非小細(xì)胞肺癌化療現(xiàn)狀

1、1,非小細(xì)胞肺癌化療現(xiàn)狀：艱難前行中的一絲曙光？,2,,非小細(xì)胞肺癌化療是全世界醫(yī)生面前的難題：（1）腫瘤細(xì)胞克隆具多樣性，生物行為復(fù)雜，倍增時(shí)間不一，難以用 一種或幾種方案覆蓋全部。（2）瘤細(xì)胞對(duì)藥物具較強(qiáng)抗拒性，各種藥物均難達(dá)到根治。（3）化療藥物毒副作用較強(qiáng)，降低患者生活質(zhì)量、縮短存活時(shí)間（化療 還是支持治療更好？）。探索：提高治療效果、減少不良反應(yīng)、提高生活質(zhì)量、延長(zhǎng)生存時(shí)間。

2、曾用藥物：ADM, CTX, VCR, MMC等，因療效差、毒性大已少采用。 二線新藥：TAX, GEM, NVB等，嘗試組成新的有效方案。,3,循證醫(yī)學(xué)和 Meta－分析,Meta分析 III期臨床試驗(yàn),隨機(jī)III 期臨床試驗(yàn),II 期臨床試驗(yàn),個(gè)例報(bào)道,體內(nèi)/體外試驗(yàn),I期臨床試驗(yàn),國(guó)際公認(rèn)的大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果是證明某種療法的有效性和安全性最可靠的依據(jù)（金標(biāo)準(zhǔn)）,,,,,,,4,,0.5,1.0,1.5,2.0,Suppo

3、rtive careplus chemotherapybetter,Supportive care(control) better,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,化療與 BSC 治療非小細(xì)胞肺癌比較: Meta-分析結(jié)果 British Medical Journal 11:1995,5,化療與 BSC 治療非小細(xì)胞

4、肺癌比較: Meta-分析結(jié)果 British Medical Journal 11:1995,6,Clinical Practice Guidelines,CT prolongs survivalCT should be Platinum-basedCT should be initiated earlyCT should not exceed 6-8 cycles,Platin-based CT is recommended

5、for PS 0-1 patients,晚期 NSCLC 一線化療方案的選擇: JCO 15, 8, 2996-3018, 1997,,,,,,,Stratification:Stage: IIIB vs IVPS: 0–1 vs 2Wt Loss: ?5% vs ?5%CNS Mets: no vs yes,Arm A: Cisplatin + PaclitaxelPaclitaxel: 135 mg/m2/24

6、h Day 1 Cisplatin: 75 mg/m2 Day 2,q3wk,Arm D: Carboplatin + PaclitaxelPaclitaxel: 225 mg/m2/3 h Day 1Carboplatin: AUC 6 Day 1,Arm C: Cisplatin + DocetaxelDocetaxel: 75 mg/m2 Day 1Cisplatin: 75 mg/m2 Day 1,Arm B: Cis

7、platin + GemcitabineGemcitabine: 1000 mg/m2 Days 1, 8, 15Cisplatin: 100 mg/m2 Day 1,q4wk,,,q3wk,q3wk,Schiller JH, et al. Proc ASCO 36th Annual Meeting. 2000;19:abstr 2.Schiller JH, et al. N Engl J Med. 2002;346:92-98.

8、,RANDOMIZE,晚期 NSCLC 一線化療方案的選擇: ECOG 1594: Study Design,,*P = .001, for comparison with paclitaxel + cisplatin.,Schiller JH, et al. N Engl J Med. 2002;346:92-98.,*,晚期 NSCLC 一線化療方案的選擇: ECOG 1594: efficacy,,9,健擇/順

9、鉑治療晚期NSCLC生存資料的Meta分析,背景:一些隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果顯示健擇/順鉑與其他含鉑的化療方案的比較，可以延長(zhǎng)疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP) 目的：應(yīng)用薈萃分析在統(tǒng)計(jì)效能方面的優(yōu)勢(shì)來(lái)判斷是否健擇/鉑類(lèi)較其他含鉑方案可以提高生存期和疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP),10,健擇 + 順鉑 or 卡鉑,其他含鉑方案,研究終點(diǎn):總生存期疾病無(wú)進(jìn)展生存期 ( PFS ),研究目的,患者人群: 晚期非小細(xì)胞肺癌,,,11,研究設(shè)計(jì): 分析,亞組

10、 1順鉑單藥或“第1代或第2代”聯(lián)合鉑方案” (依托泊甙，異環(huán)磷酰胺，絲裂霉素，長(zhǎng)春花堿）共5項(xiàng)試驗(yàn) (～1900 例),亞組 2“第3代藥物聯(lián)合鉑類(lèi)的方案” (長(zhǎng)春瑞濱/紫杉醇類(lèi))共8項(xiàng)試驗(yàn) (～2600 例),基礎(chǔ)分析 所有含鉑類(lèi)的方案 (13項(xiàng)試驗(yàn)，～4500例患者),,,12,,,,,,,,,,,,,,,,,0.5,,,1,,,1.5,,,,,,,Van Meerbeeck 2001,,,,Thomas 2002,

11、,,,,,,,,,,,,,,,Schiller 2002,,Schiller 2002,,Schiller 2002,,Scagliotti 2002,,Scagliotti 2002,,Gridelli 2002,,,Chang 2001,,,,Sandler 2000,,,,Rudd 2002,,,Danson 2002,,,,Crino 1999,,,,Cardenal 1999,,,,,,,,,,,,,,,Overall res

12、ult,Subgroup 2,,,,Subgroup 1,Hazard ratio,Slide 17 of 27,,,,,Favours gemcitabine,Favours comparator,,結(jié)果: 疾病無(wú)進(jìn)展生存期(PFS),13,,,,,,,,,,,,,* 健擇治療組在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著降低風(fēng)險(xiǎn)比率,結(jié)果: 疾病無(wú)進(jìn)展生存期(PFS),14,結(jié)果: 總生存期,,Vs. 第1、2代藥物聯(lián)合鉑類(lèi)方案,Vs. 第3代藥物聯(lián)合鉑

13、類(lèi)方案,15,健擇/順鉑方案 (N=1861)含鉑其他方案 (N=2695),,,結(jié)果: 總生存期,16,,,,,,,,,,,,,* 健擇治療組在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著降低風(fēng)險(xiǎn)比率,結(jié)果: 總生存期,17,亞組分析: 風(fēng)險(xiǎn)比率 (CI),* p<0.05,18,結(jié) 論,本 Meta-分析的結(jié)果提示: 總體而言，健擇/鉑類(lèi)的聯(lián)合方案與其它含鉑方案 比較 ，可提供有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的治療受益; 健擇/鉑類(lèi)是一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌的

14、標(biāo)準(zhǔn)方案。,19,靶向治療在NSCLC治療中的作用,20,,,,,,,,抗凋亡,PI3-K,表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶（EGFR-TK)的激活,,,,EGFR-TK,EGFR,配體,,,,RAS,RAF,SOS,GRB2,PTEN,,AKT,STAT3,,MEK,基因轉(zhuǎn)錄,DNA,,,,,Myc,,Myc,Cyclin D1,,,,JunFos,,,P P,MAPK,增殖,抗化療/放療,新生血管,轉(zhuǎn)移,Balaban et al 19

15、96; Akimoto et al 1999; Wells 1999; Woodburn 1999; Hanahan 2000; Raymond et al 2000,,,,Cyclin D1,,pY,pY,pY,21,易瑞沙:表皮生長(zhǎng)因子受體的酪氨酸激酶抑制劑,新生血管形成,轉(zhuǎn)移,抗凋亡,浸潤(rùn),增殖,,,配體,EGFR,,EGFR-TK,EGFR-TK 抑制劑,22,,NSCLC中的緩解率、中位生存和1年生存率,50,生存期的延

16、長(zhǎng) （周）,1年生存率的提高(%),緩解率提高 3.3%，相當(dāng)于中位生存期延長(zhǎng)1周；緩解率提高 2%，相當(dāng)于 1年生存率提高 1％,Shanafelt et al 2004,23,,根據(jù)患者以前接受過(guò)的化療方案?jìng)€(gè)數(shù)統(tǒng)計(jì)的客觀有效率不論以前失敗于多少化療方案的病人，在IDEAL 研究中均獲得客觀緩解,病人(%),,,IDEAL 1,,IDEAL 2,Fukuoka et al 2003; Kris et al 2003,

17、化療方案數(shù),24,,易瑞沙在二線治療中的療效,Fukuoka et al 2003; Hanna et al 2004,生存率(%),生存時(shí)間 （月）,0,20,40,60,80,100,吉非替尼,,,,,,,30%,30%,,,,,,,,,,,,,,,0,4,8,12,16,20,生存時(shí)間 （月）,,,0,20,40,60,80,100,培美曲塞多西紫杉醇,,,25,討論,腫瘤相關(guān)癥狀緩解和生活質(zhì)量作為主觀評(píng)價(jià)指標(biāo)，與晚期NSCL

18、C的客觀評(píng)價(jià)指標(biāo)的關(guān)系如何？如何評(píng)價(jià)晚期NSCLC患者的癥狀和生活質(zhì)量的改變？靶向治療藥物作為新的抗腫瘤藥物，什么才是評(píng)價(jià)其療效的合理指標(biāo)？,26,腫瘤相關(guān)癥狀緩解和客觀療效之間的相關(guān)性,27,癥狀改善與腫瘤緩解/穩(wěn)定相關(guān),癥狀改善率 (%),13,12,n:,20,31,34,54,客觀緩解,腫瘤穩(wěn)定,疾病進(jìn)展,Douillard et al 2002,28,IDEAL 2 (250 mg/day): 根據(jù)癥狀改善分析的