no如何翻越仿制藥研發(fā)另一座大山有關(guān)物質(zhì)部分

1、請(qǐng)大家將手機(jī)調(diào)至“振動(dòng)”檔！(包括鬧鐘、叫醒、工作安排、約會(huì)等) 謝謝您的配合！,本人工作經(jīng)歷與行業(yè)成長(zhǎng)史的融合,★ 1990年~1998年 本科（5年）+ 碩士研究生★ 1998年~至今 在上海市藥品檢驗(yàn)所工作至今 經(jīng)歷了“1998年~2002年強(qiáng)仿期”和“2002~2006仿制藥瘋狂期” 十分了解行業(yè)現(xiàn)狀…… 在2003年赴日本進(jìn)修前，對(duì)國(guó)內(nèi)仿制藥研發(fā)中出現(xiàn)的種種亂象疑惑不已，對(duì)其中的核心技術(shù)要素找不到科

2、學(xué)合理的答案。 帶著太多的疑問(wèn)踏上了征途……,★ 2003年8月 ~ 2004年2月 承蒙單位領(lǐng)導(dǎo)厚愛(ài)、公派赴日本國(guó)立醫(yī)藥品食品衛(wèi)生研究所藥品部（即國(guó)家藥品檢驗(yàn)所）進(jìn)修，主要收獲如下：(1) 通過(guò)翻閱該國(guó)仿制藥與創(chuàng)新藥申報(bào)資料，并在老師指導(dǎo)下，掌握了技術(shù)審評(píng)要點(diǎn)與審評(píng)“門(mén)檻”，知曉了我國(guó)仿制藥審評(píng)中存在的一些技術(shù)缺失……（引申至技術(shù)門(mén)檻與批準(zhǔn)數(shù)量的關(guān)系）,★ 如口服固體制劑仿制藥研發(fā)要求 ★ ★ 連續(xù)三批、每批10萬(wàn)

3、片?！?批批樣品多條溶出曲線均與原研品一致 （再輔以有關(guān)物質(zhì)的“錦上添花”）★ 今后市場(chǎng)抽查只抽“多條溶出曲線”,(2) 掌握了藥物各劑型關(guān)鍵評(píng)價(jià)指標(biāo)與檢測(cè)方法，即藥品質(zhì)量不僅可以生產(chǎn)出來(lái)，也可以檢驗(yàn)出來(lái)。關(guān)鍵就看設(shè)定的檢測(cè)法/檢測(cè)指標(biāo)能否“一針見(jiàn)血、切中要害”，這也是我們藥檢人員工作中應(yīng)不懈追求的挑戰(zhàn)！ 從而指導(dǎo)我們?nèi)绾胃茖W(xué)有效地開(kāi)展工作 （口服固體制劑關(guān)鍵性評(píng)價(jià)指標(biāo)——多條溶出曲線 ）,★ 片

4、劑/硬膠囊 ：多條溶出曲線/釋放曲線、崩解時(shí)限（如需要）、有關(guān)物質(zhì)、含量均勻度、硬度/脆碎度。★ 注射用粉末：(1) 表面層次指標(biāo)：有關(guān)物質(zhì)、溶液顏色、溶液澄清度、水分、pH值、無(wú)菌、熱原/內(nèi)毒素和不溶性微粒等。(2) 深層次指標(biāo)：粒度分布、粒子形狀、晶型、晶格能、比表面能、分散性、流變學(xué)特性等→ 復(fù)溶/溶解時(shí)間,列舉各劑型關(guān)鍵性評(píng)價(jià)指標(biāo),(3) 其時(shí)恰逢該國(guó)《藥品品質(zhì)再評(píng)價(jià)工程》如火如荼開(kāi)展，師從該項(xiàng)工程技術(shù)負(fù)責(zé)人，全面系統(tǒng)地學(xué)

5、習(xí)了溶出度技術(shù)理念與應(yīng)用。 該國(guó)彼時(shí)情況與我國(guó)現(xiàn)今極為相似，日本采用“體外多條溶出曲線對(duì)已上市口服固體制劑進(jìn)行了與原研品一致性的再評(píng)價(jià)工作” 。（該國(guó)注射劑仿制藥很少，無(wú)必要進(jìn)行）。,回國(guó)后所做的主要工作：,一、撰寫(xiě)了多篇藥品質(zhì)量評(píng)價(jià)文章（主要為溶出度 文章），在國(guó)內(nèi)率先提出“采用體外多條溶出 曲線進(jìn)行口服固體制劑研發(fā)與品質(zhì)評(píng)價(jià)”的 理念和觀點(diǎn)。二、2009年伊始，在國(guó)內(nèi)知名藥學(xué)網(wǎng)站

6、——丁香園 開(kāi)辦了“溶出度研究”專欄；其上文章迄今為止 已成為國(guó)內(nèi)做口服固體制劑仿制藥研發(fā)的《必 讀手冊(cè)》。,三、2009年5月起，擔(dān)任國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局 市場(chǎng)監(jiān)督辦公室顧問(wèn)，在“全國(guó)評(píng)價(jià)性抽驗(yàn) 工作”中全面引入了體外多條溶出曲線這一檢 測(cè)手段，收到顯著效果。四、2010年，為國(guó)家藥品審評(píng)中心翻譯了《日本 橙皮書(shū)—— 近700個(gè)品種的溶

7、出曲線數(shù)據(jù)庫(kù)》。五、2012年6月起，作為專家組成員參與到國(guó)家仿 制藥一致性評(píng)價(jià)工作中。負(fù)責(zé)撰寫(xiě)《如何測(cè)得 原研品多條特征溶出曲線指導(dǎo)原則》和《如何比 較仿制制劑與原研制劑體外溶出曲線指導(dǎo)原則》 以及各品種具體測(cè)定法。,本 人 體 會(huì),● 工作中一定要注重思考，帶著問(wèn)題去學(xué)習(xí)、有的放矢地去攻讀，多查文獻(xiàn)、多領(lǐng)會(huì)，日積月累、潛移默化之中就會(huì)水到渠成、瓜熟蒂落！● 思維要開(kāi)放

8、、活躍，不要固步自封、按部就班，因循守舊?！?研發(fā)人員的思路與方向極為重要。大量的交流令我深感：由于方向性錯(cuò)誤、固有概念性錯(cuò)誤、固有思維的局限，導(dǎo)致許多人力、物力、財(cái)力與時(shí)間的浪費(fèi)！,★ 法國(guó)人樂(lè)了，因?yàn)橹袊?guó)人到法國(guó)旅游，基本不看名勝古 跡，一味購(gòu)買(mǎi)奢侈品，讓法國(guó)人賺得盆滿缽滿；★ 英國(guó)人樂(lè)了，因中國(guó)藥品研發(fā)人員爭(zhēng)前恐后去該國(guó)藥典 會(huì)購(gòu)買(mǎi)雜質(zhì)對(duì)照品，雖價(jià)格遠(yuǎn)高黃金，但仍樂(lè)此不疲；★ 美國(guó)人也樂(lè)了，因?yàn)橹袊?guó)藥品研

9、發(fā)人員為研究雜質(zhì)，花 費(fèi)幾十萬(wàn)、甚至數(shù)百萬(wàn)去購(gòu)買(mǎi)一臺(tái)美國(guó)造分析儀器，讓 他們移花接木地發(fā)大財(cái)~★ 而國(guó)人仍在苦悶中：為什么拿出愚公移山的精神與雜質(zhì) 死磕，結(jié)果研制出來(lái)的部分仿制藥對(duì)于部分患者的臨床 療效還是與原研藥有差距，無(wú)法獲得醫(yī)生與患者認(rèn)可？,有這樣一個(gè)段子 ——,從宏觀講述雜質(zhì)對(duì)于臨床的意義,● 口服固體制劑 僅是“錦上添花”：若主成分尚未吸收，遑論那0.5%雜質(zhì)；解決主要矛盾后再來(lái)研究雜

10、質(zhì)。故“雜質(zhì)不是高科技，生物利用度才是高科技”。,從宏觀講述雜質(zhì)對(duì)于臨床的意義,● 注射劑 不良反應(yīng)與雜質(zhì)基本無(wú)關(guān)（有點(diǎn)兒“顛覆”，呵呵~~，詳細(xì)講述……） 世界衛(wèi)生組織N年前就已指出“能吃藥不打針，能打針不輸液”的用藥原則，蓋因“是藥三分毒”，藥物（系指主成分）是把“雙刃劍”，即有七分優(yōu)點(diǎn)、三分缺點(diǎn)，……,2012年本人看到媒體報(bào)道：挪威人埃瑪·格里森在《中國(guó)日?qǐng)?bào)》撰文，講述自己在中國(guó)的經(jīng)歷：,我生病了，被人

11、帶到醫(yī)院以便打點(diǎn)滴。打點(diǎn)滴？在挪威，只有快要死去的病人才打點(diǎn)滴；而在中國(guó)，得個(gè)感冒都要打點(diǎn)滴，還不止1瓶液體，而是5瓶以上。My God!,部分媒體報(bào)道（詳見(jiàn)所附資料…… ）,1、過(guò)度醫(yī)療探因：患者熱衷輸液 醫(yī)院搞創(chuàng)收（來(lái)自2014年01月09日17:29 央視新聞）2、靜脈點(diǎn)滴大國(guó)之殤：高利潤(rùn)與高風(fēng)險(xiǎn)（來(lái)自 21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道 2013-09-06）,對(duì)看起來(lái)與藥物有關(guān)的較常見(jiàn)不良事件，以下因素與這些事件關(guān)系較為密切：★ 劑量

12、 ★劑量（mg/kg或mg/m2） ★ 給藥方案★ 療程； ★ 總劑量 ★ 其他基礎(chǔ)特征，如腎功能狀態(tài)★人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征，例如，年齡，性別，種族；★伴隨用藥 ★ 藥物濃度（如提供了數(shù)據(jù)）（基本與主成分和個(gè)人體質(zhì)差異相關(guān)，與雜質(zhì)無(wú)關(guān)!）,導(dǎo)致藥物不良反應(yīng)發(fā)生的因素 ——摘自ICH通用技術(shù)文件M4E(R1) ：療效（模塊2-臨床回顧和臨床概述；模塊5-臨床研究報(bào)告）,★開(kāi)展合理用

13、藥主題宣傳教育活動(dòng)十分重要、十分緊迫?！锼幤肥且话央p刃劍，藥物用得合理，可以防治疾病；反之，不但不能治病，還會(huì)影響身體健康。輕則可能增加病人痛苦、提高醫(yī)療費(fèi)用，重則可能使病人致殘甚至死亡?！锿瑫r(shí)，公布了《用藥十大原則》，其中第二條為：用藥要遵循能不用就不用，能少用就不多用；能口服不肌注，能肌注不輸液的原則。,2013年12月10日，國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)在舉行的例行新聞發(fā)布會(huì)上說(shuō)到：,(1) 想必還是相當(dāng)一部分同仁未能洞察本行業(yè)作

14、為高科技行業(yè)的核心之處，以為雜質(zhì)是高科技！以為“強(qiáng)破壞試驗(yàn)”是高科技！,本人臆斷產(chǎn)生以上現(xiàn)象的原因 ——,(2) 未能從制藥產(chǎn)業(yè)鏈全局和高度理解專業(yè)問(wèn)題：藥化→藥分→工業(yè)藥劑學(xué)→藥分→生物藥劑學(xué)→藥理/藥物代謝→對(duì)廣大患者的臨床有效性（這才是重點(diǎn)、也是終點(diǎn)） 。僅片面強(qiáng)調(diào)其中某一環(huán)節(jié)的技術(shù)要素，如此就會(huì)造成以偏概全的專業(yè)思維，最終“用大炮打蚊子”，并將“技術(shù)做成了藝術(shù)”！,本人臆斷產(chǎn)生以上現(xiàn)象的原因 ——,(3) 因2006~2007年

15、間注射劑藥害事件，不知從何時(shí)開(kāi)始被認(rèn)為是雜質(zhì)所為，從此拉開(kāi)了對(duì)雜質(zhì)深入研究的大幕！,本人臆斷產(chǎn)生以上現(xiàn)象的原因 ——,★ 已基本呈現(xiàn)“劍走偏鋒、誤入歧途”之狀態(tài)，甚至“上天入地、走火入魔”的窘境！★ 具體試驗(yàn)時(shí)，已陷“刻舟求劍、緣木求魚(yú)”的學(xué)術(shù)思維窠臼，落入極度疑神疑鬼、謹(jǐn)小慎微的研發(fā)思維桎梏。?想為行業(yè)發(fā)展正本清源、想為眾人工作撥云見(jiàn)日?（便于2013年12月15日在丁香園-分析技術(shù)版開(kāi)辦了“雜質(zhì)研究專欄”）,遺憾的是：目前國(guó)

16、內(nèi)雜質(zhì)研究現(xiàn)狀,我們已經(jīng)走得太遠(yuǎn)，以至于忘記了為什么而出發(fā)。 —— 黎巴嫩著名詩(shī)人紀(jì)伯倫（1883～1931）,工 作 感 悟,令 人 欣 慰 的 是 ——,2013年5月，國(guó)家藥典委員會(huì)網(wǎng)站發(fā)布了“國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)工作研討會(huì)議紀(jì)要”。其中明確提出：藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的關(guān)鍵在于臨床，標(biāo)準(zhǔn)的提高不是一味追求某個(gè)單一雜質(zhì)控制；過(guò)去我們忽略了臨床藥學(xué)評(píng)價(jià)，今后要加強(qiáng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的提高與臨床用藥的有機(jī)結(jié)合。標(biāo)準(zhǔn)的制/修訂還應(yīng)考慮社會(huì)和經(jīng)濟(jì)

17、因素，應(yīng)科學(xué)合理、不宜過(guò)度追求高指標(biāo)，科學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)不一定都是高精尖的，還應(yīng)當(dāng)從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)角度予以客觀考慮……。這是官方首次旗幟鮮明地闡述出雜質(zhì)研究的適度性，不禁令人拍手叫好，因許多有識(shí)之士早已翹首以盼、望眼欲穿。,更令人欣慰的現(xiàn)象（詳見(jiàn)所附資料…… ）,1、 2014年3月，中國(guó)醫(yī)科大學(xué)航空總醫(yī)院在北京各大醫(yī)院中率先取消了普通門(mén)診輸液，劍指過(guò)度輸液現(xiàn)象。2、2014年8月，安徽省衛(wèi)計(jì)委下發(fā)了《關(guān)于加強(qiáng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)靜脈輸液管理的通知》文件。指

18、出：充分認(rèn)識(shí)加強(qiáng)靜脈輸液管理的重要意義、嚴(yán)格掌握靜脈輸液使用指征、盡可能減少不必要靜脈輸液、定期開(kāi)展靜脈輸液處方點(diǎn)評(píng)、進(jìn)一步加強(qiáng)靜脈輸液管理監(jiān)督檢查、廣泛開(kāi)展科學(xué)規(guī)范進(jìn)行靜脈輸液的宣傳。3、為大醫(yī)院取消門(mén)診輸液叫好?。ā吨袊?guó)醫(yī)藥報(bào)》 2014年7月25日?qǐng)?bào)道）,發(fā)達(dá)國(guó)家向非發(fā)達(dá)國(guó)家“發(fā)射的三枚煙霧彈”,● 一枚是有關(guān)物質(zhì)：目的為引入歧途?！?另一枚是溶出度：往往韜光養(yǎng)晦、瞞天過(guò)海。因?yàn)檫@是最為核心的評(píng)價(jià)法：不會(huì)評(píng)價(jià)，就不知做出來(lái)的“

19、饅頭是死面疙瘩還是五星級(jí)饅頭”；只有會(huì)科學(xué)客觀地評(píng)價(jià)，才能做出與原研制劑一致的高品質(zhì)仿制藥來(lái)，即通常所講的“標(biāo)準(zhǔn)就是生產(chǎn)力”！● 潛在雜質(zhì)/基因毒性雜質(zhì)：我們研究時(shí)一定要把握好“度”，不要陷入疑神疑鬼、無(wú)窮無(wú)盡境地中！,本行業(yè)的“四高性”（高利潤(rùn)、高附加值、高科技、高端制造業(yè)）決定了：,★ 全世界都公開(kāi)的就一定不是高科技，看不著的才是 高科技。 ★ 所以，很多品種的各國(guó)藥典、進(jìn)口質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等收載 的檢測(cè)法要么是“煙

20、霧彈（有關(guān)物質(zhì)）”、要么就是 “韜光養(yǎng)晦、瞞天過(guò)海（溶出度試驗(yàn)）”（詳細(xì)講 述，并列舉品種案例）★ 因此，我們決不能囿于其中便沾沾自喜、夜郎自 大，一定要獲取數(shù)批原研制劑樣品，隨后深度剖 析與解讀其關(guān)鍵指標(biāo)，如此才能科學(xué)合理地指導(dǎo) 自我仿制藥的研發(fā)與品質(zhì)評(píng)價(jià)。,(1) 針對(duì)共有降解雜質(zhì)：仿制制劑降解速度不大于原研制 劑；由此，效期才能不短于原研制劑。(2) 針對(duì)共有的不增加

21、雜質(zhì)：★ 當(dāng)原研制劑中的該雜質(zhì)含量大于制劑鑒定限時(shí)，仿制制 劑含量不大于原研制劑即可；★ 當(dāng)原研制劑中的該雜質(zhì)含量小于制劑鑒定限時(shí)，仿制 制劑可大于原研制劑，但必須仍小于制劑鑒定限。(3) 針對(duì)仿制品中特有雜質(zhì)：不過(guò)制劑鑒定限即可。,對(duì)仿制藥的雜質(zhì)要求 —— 要做到宏觀與微觀結(jié)合，理論與實(shí)踐齊飛，才能使研發(fā)工作事半功倍、一針見(jiàn)血。即：,質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中制訂有關(guān)物質(zhì)檢查項(xiàng)的原則,★ 闡述原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中必須擬定

22、有關(guān)物質(zhì)的原理★ 闡述制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中可不擬定有關(guān)物質(zhì)的情形 當(dāng)原料藥 → 0天制劑 → 至效期，兩個(gè)環(huán)節(jié)有關(guān)物質(zhì)皆未變化，則可不擬定。因制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)僅關(guān)注降解雜質(zhì)。詳細(xì)講述應(yīng)用至復(fù)方制劑的研究與標(biāo)準(zhǔn)制訂。▲ 但注射劑必須擬定。（因前幾年的“藥害事件”）。,雜 質(zhì) 譜 研 究 思 路,● 采用逆向工程法： 1、原研制劑雜質(zhì)譜（這是起點(diǎn)） → 2、仿制原料藥雜質(zhì)譜 → 3、仿制制劑雜質(zhì)譜。● 切記與原

23、研原料藥雜質(zhì)譜無(wú)關(guān)！ 所以，絕無(wú)必要研究國(guó)外藥典原料藥項(xiàng)下的所有雜質(zhì)。,六類仿制藥的研發(fā)—— “解讀” 既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)……,(1) 查詢所有制劑與原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。（著重看制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)僅是參考）(2) 進(jìn)口質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)雜質(zhì)現(xiàn)今皆為代號(hào)；不要想獲得雜質(zhì)對(duì)照品、且無(wú)需獲得。(3) 根據(jù)剖析結(jié)果購(gòu)買(mǎi)雜質(zhì)對(duì)照品。絕非將國(guó)外藥典中的所有雜質(zhì)對(duì)照品皆購(gòu)買(mǎi)來(lái)，此乃“勞民傷財(cái)”之舉!!!(4)

24、 也絕非將自我仿制品中的雜質(zhì)都做到0.1%以下，此乃“自斷后路”!,色譜條件的建立,(1) 用既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中羅列的所有已知雜質(zhì)來(lái)驗(yàn)證既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)色譜條件的系統(tǒng)適用性（毫無(wú)必要！可采用）★ 直接沿用既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)色譜條件★ 對(duì)既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的色譜條件進(jìn)行微調(diào)，通常是減少流動(dòng)相中有機(jī)相比例或延長(zhǎng)梯度洗脫時(shí)間，使所有色譜峰保留時(shí)間延長(zhǎng)。（微調(diào)辦法詳見(jiàn)后）★ 僅采用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中與主成分最難分離的那1~2個(gè)雜質(zhì)驗(yàn)證分離度，雜質(zhì)峰間無(wú)需強(qiáng)求。因?yàn)椤?/p>

25、…（以上三法酌情選用其一）,★ 色譜條件微調(diào)辦法：(1) 盡可能使用25cm長(zhǎng)色譜柱。(2) 適當(dāng)減少有機(jī)相比例。(3) 主成分出峰時(shí)間至少15min以后（流速1.0ml/min）(4) 梯度洗脫可適當(dāng)延長(zhǎng)時(shí)間或增大比例。 隨后，用以上建立的色譜條件用于驗(yàn)證仿制原料藥中目標(biāo)雜質(zhì)的分離。（主要是仿制原料藥的起始物和各中間體、精制前的粗品、或是針對(duì)性雜質(zhì)的分離效能）,研發(fā)時(shí)勿苛求完美！,● 請(qǐng)不要對(duì)潛在雜質(zhì)疑神疑鬼、患得患失

26、。從規(guī)?；a(chǎn)的三批樣品測(cè)定結(jié)果入手分析雜質(zhì)來(lái)源即可。若“正向分析 —— 研究潛在雜質(zhì)”，就會(huì)陷入永無(wú)止境的境地中?！襁€有我們應(yīng)充分認(rèn)知：任何檢測(cè)法都不是萬(wàn)能的，即便有“漏檢雜質(zhì)”，這些雜質(zhì)含量也肯定在制劑鑒定限以下，不會(huì)給臨床帶來(lái)任何安全性問(wèn)題；倘若較大，自會(huì)在穩(wěn)定性考核（加速和長(zhǎng)期）試驗(yàn)中“主成分含量下降量與總雜質(zhì)增加量間相輔相成性”上體現(xiàn)出來(lái)，此時(shí)再著手亦不遲，,(1) 測(cè)定原研制劑雜質(zhì)譜（無(wú)需測(cè)定原研原料藥） 第一法：

27、取1批原研制劑，進(jìn)行加速試驗(yàn)6個(gè)月，厘清雜質(zhì)分類。 第二法：獲取不同時(shí)間段的貨架期樣品予以測(cè)定，厘清雜質(zhì)分類。（知己知彼、百戰(zhàn)不殆?。?2) 測(cè)定仿制原料藥雜質(zhì)譜 通過(guò)加速試驗(yàn)6個(gè)月。(3) 測(cè)定仿制制劑雜質(zhì)譜 通過(guò)原料藥制成0天制劑和0 天制劑進(jìn)行加速試驗(yàn)6個(gè)月。,“雜質(zhì)譜”研究對(duì)象 ——,(1) 無(wú)需驗(yàn)證既有質(zhì)量保準(zhǔn)中羅列的所有雜質(zhì)與主成分的系統(tǒng)適用性，因這些標(biāo)準(zhǔn)的耐受性均十分良好。(2) 也無(wú)需針對(duì)

28、潛在雜質(zhì)，對(duì)仿制原料藥開(kāi)展“無(wú)窮無(wú)盡”研究。(3) 更無(wú)需針對(duì)強(qiáng)破壞試驗(yàn)/影響因素試驗(yàn)產(chǎn)生的雜質(zhì)，開(kāi)展深入研究。(4) 總之，雜質(zhì)研究勿苛求完美。即便有漏檢，也基本均在制劑鑒定限以下，不會(huì)給臨床帶來(lái)任何安全性問(wèn)題。(5) 核心：加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)中的主成分含量下降量應(yīng)與總雜質(zhì)增加量相輔相成。若非、說(shuō)明有漏檢，開(kāi)展深入研究。,小結(jié)： 用既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的色譜條件來(lái)驗(yàn)證仿制原料藥中的合成起始物、中間體、降解產(chǎn)物等與主成分的分離度。

29、若分離效果不佳，適當(dāng)減小流動(dòng)相中有機(jī)相比例，以增強(qiáng)彼此分離效能。,原研制劑“雜質(zhì)譜”測(cè)定結(jié)果,A,B,C,D,★ 雜質(zhì)A不斷增加：0.15% → 0.50% （限度0.7%）★ 雜質(zhì)B不斷增加：0.20% → 0.68% （限度1.0%）★ 雜質(zhì)C不增加：始終保持在0.43% → 0.45%★ 雜質(zhì)D不增加：始終保持在0.06% → 0.07%,仿制原料藥和仿制制劑“雜質(zhì)譜”測(cè)定結(jié)果,★ 雜質(zhì)A不斷增加：0.12% → 0.4

30、8% （限度0.7%）★ 雜質(zhì)B不斷增加：0.18% → 0.66% （限度1.0%）★ 雜質(zhì)C不增加：始終保持在0.41% → 0.43%★ 雜質(zhì)D不增加：未檢出?！?雜質(zhì)E不增加：著重講述……。 ★ 雜質(zhì)F增加：著重講述……。,ICH對(duì)制劑中雜質(zhì)研究的報(bào)告限要求,報(bào)告限就是最小峰面積的設(shè)定：即小于該限度的雜質(zhì)，沒(méi)有任何研究?jī)r(jià)值，所以無(wú)需積分。 這是雜質(zhì)研究的“度-1”！,ICH對(duì)制劑中雜質(zhì)研究的鑒定限要求,解

31、讀：小于該限度值的雜質(zhì)無(wú)需鑒定結(jié)構(gòu)，因含量介于報(bào)告限~鑒定限的雜質(zhì)對(duì)于臨床而言不會(huì)帶來(lái)任何安全性問(wèn)題，故無(wú)需再做深入研究。 ●這是雜質(zhì)研究的“度-2” ●,ICH對(duì)制劑中雜質(zhì)研究的限度要求,解讀：超過(guò)該限度值的雜質(zhì)必須對(duì)其進(jìn)行毒理研究，以確定此種給藥途徑時(shí)該雜質(zhì)對(duì)于臨床的限度值。對(duì)于仿制藥研發(fā)，與原研制劑共有的降解雜質(zhì)限度借鑒既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)即可。,ICH對(duì)原料藥中雜質(zhì)研究的限度要求,引申至：極小規(guī)格制劑→雜質(zhì)絕對(duì)值含量已至極微量級(jí)；

32、無(wú)論何種給藥途徑，這些雜質(zhì)的存在均不會(huì)帶來(lái)任何安全性問(wèn)題，故無(wú)需研究，包括殘留溶劑、熾灼殘?jiān)纫幌盗须s質(zhì)。（要有“有所為有所不為”的思想意識(shí)?。?首先檢測(cè)：原 研 制 劑 雜 質(zhì) 譜,(1) 測(cè)定原研制劑“雜質(zhì)譜”。核心：★ 積分限度0.05%。（詳細(xì)闡述……） ★ 小數(shù)點(diǎn)后2位即可，切不可多，如0.25%、0.08%(2) 取原研制劑的最新批號(hào)，分別進(jìn)行長(zhǎng)期試驗(yàn)和加速試驗(yàn)6個(gè)月。（3個(gè)月時(shí)便可初見(jiàn)端倪）(3) 測(cè)定技巧：最終一

33、并進(jìn)行（樣品置于冰箱冷藏）。(4) 順便采用DAD檢測(cè)器測(cè)定一下主成分純度。 (5) 切記：僅是借用既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)“液相色譜條件”和“降解雜質(zhì)限度值”。至于雜質(zhì)數(shù)量、種類等僅是參考！,對(duì)仿制制劑與仿制原料藥的要求,★ 針對(duì)共有的不增加雜質(zhì)（如雜質(zhì)C ） (1) 原研制劑中該雜質(zhì)含量超過(guò)制劑鑒定限（如0.2%） 仿制品中可存在，含量不超出原研制劑即可；且 6個(gè)月穩(wěn)定性考核結(jié)果、含量無(wú)變化。(2) 原研制劑中該雜質(zhì)含量小于制

34、劑鑒定限（0.2%） 仿制品中可存在，含量也可超過(guò)原研制劑，但也必須不超過(guò)制劑鑒定限即可。 結(jié)論：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中無(wú)需單獨(dú)控制，籠統(tǒng)要求即可。,對(duì)仿制制劑與仿制原料藥的要求,★ 針對(duì)原研制劑中特有的未知雜質(zhì)，含量在0.05%~鑒定限（0.2%）間（如雜質(zhì)D） 仿制品中無(wú)，故無(wú)需研究。 引申至：國(guó)外藥典原料藥項(xiàng)下的眾多雜質(zhì)、進(jìn)口某制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中收載的眾多雜質(zhì)，只要是原研制劑特有的，皆無(wú)需研究！,對(duì)仿制制劑與仿制原

35、料藥的要求,★ 針對(duì)原研制劑中不斷增加的雜質(zhì)（如雜質(zhì)A和B）(1) 借鑒既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限度值（因?yàn)楣灿薪到怆s質(zhì)）。(2) 通過(guò)液質(zhì)聯(lián)用探明結(jié)構(gòu)式，購(gòu)買(mǎi)來(lái)對(duì)照品/或自我合成（此時(shí)需驗(yàn)證結(jié)構(gòu)式），驗(yàn)證校正因子。(3) 只要仿制制劑未超出質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中所規(guī)定限度值，即便超出原研制劑量亦可（通過(guò)縮短有效期）。但現(xiàn)今仿制品效期不允許短于原研品，故該雜質(zhì)降解速度不能快于原研品，效期也不能短于原研制劑了。,對(duì)仿制品中報(bào)告限以上的特有雜質(zhì)如何控制,★

36、針對(duì)原研制劑中不存在、仿制品中特有的雜質(zhì) (1) 如雜質(zhì)E，為原料藥合成中間體雜質(zhì)。厘清來(lái)源于結(jié)構(gòu)式，最低要求：含量不得過(guò)制劑鑒定限（即籠統(tǒng)法測(cè)定不過(guò)0.20%），且加速試驗(yàn)不增加。 強(qiáng)烈建議：不要因雜質(zhì)量大于鑒定限就去進(jìn)行毒理研究、推算限度，證明自身產(chǎn)品雜質(zhì)量小于該限度的“鉆牛角尖”作法！將此類雜質(zhì)做到制劑鑒定限以下是評(píng)價(jià)合成人員技術(shù)水平的核心考核指標(biāo)！結(jié)論：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中無(wú)需單獨(dú)控制，籠統(tǒng)要求即可。,(2) 如雜質(zhì)F，為仿制

37、制劑中新增降解雜質(zhì)。原料藥中不存在、0個(gè)月制劑中也不存在，但加速試驗(yàn)開(kāi)始后出現(xiàn)。別怕：只要效期內(nèi)含量不過(guò)制劑鑒定限(如0.2%)即可。結(jié)論：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中無(wú)需單獨(dú)控制，籠統(tǒng)要求即可。 源自：我國(guó)藥審中心2006年12月11日的一篇電子刊物：從ICH的指導(dǎo)原則談非特定雜質(zhì)的控制（作者：黃曉龍）—— 根據(jù)以上規(guī)定可以引申出：在仿制藥研發(fā)或改劑型藥品以及藥品上市后變更等的研究中，即使出現(xiàn)了新雜質(zhì)，只要新雜質(zhì)含量低于表1（原料藥）或表2

38、（制劑）中的鑒定限度，就可以認(rèn)可這些新雜質(zhì)的安全性。（其實(shí)ICH指導(dǎo)原則中早已闡明~）,《定風(fēng)波》——蘇軾,序：三月七日，沙湖道中遇雨。雨具先去，同行皆狼狽，余獨(dú)不覺(jué)，已而遂晴，故作此.☆ 莫聽(tīng)穿林打葉聲，何妨吟嘯且徐行。竹杖芒鞋輕勝馬，誰(shuí)怕？一蓑煙雨任平生。 ☆ 料峭春風(fēng)吹酒醒，微冷，山頭斜照卻相迎?；厥紫騺?lái)蕭瑟處，歸去，也無(wú)風(fēng)雨也無(wú)晴。,ICH Q3B文件：新藥制劑中的雜質(zhì)（實(shí)戰(zhàn)案例）,1、每日主成分最高攝入量50mg。

39、2、“原始測(cè)定結(jié)果”系指歸一化法或自身對(duì)照法結(jié)果。3、 0.2143%未過(guò)0.2%，故無(wú)需引入校正因子精確計(jì)算含量，也無(wú) 需再做任何研究。4、0.349測(cè)定值過(guò)0.2%，故需引入校正因子精確計(jì)算含量，結(jié)果為 0.3%，此時(shí)也僅需鑒定結(jié)構(gòu)式，無(wú)需進(jìn)行該雜質(zhì)的毒理研究。5、0.550%測(cè)定值經(jīng)精確計(jì)算后已過(guò)界定限，故需進(jìn)行毒理研究。,近來(lái)“極為時(shí)髦”的基因毒性雜質(zhì)研究：,歐盟：高于鑒定限雜質(zhì)才要研究以排除基

40、因毒性風(fēng)險(xiǎn)；美國(guó)：高于界定限雜質(zhì)才要研究以排除基因毒性風(fēng)險(xiǎn)；日本：口服的、沒(méi)那么多疑神疑鬼的雜質(zhì)；中國(guó)：高于報(bào)告限雜質(zhì)就要排除基因毒性風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)答方案：原料藥鑒定限(0.10%)以上的雜質(zhì)才需厘清來(lái)源與結(jié)構(gòu)式。如具備文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)構(gòu)式（非一般性雜質(zhì)）再深入，否則無(wú)需。,A為烷烴基、芳香基或H；X為鹵素，包括F、Cl、Br、I；EGW為吸電子取代基，如氰基、羰基或酯基等,雜質(zhì)校正因子的測(cè)定（主要針對(duì)降解雜質(zhì)）,如文獻(xiàn)報(bào)道值已翔實(shí)確鑿，

41、則可直接采用；采用液質(zhì)聯(lián)用儀或其他檢測(cè)手段，甄別出降解雜質(zhì)結(jié)構(gòu)式，隨后從國(guó)外藥典會(huì)或某實(shí)驗(yàn)室購(gòu)買(mǎi)來(lái)（必須有純度值），測(cè)得該雜質(zhì)校正因子?；蛲ㄟ^(guò)自我合成制備 → 結(jié)構(gòu)式確認(rèn)→ 獲得純度值 → 測(cè)得校正因子（單點(diǎn)法即可、不是高科技）。需提醒的是：無(wú)論何種途徑獲得的雜質(zhì)對(duì)照品，純度值無(wú)需很高，只要該值準(zhǔn)確、誤差范圍以內(nèi)即可。,質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)擬定法：雜質(zhì)定量法,★ 雖雜質(zhì)對(duì)照品法最為準(zhǔn)確，但對(duì)照品的獲得與驗(yàn)證令人發(fā)憷?。ㄗ孕凶们槎▕Z……）?

42、樂(lè)于采用“相對(duì)保留時(shí)間 - 校正因子結(jié)合法” 。(1) 雜質(zhì)對(duì)照品僅用于研究時(shí)驗(yàn)證校正因子（如何驗(yàn)證）和系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用（講述如何配制該溶液）。如通過(guò)文獻(xiàn)可獲得校正因子，可無(wú)需購(gòu)買(mǎi)雜質(zhì)對(duì)照品。(2) 為確保相對(duì)保留時(shí)間的準(zhǔn)確性，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中必須指明色譜柱型號(hào)與具體參數(shù)。（不要認(rèn)為此種方式會(huì)被看作方法耐受性不佳。耐受性與固定色譜柱無(wú)關(guān)?。?質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)擬定法,★ 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)盡可能擬定系統(tǒng)適用性試驗(yàn)： (1)采用雜質(zhì)對(duì)照品

43、(2)采用強(qiáng)破壞試驗(yàn)法 (3)采用最難分離的雜質(zhì)。,質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中采用強(qiáng)破壞試驗(yàn)法驗(yàn)證系統(tǒng)適用性的典型圖譜,質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)擬定法,★ 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中如何制訂雜質(zhì)與限度 絕無(wú)必要照搬照抄既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)！ 總之：應(yīng)既有已知雜質(zhì)的針對(duì)性測(cè)定，也有未知雜質(zhì)的籠統(tǒng)性測(cè)定。如：★ 雜質(zhì)A不得過(guò)0.7%（借鑒既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）、★ 雜質(zhì)B不得過(guò)1.0%（借鑒既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）、★ 其他最大未知雜質(zhì)不得過(guò)0.5%（根據(jù)原研制劑測(cè)定結(jié)果擬定）、★ 其次

44、未知雜質(zhì)不得過(guò)0.1%~0.2%（根據(jù)ICH對(duì)制劑未知雜質(zhì)鑒定限的要求）、★ 總雜質(zhì)不得過(guò)1.5% （借鑒既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）。,舉例：鹽酸普拉克索片（規(guī)格0.25mg）的仿制,進(jìn)口質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：梯度洗脫、3個(gè)波長(zhǎng)、12個(gè)代號(hào)雜質(zhì)（且分別有校正因子、相對(duì)保留時(shí)間等。完全是“煙霧彈”）。研發(fā)的最高境界“有所為有所不不為”！,舉例：復(fù)方制劑有關(guān)物質(zhì)研究思路,第一步：查詢每一個(gè)主成分單方制劑國(guó)內(nèi)外質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，觀測(cè)是否有目標(biāo)降解雜質(zhì)。（應(yīng)可尋找到……）

45、第二步：通過(guò)雜質(zhì)譜比較研究，對(duì)未變化/增加的雜質(zhì)，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中不予擬定（原研制劑一定要平行做穩(wěn)定性考核試驗(yàn)）。第三步：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中僅擬定降解雜質(zhì)，既可擬定采用雜質(zhì)對(duì)照品法、也可擬定采用“相對(duì)保留時(shí)間-校正因子結(jié)合法”（推薦前者）。第四步：不建議采用籠統(tǒng)法測(cè)定未知雜質(zhì)。,三類仿制藥的研發(fā)—— 無(wú)既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),(1) 查詢文獻(xiàn)，建立色譜條件；同時(shí)采用原料藥合成的中間體驗(yàn)證色譜條件的系統(tǒng)適用性。(2) 購(gòu)買(mǎi)1批原研制劑（如購(gòu)買(mǎi)不來(lái)、研發(fā)休

46、眠） (3) 進(jìn)行原研品6個(gè)月的加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)。(4) 解讀原研品，獲得“雜質(zhì)譜”。(5) 回到上述思路：其中降解雜質(zhì)的限度設(shè)定是難點(diǎn)：★ 查詢文獻(xiàn) ★ 依據(jù)臨近效期的原研制劑雜質(zhì)量來(lái)推定★ 進(jìn)行加速試驗(yàn) ★迫不得已采用雜質(zhì)的毒理試驗(yàn)。,強(qiáng)破壞試驗(yàn)的意義,★ 研究主成分的雜質(zhì)譜、降解途徑和幫助建立有關(guān)物質(zhì)測(cè)定法?！?可知曉主成分易受何條件影響，從而來(lái)指導(dǎo)處方開(kāi)發(fā)與工藝設(shè)計(jì)，預(yù)防雜質(zhì)生成。如易受熱降解，則濕法制粒應(yīng)被排除，

47、而采用干法制粒。（這才是該試驗(yàn)的最大用處）★ 雜質(zhì)產(chǎn)生5~15%最佳。,強(qiáng)破壞試驗(yàn)的深度剖析,★ 對(duì)該理念產(chǎn)生的歷史背景……★ 試驗(yàn)結(jié)論：基本上沒(méi)有推翻既有色譜條件，實(shí)際是……★ 破壞方法：沒(méi)有統(tǒng)一規(guī)定、自己看著辦……★ 一定要賦予二極管陣列檢測(cè)器檢測(cè)主峰純度的測(cè)定……★ 如何應(yīng)答“物料平衡/質(zhì)量守恒”要求。（該試驗(yàn)理念與14號(hào)資料穩(wěn)定性考核中的“含量與有關(guān)物質(zhì)變化應(yīng)相輔相成”理念是不一致的，所以不應(yīng)強(qiáng)求）,摘自“有關(guān)物質(zhì)的研

48、究與新藥注冊(cè)”一文 —— CDE陳震老師發(fā)表于《中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志 2010, 11期》,在破壞試驗(yàn)中應(yīng)關(guān)注物料平衡情況，但是由于降解產(chǎn)物和主藥的響應(yīng)可能存在差異或降解產(chǎn)物無(wú)法被檢出、降解產(chǎn)物可能進(jìn)一步降解以及存在多條降解途徑等因素，物料不平衡的現(xiàn)象還是較為常見(jiàn)的。,穩(wěn)定性試驗(yàn)中：含量與有關(guān)物質(zhì)的相輔相成性,(1) 有關(guān)物質(zhì)與含量間。(2) 各時(shí)間點(diǎn)的含量間：無(wú)變化、應(yīng)在±2.0%。(3) 各時(shí)間點(diǎn)的雜質(zhì)間：無(wú)變化、應(yīng)在&#

49、177;0.03%。 (4) 令人哭笑不得的案例。,試驗(yàn)中的細(xì)節(jié)與技巧——,★ 引申至自身對(duì)照法與歸一化法的“互換妙用”： 絕對(duì)的“藝高人膽大”?。ㄔ敱M講述……）★ 申報(bào)資料中所附色譜圖 有關(guān)物質(zhì)研究的代表性圖譜均應(yīng)附上，尤方法探索過(guò)程、方法學(xué)驗(yàn)證、典型樣品測(cè)定、穩(wěn)定性考核等圖譜；至于非有關(guān)物質(zhì)圖譜，由于僅關(guān)注主成分峰，故象征性地附幾張典型圖譜應(yīng)可。★ 申報(bào)資料中所附色譜圖標(biāo)識(shí) 要做到美觀

50、大方、一目了然。,試驗(yàn)中的細(xì)節(jié)與技巧——溶液穩(wěn)定性試驗(yàn)的判定不能單從主成分入手！還要注意所有組分的百分比變化，絕對(duì)值變化！,★ 液相使用技巧……(1) 必須保證空白溶劑色譜圖測(cè)定理想！(2) 梯度洗脫注意事項(xiàng)（流動(dòng)相組成與洗脫設(shè)定） (3) 安裝色譜柱的技巧與清洗色譜柱法則?！?最低檢出限、最低定量限做完之后有何用？引申至“畫(huà)龍點(diǎn)睛之筆”（相當(dāng)于供試品溶液的……）,方法學(xué)驗(yàn)證的核心與實(shí)質(zhì)是什么——,方法學(xué)驗(yàn)證分為兩部分：

51、確定試驗(yàn)各參數(shù)的思考過(guò)程與試驗(yàn)結(jié)果，即測(cè)定法各參數(shù)是如何確定的？資料中應(yīng)逐一詳盡說(shuō)明。這才是分析技術(shù)的體現(xiàn)！ 確定后的方法學(xué)驗(yàn)證，這幾乎沒(méi)有不好的，這不是高科技，都是走形式~,摘自“有關(guān)物質(zhì)的研究與新藥注冊(cè)”一文 —— CDE陳震老師發(fā)表于《中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志 2010, 41(11)》,分析方法的建立包括分離檢測(cè)條件的篩選和優(yōu)化、方法的驗(yàn)證兩個(gè)方面的研究工作。需要注意的是，方法驗(yàn)證工作是在檢查方法確定后開(kāi)展的，其目的是證明采用的方法適