臨床放射生物學馮炎描述

1、臨床放射生物學: 從實驗室走向臨床的橋梁,,引言： 50年來臨床放射生物學所 取得的主要研究業(yè)績,射線作用的靶區(qū),DNA是射線作用于細胞的主要靶區(qū)增殖性細胞死亡是大部分正常組織和腫瘤細胞照射后死亡的主要形式 射線所致細胞殺死是呈指數(shù)性的（不是按細胞數(shù)），即同樣的劑量照射產(chǎn)生同樣指數(shù)性細胞死亡,細胞損傷的修復,亞致死性損傷的修復潛在致死性損傷的修復,決定細胞殺滅的因素,細胞內(nèi)

2、氧狀態(tài)細胞周期時相 細胞增殖能力 異質(zhì)性：不同的腫瘤和正常組織在放射敏感性及修復方面存在顯著的差異性,分子標志物,分子標志物如P53蛋白能預測輻射生物效應輻射能誘某些基因的表達，如細胞因子和生長因子等腫瘤細胞和正常組織通過信號傳遞，細胞周期的調(diào)控和DNA的修復而啟動輻射生物效應以及靶向治療等,臨床放射生物學在放射治療中的作用和地位,提供理論根據(jù) 制定治療策略設計治療計劃→達到個別化的治療→臨床驗證上述理論的正確性,臨床放射

3、生物學的基本理論：四個“R”,細胞的修復細胞的增殖分次放療的氧化分次放療中細胞周期的分布,動物腫瘤經(jīng)照射后的細胞增殖,數(shù)種動物腫瘤（如纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤）已被證實照射后腫瘤增大的速度超過未照射時的倍增時間不同的腫瘤照射后增殖的速度和程度有很大的不同,人腫瘤照射后細胞增殖,目前尚無直接的辦法測定人體腫瘤分次治療中的增殖只能根據(jù)間接的方法來推測其存在,細胞增殖存在的間接證據(jù),在頭頸部腫瘤中，90%的復發(fā)在照射后兩年內(nèi)，顯著短于腫

4、瘤倍增時間所預測的復發(fā)時間治療療程延長時劑量必須增加，顯著超過預計的所需要的劑量。平均每日由于細胞增殖而需增加0.6Gy，甚而達到1.0Gy。不同病人腫瘤也存在異質(zhì)性。,細胞增殖動力學提示,實行縮短療程的加速放射治療計劃Burkitt淋巴瘤炎性乳腺癌某些頭頸部腫瘤,其他因素與細胞增殖的關系,手術或藥物處理 腫瘤不完全切除腫瘤細胞 增殖加速頭頸部腫瘤中，手術及頸淋巴結切除后由于殘留腫瘤細胞增殖降低術后放療療效

5、 術后放療盡快實施,,,,誘導化療,原理：減少腫瘤干細胞數(shù)及消滅遠處轉移改善腫瘤內(nèi)血供減少對射線有抗性的腫瘤細胞目的：降低照射劑量，縮小照射范圍降低放療并發(fā)癥，提高生存率如在晚期乳腺癌中。,誘導化療,誘導化療在頭頸部腫瘤中并沒有導致無瘤生存或生存率增加可能原因：藥物或射線對腫瘤細胞有相同的敏感性或抗性藥物能誘導腫瘤細胞對射線產(chǎn)生抗性（尚未證實）藥物導致腫瘤細胞增殖速度加快在動物中應用藥物（如CTX）

6、治療后證實腫瘤細胞增殖速度明顯加快，其速度及潛伏期與照射相仿,細胞增殖動力學的臨床意義,在常規(guī)照射6-7周內(nèi)，早期反應正常組織及大部分腫瘤細胞增殖速度明顯加快誘導化療一方面能產(chǎn)生腫瘤細胞死亡，另一方面又能使腫瘤細胞增殖速度加快，特別在達到腫瘤CR時要注意?？s短放射治療的療程是較好的方法,加速照射,加速照射的程度也常受到正常組織的制約，常用的方法有以下三種 ：,并發(fā)癥,在一日多次照射中，要注意后期反應并發(fā)癥，如放射性骨髓炎等,正常組織

7、的輻射損傷,急性反應：發(fā)生于放療療程以內(nèi)后期反應：發(fā)生于放療療程結束以后間接性與繼發(fā)性的后期反應：臨床出現(xiàn)要早于后期反應主要見于上皮下的組織發(fā)生率及嚴重性決定于急性反應的嚴重性上述放射反應的出現(xiàn)決定于細胞更新的速度及分化細胞的壽命,生物效應和分次劑量,臨床相關劑量在1-3Gy時對正常組織急性反應 影響較少正常組織后期反應 分次劑量密切相關（分次照射放射敏感性）原因急性正常組織損傷主要來自于

8、α損傷（高α/β值）后期損傷主要來自于β?lián)p傷（低α/β值）間接性的后期損傷的α/β相似于急性反應組織細胞的增殖,,,劑量的記憶,急性反應組織能很快產(chǎn)生細胞增殖，恢復到正常狀態(tài)。因而對再次治療反應相似于第一次治療后期反應組織增殖速度慢，在開始增殖前有一個較長的潛伏期，一般來說，只能給予一個部分耐受量（大約50%-75%的耐受量） 目前再次治療時，正常組織耐受性資料主要來自于動物實驗，而很難從臨床中獲得,再次治療時要考慮的因素,首

9、次治療時是否達到全部耐受的劑量首次治療時是否有殘留兩次治療相隔時間兩次治療時的靶區(qū)范圍是否相同重要器官的結構和功能情況等,肺,在第一次受到亞耐受量照射后需要較長時間恢復（不是修復）第二次照射的耐受性較差,脊髓,第一次亞耐受量照射后需中等長的時間才能恢復第二次照射后，兩次照射達的總的生物劑量相等耐受生物劑量的130%-135%,膀胱,再次照射的耐受性并不會隨兩次照射間隙時間增加而增加第二次照射后膀胱損傷很早產(chǎn)生,腎臟,再次照

10、射的耐受性隨二次相隔時間的增加而降低提示：亞臨床損傷不斷的發(fā)展,正常組織耐受性和容積效應,功能性亞單位的排列主要形式平行排列：腎單位、肺泡等串聯(lián)排列：脊髓等其他：如腦介于上述二者之間。容積效應取決于組織功能性亞單位排列結構及靶細胞遷移的速度和距離。容積效應是臨床耐受性的重要因素，但有別于敏感性，如肺、腎等,正常組織的容積效應,皮膚；較大容積效應肺： 較大容積效應脊髓：較小容積效應腎：結構相似于肺和肝，部分耐受量低

11、部分容積受到較高的照射劑量→腎纖維化和腎小球硬化→分泌血管緊張素→惡性高血壓,低劑量照射的超敏效應（HRS）,HRS→生物效應的增加，不代表細胞內(nèi)在放射敏感性改變。至今為止，在45株細胞株中78%中存在HRS現(xiàn)象。HRS與組織學類型，P53狀態(tài)，細胞凋亡，細胞周期時間或G1阻滯均未發(fā)現(xiàn)相關性。,HRS,在低劑量率照射時，存在反向劑量率效應在低劑量照射存在的HRS的細胞株，在低劑量率照射時也同樣存在HRS已證實，在黑色素瘤和軟組織

12、腫瘤存在HRS在淋巴瘤和乳腺癌中不存在HRS在人的皮膚研究中，不存在HRS在人類前列腺癌治療中，經(jīng)測定皮膚基底細胞密度，未發(fā)現(xiàn)HRS,HRS機制,HRS可能機制：在尚未激發(fā)DNA修復過程時所產(chǎn)生的細胞生物效應,HRS的意義,在臨床上的意義：腫瘤和IMRT技術應用HRS可能會產(chǎn)生治療增益,立體定向治療中的正常組織反應,細胞內(nèi)在的放射敏感性的所起作用較低4個“R”理論不能完全用來解釋立體定向治療單次大劑量照射主要由于血管損傷和抑

13、制細胞增殖而死亡的結果根據(jù)L-Q模式： 早期反應組織：單次20GY→相當于常規(guī)照射50Gy 后期反應組織：單次20GY→相當于常規(guī)90－100Gy。腦壞死： 常規(guī)照射9－36周出現(xiàn) 立體定向照射于照射后僅數(shù)周便出現(xiàn)腦組織并發(fā)癥取決于照射容積及分次劑量,放射腫瘤學和分子生物學,已知某化合物能影響輻射效應 IL－1，TNF，IL－12能保護骨髓功能。生長因子如FGF能修復肺的內(nèi)皮細胞