā)展的重要里程碑,PD被首次描述和觀察：1817年 James ParkinsonPD 病理和生化改變的發(fā)現(xiàn)：20世紀(jì)60年代 中腦黑質(zhì)細(xì)胞變性和紋狀體多巴胺（DA）減少神經(jīng)毒物1-甲基-4苯基-1，2，3，6-四氫吡啶 （MPTP）導(dǎo)致帕金森病：20世紀(jì)80年代PD相關(guān)基因的發(fā)現(xiàn)：20世紀(jì)90年代 α-Synuclein, Parkin，UC

2、HL-1, DJ-1,流行病學(xué),患病率：隨年齡增長而增高 50歲以上 500/10萬 60 歲以上 1000/10萬 70-79歲年齡組達(dá)到高峰 我國近年的調(diào)查與國外相近發(fā)病率：西方 12-20/10萬 亞洲 10/10萬

3、 非洲 4.5/10萬 男女患病率接近1,原發(fā)性帕金森病77.7%,,帕金森疊加綜合征12.2%,,,繼發(fā)性帕金森病8.2%,,遺傳變性性帕金森病0.6%,,未名原因1.3%,,病理,病變部位：黑質(zhì)及黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)病理特征 進(jìn)行性黑質(zhì)和藍(lán)斑核含黑色素的多巴胺神經(jīng)元大量喪失 -1919年Tretiakoff PD 患者大腦無名質(zhì)和迷走神經(jīng)背核的神經(jīng)細(xì)胞

4、 內(nèi)有特殊的包涵體（Lewy body）- 1913年Lewy 有突觸核蛋白沉淀,,,病因及發(fā)病機(jī)制,年齡老化：促發(fā)因素 黑質(zhì)DA能神經(jīng)元 每10年下降6.9% 紋狀體DA遞質(zhì) 每10年下降7.4%環(huán)境因素： MPTP, 殺蟲劑,除草劑,殺真菌劑 銅，錳，鐵，鉛 遺傳因素：約6-30% PD患者有家族史,Genes for Parkinson'

5、;s Disease,Locus Protein or Location Inheritance PopulationPARK1 alpha-synuclein mutation AD Italian, Greek, GermanPARK 2 Parkin mainly AR GlobalPAR

6、K 3 2p13 AD N. European kindredPARK 4*alpha-synuclein triplication AD Iowa kindredPARK 5 UCHL1 AD German k

7、indredPARK 6 PINK1 AR ItalianPARK 7 DJ-1 AR DutchPARK 8 12p11.2-q13.1 AD Ja

8、panPARK 10 Unclear Icelandic,帕金森病發(fā)病機(jī)制,線粒體功能障礙 互為因果，惡性循環(huán)氧化應(yīng)激興奮性氨基酸毒性作用 最后的共同通路 common pathway 多巴胺神經(jīng)元 黑質(zhì)紋狀體通

9、路 凋 亡 多巴胺減少,,,,帕金森病臨床表現(xiàn),起病隱襲 病程緩慢發(fā)展 一側(cè)肢體起病, 數(shù)月或數(shù)年后累及另一側(cè) 主 征 靜止性震顫 肌強(qiáng)直 動(dòng)作遲緩 姿勢(shì)平衡障礙,帕金森病臨床表現(xiàn),50歲以后發(fā)病占80%；50歲以前發(fā)病占2

10、0%初發(fā)癥狀： 震顫者占60-70% 步行欠佳占12% 強(qiáng)直10% 運(yùn)動(dòng)遲緩10%從一側(cè)肢體波及另一側(cè)肢體占65-70%,帕金森病運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)癥狀,運(yùn)動(dòng)步態(tài)和軸位姿勢(shì)姿勢(shì)改變翻身困難步態(tài)緩慢，拖步 慌張步態(tài)上下肢遠(yuǎn)端癥狀小字癥精細(xì)動(dòng)作損害靜止性震顫足趾肌張力障礙,頭部癥狀面具臉說話猶豫、語調(diào)低平及構(gòu)音障礙瞬目減少眼球調(diào)節(jié)障

11、礙面肌痙攣吞咽困難流涎,帕金森病運(yùn)動(dòng)癥狀和非運(yùn)動(dòng)癥狀,非運(yùn)動(dòng)性,精神和睡眠？發(fā)生于疾病前的人格改變抑郁焦慮非常逼真的夢(mèng)睡眠障礙感覺麻木和刺痛感感覺異常：如溫?zé)岣徐o坐不能：感覺不安嗅覺缺失,植物神經(jīng)直立性低血壓胃腸運(yùn)動(dòng)受損膀胱功能障礙體溫調(diào)節(jié)障礙瞳孔對(duì)光反射減弱脂溢性皮炎體重減輕性功能障礙,帕金森病臨床診斷標(biāo)準(zhǔn),標(biāo)準(zhǔn)：英國帕金森病協(xié)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)（UK Parkinson’s Disease Socie

12、ty, UKPDS or UK Brain Bank Criteria） 運(yùn)動(dòng)遲緩，加強(qiáng)直或靜止性震顫 靜止性震顫，運(yùn)動(dòng)遲緩，強(qiáng)直，姿勢(shì)反射障礙 4項(xiàng)主要癥狀中三項(xiàng),帕金森病臨床診斷標(biāo)準(zhǔn),排除繼發(fā)性帕金森綜合征和帕金森疊加綜合征沒有下列體征: 眼外肌麻痹,小腦征,早期的體位性低血壓,錐體系統(tǒng)損害,早期嚴(yán)重的自主神經(jīng)受累,早期嚴(yán)重的癡呆癥狀的不對(duì)稱性,左旋多巴治療有效 臨床診斷正確率: 8

13、5%,鑒別診斷 - 繼發(fā)性帕金森綜合征,藥源性多巴胺受體阻斷劑(抗精神病藥)多巴胺耗竭劑(利血平)鋰劑鹽酸氟桂利嗪、桂利嗪、鹽酸地爾硫卓腦積水正常顱壓性腦積水非交通性腦積水,低氧血癥感染霉菌感染艾滋病胞漿玻璃樣包含體病亞急性硬化性腦炎腦炎后遺癥CJD代謝性 低鈣性帕金森癥 慢性肝性腦病,鑒別診斷 -繼發(fā)性帕金森綜合征,副瘤性 腦脊髓空洞形成 外傷性 毒物MPTP中毒CO中毒錳中毒蘇

14、鐵素美沙酮二硫化碳二硫化物,腫瘤血管性多灶性梗塞賓斯萬格癡呆,鑒別診斷 -帕金森疊加綜合癥,皮層基底節(jié)變性癡呆綜合癥Alzheimer‘s 病皮層彌漫性路易體病Pick’s 病關(guān)島 PD-D-ALS,多系統(tǒng)萎縮紋狀體黑質(zhì)變性Shy-Drager 綜合癥散發(fā)性O(shè)PCA運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病疊加帕金森進(jìn)行性蒼白球萎縮進(jìn)行性核上性麻痹,鑒別診斷 - 遺傳變性疾病,舞蹈病Lubag(Filipino X-link

15、ed dystonia-parkinson) 共濟(jì)失調(diào)病線粒體細(xì)胞病變合并紋狀體壞死神經(jīng)棘紅細(xì)胞癥，舞蹈樣運(yùn)動(dòng)棘紅細(xì)胞癥家族性O(shè)PCA丘腦性癡呆綜合癥肝豆?fàn)詈俗冃?鑒別診斷 - 藥物性,Hubble JP. In: Watts RL, Koller WC, eds. Movement disorders: Neurologic principles and practice 1997,1. milder, a prolo

16、nged exposure for dopamine depletors2. Older age with a family history of essential tremor for Ca-entry blockers3. Cogwheel rigidity for some taking Lithium4. Blindness, dementia, parkinsonian symptoms for methanol po

17、isoning5. Tremor, coarse rotatory jaw tremor for amiodarone6. Mild personality, cognitive, mild P to sever P+D syndrome for valproate * 12mo 7. Tremor for Chinese herbs,鑒別診斷 - 特發(fā)性震顫,Goetz CG, et a

18、l.1995;1(4):47,帕金森病診斷的錯(cuò)誤率,從尸解中發(fā)現(xiàn)的錯(cuò)誤率約有15%從Jankovic研究中發(fā)現(xiàn)長期隨訪的臨床錯(cuò)誤率約為24%左右,帕金森病的臨床診斷核心,臨床診斷 長期隨訪 反復(fù)核實(shí) 多巴試驗(yàn),帕金森病嚴(yán)重程度評(píng)定 —目前缺乏客觀的生化和儀器指標(biāo),Webster評(píng)分 UPDRS Hoehn and Yahr分級(jí),改良Webster 評(píng)分 共

19、十項(xiàng)，每項(xiàng)0-3分,1.雙手動(dòng)作（包括書寫） 6.震顫 2.強(qiáng)直 7.面容 3.姿勢(shì) 8.坐、起立 4.行走時(shí)上肢擺動(dòng) 9.言語 5.步態(tài) 10.自我照顧,UPDRS評(píng)分,第一分量表：精神活動(dòng)、行為和情感障礙評(píng)分第二分量表：日常生活能

20、力評(píng)分第三分量表：運(yùn)動(dòng)功能第五分量表：Hoehn and Yahr分級(jí)第六分量表：改良的Schwab England評(píng)分,Hoehn and Yahr分級(jí),1 期 單側(cè)受累 1.5期 單側(cè)加軀干受累 2 期 雙側(cè)受累，無平衡障礙 2.5期 輕度雙側(cè)受累，后拉試驗(yàn)可恢復(fù) 3 期 雙側(cè)受累，姿勢(shì)不穩(wěn)，獨(dú)立生活 4 期

21、 嚴(yán)重殘疾，仍可獨(dú)立行走或站立 5 期 無幫助時(shí)只能坐輪椅或臥床,治療目的,緩解癥狀和減少殘疾避免，推遲或減輕由藥物治療所帶來的并發(fā)癥或不良反應(yīng)減緩或阻斷神經(jīng)變性過程-神經(jīng)保護(hù)性治療,帕金森病治療策略,一般治療 藥物治療 （體療、心理治療） 早期功能損害神經(jīng)保護(hù)劑（MAO－B） 或受體激動(dòng)

22、劑 功能繼續(xù)損害病情加重65歲受體激動(dòng)劑 復(fù)方多巴制劑 COMT抑制劑聯(lián)合用藥 手術(shù),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,多巴胺的代謝途徑,L L-酪氨酸 酪氨酸羥化酶（

23、TH） 黑色素 左旋多巴 3-O-甲基多巴胺 多巴脫羧酶 COMT MAO-B （DDC）

24、 多 巴 胺 高香草酸多巴胺-β-羥化酶 MAO- B +H2O+O2 （HVA） （DBH ）

25、 COMT 去甲腎上腺素 二羥苯乙酸+H2O2+NH3 苯乙醇胺氮位甲基轉(zhuǎn)移酶 Fe++ 腎上腺素 OH+OH-+Fe+++*COMT 兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶,,-羥苯

26、丙氨酸,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,帕金森病治療方法,藥物治療 外科治療 抗膽堿能藥物 毀損術(shù)（蒼白球或丘腦） 促多巴胺釋放藥物 腦深部刺激術(shù)（DBS） 左旋多巴類制劑 干細(xì)胞治療 B型單胺氧化酶抑制劑 基因治

27、療 （Mao-BI） 兒茶酚胺氧位甲基轉(zhuǎn) 移酶抑制劑(COMTI) 腦保護(hù)劑,藥物治療,,抗膽堿能藥物,1967年Ordenstein首先使用作用：對(duì)早期以震顫為主的病人有效藥物：安坦（1-2mg tid)機(jī)制：乙酰膽堿抑制劑副作用：口干、排尿障礙、擴(kuò)瞳、心動(dòng)過速、記憶減退、意識(shí)模糊等。對(duì)65歲以上或有認(rèn)知障礙者不用。70歲以上盡可能不用安坦，因?yàn)?精神癥

28、狀 記憶減退 尿潴留青光眼,金剛烷胺（Amantadine),加強(qiáng)突觸前合成激動(dòng)D1受體，釋放DA減少DA的重吸收抗膽堿能作用與左旋多巴有協(xié)同作用弱興奮性氨基酸受體阻斷劑見效快，藥效衰退也快,用于早期或較輕的病例單獨(dú)用或與抗膽堿能藥、多巴類藥合用用法：100mg bid-tid副作用：視幻覺，老年人多見，停藥消失 下肢網(wǎng)狀青斑 踝部紅斑水腫

29、 精神異常,左旋多巴制劑,金標(biāo)準(zhǔn)：左旋多巴合并多巴脫羧酶抑制劑是目前最有效的控制癥狀藥物 機(jī)制：補(bǔ)充外源性多巴胺前體作用：對(duì)各期病人均有效，對(duì)運(yùn)動(dòng)遲緩和肌強(qiáng)直療效肯定，對(duì)震顫也有效。,左旋多巴制劑,藥物： 左旋多巴+芐絲肼：美多巴，HBS，美多巴快 左旋多巴+卡比多巴：帕金寧，息寧治療原則 小劑量開始，緩慢增加劑量，個(gè)體化（根據(jù)病人的需求和生活質(zhì)量），求長效，而不求全效 飯前或飯后1小時(shí)以后服用

30、,藥物副作用,短期惡心, 嘔吐 便秘 心律失常, 體位性低血壓 失眠, 不安等精神癥狀 長期 運(yùn)動(dòng)波動(dòng)和運(yùn)動(dòng)異常,多巴胺受體激動(dòng)劑,作 用： 對(duì)早期病人可單用，也可與多巴制劑合用治 療中、晚期病人。它不易引起異動(dòng)癥和癥狀 波動(dòng)，并可推遲和減少多巴制劑的作用。機(jī) 制：直接作用突觸后多巴胺受體。使 用：應(yīng)從小劑量開始，緩慢增加劑量，使用劑量

31、 應(yīng)個(gè)體化。副作用：消化道癥狀、體位性低血壓、幻覺及意識(shí)模 糊等。睡眠發(fā)作是值得注意的副作用。,多巴胺受體激動(dòng)劑,,溴隱亭,作用：對(duì)D2受體有強(qiáng)烈激動(dòng)作用時(shí)D1受體有微弱拮 抗作用 ，半衰期長（7小時(shí)），約為美多巴和息寧的兩倍。 副作用：頭暈惡心嘔吐，直立性低血壓，多動(dòng)癥，精 神癥狀,協(xié)良行 (Celance) 培高利特甲碳酸鹽,

32、作用：是強(qiáng)D2激動(dòng)劑和弱D1激動(dòng)劑比溴隱亭強(qiáng)10倍 （以重量計(jì)算），半衰期比溴隱亭更長。 副作用：與溴隱亭相似 ，更須注意肝功能和胸膜增厚。,,泰舒達(dá)緩釋片(Trastal) 作用：激動(dòng)黑質(zhì)紋狀體通路D2受體，刺激中腦皮層和 邊緣葉通路D3受體，改善病人智能障礙和情感調(diào)和，降低谷氨酰胺和自由基水平，保護(hù)神經(jīng)元存活用法：單用-減輕震顫、運(yùn)動(dòng)減少 合用-與左旋多巴合用，療效顯著用

33、量：單用-一般每日3-5片 合用-一般每日1-3片效果：療效肯定，對(duì)震顫效果好，運(yùn)動(dòng)減少、肌強(qiáng)直次之；減少多巴療法的劑量及副作用副作用：消化道癥狀，惡心嘔吐，食欲下降,克瑞帕（Cripar）,激動(dòng)多巴胺受體，對(duì)合并有認(rèn)知功能障礙的患者尤其適用最初劑量：5mg Bid 可逐漸加量至60mg/日,多巴胺受體激動(dòng)劑用于早期帕金森病,1. 改善臨床癥狀較快 2. 改善癥狀明顯 3. 有較長的半衰期

34、 4. 少合并癥，早期可單獨(dú)應(yīng)用，進(jìn)展期則合并 用多巴類,單胺氧化酶B抑制劑,作 用：對(duì)早期病人可單用，也可與多巴制劑合用治療 中期病人?？赡苡猩窠?jīng)保護(hù)作用？它不易引起 異動(dòng)癥和癥狀波動(dòng)。機(jī) 制：抑制多巴胺的氧化降解，減少氧化自由基的生 成。使 用：司吉林(selegiline)、丙炔苯丙胺(deprenyl)；

35、 5-10mg，兩次/日。副作用：消化道癥狀、體位性低血壓。失睡多見，故不 宜晚上用。,兒茶酚甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）抑制劑,作 用：增加左旋多巴的生物利用度和作用時(shí)間，而不 增加左旋多巴的峰值血槳濃度；可增加左旋多 巴通過血腦屏障進(jìn)入腦；機(jī) 制：抑制外周和/或中樞多巴的降解代謝，使血漿或

36、 腦內(nèi)多巴胺明顯增加；適用癥：出現(xiàn)劑末效應(yīng)或“開-關(guān)”現(xiàn)象，與左旋多巴同時(shí) 服用；藥 物：達(dá)是美(Tasmar or Tolcapone)：外周和中樞抑制 劑，可能導(dǎo)致急性肝壞死； 恩它卡朋（Entacopone）,非運(yùn)動(dòng)癥狀的處理,抑郁及焦慮 5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI） 百優(yōu)解 賽樂特

37、喜普妙等精神癥狀 藥物因素 氯氮平 注意粒細(xì)胞減少 奧氮平體位性低血壓,,藥物治療并發(fā)癥分類,運(yùn)動(dòng)波動(dòng)（ Motor Fluctuation） 劑末效應(yīng)（ Wearing-off） 開關(guān)現(xiàn)象( On-off) 僵住( Freezing)異動(dòng)癥( Dyskinesia) 晨起肌張力障礙( Early-morning dystonia) 峰期不自主舞蹈樣運(yùn)動(dòng)( Peak-dose d

38、yskinesia) 劑初和劑末異動(dòng)癥( Onset and end-of dose dyskinesia),異動(dòng)癥的特征,Priming （誘導(dǎo)） 短期大劑量使用左旋多巴 使用大劑量短效受體激動(dòng)劑往往從下肢開始，發(fā)展到上肢，頸部和軀干往往可因緊張壓力和運(yùn)動(dòng)活動(dòng)誘發(fā),并發(fā)癥發(fā)生的可能機(jī)理,進(jìn)行性大量多巴胺神經(jīng)元變性死亡服用短效的多巴制劑導(dǎo)致血漿和紋狀體多巴胺濃度的波動(dòng)突觸后多巴胺受體超敏,運(yùn)動(dòng)波動(dòng)發(fā)生機(jī)

39、理,問題？,左旋多巴是否有毒？是否加重病情的進(jìn)展？ 離體研究 在體研究 臨床研究,離體實(shí)驗(yàn)的證據(jù) —“左旋多巴有神經(jīng)毒性”,1990年Michel 等 左旋多巴濃度〉50mM，對(duì)體外培養(yǎng)多巴胺神經(jīng)元有毒性 機(jī)理：氧化應(yīng)激和自由基的產(chǎn)生 左旋多巴通過壞死和凋亡途徑誘導(dǎo)細(xì)胞死亡,離體實(shí)驗(yàn)的缺

40、陷,體外實(shí)驗(yàn)采用的是缺乏神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的培養(yǎng)，膠質(zhì)細(xì)胞可保護(hù)多巴胺神經(jīng)元免受多巴胺毒性的影響培養(yǎng)細(xì)胞缺乏自然條件下的防御機(jī)制，如清除自由基的酶系，神經(jīng)生長因子等PD病人左旋多巴血漿峰濃度為10-20mcmol/L，腦脊液濃度低于2mcmol/L，遠(yuǎn)低于離體實(shí)驗(yàn)中的濃度,在體實(shí)驗(yàn)的證據(jù)-“左旋多巴沒有神經(jīng)毒性”,Murer等多數(shù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示多巴胺治療對(duì)體內(nèi)的多巴胺神經(jīng)元沒有毒性作用2例報(bào)道顯示動(dòng)物模型上左旋多巴有毒性作用2

41、001年Datla等 左旋多巴治療12周后，多巴胺能神經(jīng)元明顯修復(fù)，細(xì)胞數(shù)目沒有減少,臨床研究不支持左旋多巴有毒性,非PD患者（誤服）長期服用左旋多巴并沒有發(fā)現(xiàn)黑質(zhì)的受損尸解研究 接受或未接受左旋多巴治療的PD患者黑質(zhì)細(xì)胞存活率沒有顯著差異左旋多巴應(yīng)用后PD患者的壽命期望值增加了一倍（從<10年到平均20年）Rajput 22年隨訪研究 923例 已出現(xiàn)姿勢(shì)平衡障礙才開始用左旋多巴的患者存活率降低DATATOP研究

42、 800例隨訪5年 用左旋多巴治療的患者的壽命期望值與正常人群無明顯差異,延遲使用左旋多巴的潛在危害,較差的生活質(zhì)量活動(dòng)能力下降較早失去工作能力可能增加死亡率藥物反應(yīng)及效果較差,Potential Strategies for Neuroprotection,Selegiline(MAO-B inhibitor)Anti-oxidants (vitamin C or E)Dopamine agonistsLevodopa

43、EstrogenNMDA receptor antagonistsNeurotrophic factorsRiluzoleNeuroimmunophilin ligands,,外科手術(shù)治療,手術(shù)適應(yīng)癥 1. 原發(fā)性PD2. 服用左旋多巴曾經(jīng)有良好療效3. 出現(xiàn)療效減退或副作用大4. 疾病已開始影響正常工作和生活5. 無明顯癡呆或精神癥狀，無嚴(yán)重腦萎縮手術(shù)的方法1. 蒼白球腹后部切開術(shù) 丘腦切開

44、術(shù)2. 深部腦刺激3. 胎腦移植,腦深部電刺激（DBS）治療,機(jī)理：丘腦－皮層通路功能的興奮性下降 效果：對(duì)震顫改善最有效三個(gè)靶點(diǎn)：1. 丘腦底核（STN）2. 蒼白球內(nèi)側(cè)核（GPI）3. 丘腦腹中間核（VIM）,對(duì)DBS效果良好的運(yùn)動(dòng)癥狀,劑末運(yùn)動(dòng)不能、劑末現(xiàn)象 不可預(yù)測(cè)的關(guān)期開關(guān)現(xiàn)象 對(duì)多巴治療有反應(yīng)的凍結(jié)現(xiàn)象 異動(dòng)癥 對(duì)藥物治療沒有反應(yīng)的典型帕金森震顫,對(duì)DBS效果不確切的癥狀,藥物達(dá)峰值濃度時(shí)，出

45、現(xiàn)肌張力不全樣異動(dòng)對(duì)左旋多巴沒有反應(yīng)的吞咽困難對(duì)左旋多巴沒有反應(yīng)的構(gòu)音困難 性欲問題便秘尿失禁認(rèn)知障礙抑郁精神病睡眠障礙,對(duì)DBS無效的癥狀,對(duì)左旋多巴無效的跌倒 體位性低血壓 溫度調(diào)節(jié)障礙 皮脂溢 REM-行為障礙 Deep-brain stimulation for Parkinson’s disease