非小細胞肺癌診治

1、非小細胞肺癌的診治,胸部腫瘤內科 朱凱,概述,2013年中國腫瘤登記年報：肺癌發(fā)病率與死亡率均排第一。原發(fā)性支氣管肺癌分為兩大類，一類為非小細胞肺癌（80-85%），另一類為小細胞肺癌。,組織學分類,非小細胞肺癌：1、鱗癌 2、腺癌 3、大細胞癌 4、低分化或未分化

2、癌,免疫組化染色,80%肺腺癌表達TTF-1，在胚胎及成熟的肺組織中和甲狀腺上皮細胞中均表達。大多數原發(fā)性肺腺癌TTF-1陽性，而轉移性腺癌TTF-1幾乎都陰性。原發(fā)性肺腺癌通常CK7+而CK20-，而結直腸腺癌肺轉移CK7-而CK20+。CDX2是轉移性胃腸道腫瘤一個高度敏感和特異性標志物。P63是鱗癌的標志物。,原發(fā)肺腫瘤與胃腸道腫瘤肺轉移免疫組化鑒別要點,胸部：CK7 TTF-1腹部: CK20

3、 CDX2,舉例,左鎖骨上淋巴結吸?。恨D移性癌。IHC：CK7+，CK20-,CK5/6-，P63-，TTF1+,CDX2-，給合免疫組化，左鎖骨上淋巴結轉移性腺癌，考慮肺腺癌轉移。,T分期記憶要點,1 3、7分界，當中斷開。2 T2:累及主支氣管，但距隆突大等于2CM， T3累及主支氣管，距隆突小于2CM但未累 及隆突 T4：累及氣管和隆突3 T2:

4、 肺不張或阻塞性肺炎，未及全肺 T3:全肺的肺不張或阻塞性肺炎4 T3：同側肺同葉衛(wèi)星灶 T4: 同側肺不同葉轉移灶 M1a :對側肺葉轉移灶,縱隔淋巴結分組,縱隔淋巴結分期,N0: 沒有區(qū)域淋巴結轉移N1:轉移或直接侵犯到同側支氣管周圍和（或）同側肺門淋巴結及肺內淋巴結N2：轉移至同側和（或）隆凸下淋巴結N3：轉移至對側縱隔淋巴結或對側肺門淋巴結，同側或對側斜角肌或鎖骨

5、上淋巴結,術后患者淋巴結分期與分組關系,N1:10-14組淋巴結,N2:1-9組淋巴結,舉例,右上肺切除標本：右肺上葉周圍型混合亞型腺癌（腺癌伴有腺泡及細支氣管肺泡結構），腫塊5CM，侵犯肺膜。標本支氣管切端未見癌。肺門淋巴結1/2見轉移癌，1組、2組淋巴結3個，4組淋巴結2個，7組淋巴結2個均未見轉移癌。,完全性切除原則,1、腫瘤所在肺葉切除（R0切除）2、同側縱隔系統(tǒng)性淋巴結清掃術：必須至少包括6組淋巴結，其中3組來自肺內（葉、葉

6、間或段）和肺門淋巴結，3組來自包括隆突在內的縱隔淋巴結?？v隔淋巴結個數不少于10枚。最高縱隔組淋巴結為陰性。,手術切除適應證,臨床分期為I期、II期、IIIA-N1期原無手術指征，病變侵犯心包、大血管、膈肌，但范圍局限，經化療等治療，病灶明顯縮小，全身情況改善，技術上能完全切除者，應爭取手術,術后輔助化療的臨床研究1,1995年發(fā)表的以烷化劑為主的輔助化療的薈萃分析顯示：接受含鉑方案輔助化療的亞組術后5年生存率提高5%，但OS風險比為

7、0.87，并無統(tǒng)計學意義（P=0.08），初現輔助化療曙光。2003年IALT結果顯示33個國家148個中心的1867例I-III期的患者進行以順鉑為主的聯合方案（包括長春堿類和VP16)化療或術后觀察，結果顯示術后給予3-4個周期以順鉑為主的化療可使術后生存率提高4.1%。,術后輔助化療的臨床研究2,JBR-10臨床研究共入組482例患者，包括I B（T2N0)或II期（T1N1或T2N1）術后患者，隨機分成NP化療和觀察對照。中位

8、隨訪5年，與對照組對比術后輔助化療組OS明顯改善，5年生存獲益率有15%改善，但亞組分析腫瘤直徑小于4CM的I B期患者是不獲益的。,術后輔助化療的臨床研究3,ANITA臨床試驗共入組840例IB期-IIIA期術后患者，隨機分成NP組和觀察組，中位隨訪76個月，兩組中位生存時間分別為65.7個月和43.7個月，化療組5年總生存率改善8.6%，但亞組分析顯示這種生存獲益僅限于II、IIIA期，I B期患者不獲益。,術后輔助化療的臨床研究4

9、,CALGB9633臨床試驗共入組344例I B期術后患者，隨機接受TC或觀察組。對于直徑小于4CM者，化療組和觀察組中位生存期分別為61個月和78個月，HR為1.01（90%CI：0.69-1.48，P=0.49）。而對于腫瘤直徑大等于4CM者，化療則有顯著的療效，中位生存期分別為99個月和77個月，HR為0.69（90%CI：0.48-0.99，P=0.043)。,術后輔助化療的臨床研究5,LACE薈萃分析對以上臨床試驗進行了匯總分

10、析，結果顯示NP方案化療與對照組比較，5年生存率提高了8.9%，P=0.001。,術后輔助化療的現狀,高危I B期患者：腫瘤大于4CM，化分化癌，臟層胸膜受侵，不完全淋巴結采樣，侵犯脈管，腫瘤靠近切緣，楔形切除術。II-III期術后患者輔助化療可以顯著降低局部復發(fā)和遠處轉移，延長無病生存和總生存期。有高危I B期患者術后輔助化療可能有益于生存，仍需偱證醫(yī)學證據。含鉑兩藥方案均可作為術后輔助治療的方案，但NP方案仍為證據最為充分的方案。

11、,術后輔助放療的研究1,美國SEER數據庫中1988-2000年數據的回顧分析結果顯示：術后放療降低了I-II期的總生存時間，但改善了N2人群的總生存。ANITA隨機對照研究對應用術后放療的亞組病人進行二次分析，顯示術后放療能夠提高術后N2患者的生存時間，但術后接受輔助化療的N1病人未能從術后放療中獲益。,術后輔助放療的研究2,中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院對221例術后病理證實為N2的非小細胞肺癌回顧性分析結果：術后放療顯著延長了OS，（5

12、年OS36.6%：30.6%，P=0.046），無病生存時間（5年DFS32.1%：16.5%，P=0.009），無遠處轉移時間（5年DMFS 43.8%：23.6%，P=0.001）。,術后輔助放療現狀,切緣陰性術后患者，如PN2陽性，術后應接受輔助化療，然后放療。切緣陽性IIIA期患者，不再主張再次手術，術后恢復后同步放化療加化療。,IIIA –N2患者處理,1、術前和術中未發(fā)現而術后病理確診有N2淋巴結轉移2、術中發(fā)現N2單組

13、淋巴結轉移3、術前分期檢查（縱隔鏡、穿刺或PET/CT）診斷為單個或多個N2淋巴結轉移，但轉移淋巴結無固定融合4、術前分期大塊或固定N2淋巴結轉移（CT顯示縱隔淋巴結短徑大于2CM，伴有淋巴結膜外侵犯，有多組淋巴結轉移和(或）組內多小淋巴結轉移灶,IIIA-N2期患者臨床研究1,EORTC08941研究，333例IIIA-N2患者，在含鉑方案誘導化療后3個療程后，一組進行根治性手術，一組進行放療，隨訪72個月后，MST和5年生存率分

14、別為16.4和17.5個月，16%和13%。手術沒有提高OS，也沒有提高PFS。但該研究入組了不可手術切除N2患者。,IIIA-N2期患者臨床研究2,RTOG9309研究，入選技術上可切除的N2患者429例，隨機接受EP方案兩療程同步45GY放療，無進展者進行手術或繼續(xù)放療到61GY，然后給予大于或等于兩個療程化療。隨訪3年兩組生存率無差異，手術組略好于放療組，分別為38%和33%,手術死亡率高于放療組，分別是15例和3例，手術死亡的1

15、5個患者中有14例是因為全肺切除術死亡，絕大多數為右全肺切除。手術組PFS高于放療組，分別為14個月和11.7個月，P=0.003，3年PFS分別為29%和19%，P=0.02,IIIA-N2患者治療現狀,可手術：1、手術+輔助化放療 2、新輔助治療+手術+輔助化放療、不可手術：化放療+鞏固化療，爭取手術 輔助化療,IIIB、IV期NSCLC的化療治療,晚期、轉移的非小細胞肺癌預后差，中位生存期大約

16、只有4個月，僅5-10%的病人可以存活1年。20世紀80年代，順鉑是治療NSCLC最有效的單藥。90年代對52項隨機臨床研究的Meta分析表明，與最好輔助治療對比，老一代方案還是能夠勉強提高生存期，生存期平均延長6周，1年生存率增加10%。,單藥、兩藥、三藥的療效比較,單藥、兩藥、三藥的療效比較,單藥、兩藥、三藥的療效比較,小結,晚期NSCLC一線治療含鉑兩藥方案優(yōu)于單藥，三藥聯合緩解率略優(yōu)于兩藥聯合，但生存期無優(yōu)勢。,第三代標準方

17、案的選擇1,ECOG1594研究：1207名IIIB或IV期NSCLC病人隨機分入4組：順鉑/紫杉醇、順鉑/吉西他濱、順鉑/多西他賽、卡鉑/紫杉醇。結果全組病人有效率為19%（17-22%），中位生存期為7.9個月（7.4-8.1個月），1年生存率為31%-36%，均無統(tǒng)計學上的差異。,第三代標準方案的選擇2,TAX326研究：1218名IIIB和IV期患者隨機分入3組：順鉑/多西他賽、卡鉑/多西紫杉醇和對照組順鉑/長春瑞濱。順鉑/多西

18、他賽與對照組有更高的有效率，較好的中位生存期和2年生存率，分別是31.6%VS24.5%（P=0.029），11.3個月VS10.1個月（P=0.044），21%VS14%。,第三代標準方案的選擇3,SWOG：408名晚期肺癌隨機入組2個組：卡鉑/紫杉醇、順鉑/長春瑞濱。結果發(fā)現有效率為25%VS28%，1年生存率為38%VS36%，中位生存期為8個月VS8個月。,第三代標準方案的選擇4,JMDB研究：1725例晚期NSCLC隨機入組：

19、順鉑+吉西他濱或順鉑+培美曲塞治療。研究表明：GP組OS不劣于AP組（10.3個月和10.3個月）。但病理亞組分析表明：腺癌患者，AP組OS優(yōu)于GP組（12.6個月VS10.9個月），在大細胞癌患者中也得出類似結果（10.4個月VS6.7個月）。在鱗癌患者中，GP組OS優(yōu)于AP組（10.8個月VS9.4個月）。,第三代標準方案的選擇5,ECOG4599研究：貝伐單抗聯合紫杉醇/卡鉑與紫杉醇/卡鉑一線治療非鱗晚期NSCLC患者，客觀緩解率

20、27%VS10%（P<0.0001)，無進展生存期（6.2個月VS4.5個月，（P<0.0001)，同時也顯著延長患者生存時間，中位生存期分別為12.3個月和10.3個月（HR=0.79，95%CI：0.67-0.92），P=0.003）。,第三代標準方案的選擇6,FLEX研究：1125例EGFR（+）的初治晚期NSCLC患者按1：1隨機入組NP組或西妥西單抗聯合NP組，OS分別為11.3個月和10.1個月（HR0.871，

21、95%CI 0.762-0.996，P=0.044),靶向聯合化療優(yōu)于單純化療組。,晚期非小細胞肺癌一線方案小結,含鉑兩藥方案/貝伐珠單抗+化療/順鉑+培美曲塞/西妥昔單抗+長春瑞濱+順鉑,非小細胞肺癌二線治療研究1,TAX317：多西他賽（75mg/m2和100mg/m2）二線治療和最佳支治療進行比較。多西他賽組中的有效率為7.1%，緩解率為26.1周，多西他賽組的疾病進展時間為10.6周，而最佳支持治療組為6.7周。多西他賽組的中位

22、生存期為7.0個月，最佳支持治療組為4.6個月。多西他賽組的一年生存率在75mg/m2時為37%，而100mg/m2為19%，最佳支持治療的一年生存率也為19%。,非小細胞肺癌二線治療研究2,TAX320研究：多西他賽（75mg/m2和100mg/m2）與長春瑞濱或異環(huán)磷酰胺單藥對比，多效率多西他賽的兩個劑量組分別為10.8%和6.7%，而對照組單藥僅為0.8%，生存期上的明顯優(yōu)勢只在75mg/m2劑量組（P=0.025）。1年生存率在

23、75mg/m2、100mg/m2多西他和二單藥對照組中分別為32%，21%，和19%.,非小細胞肺癌二線治療研究3,JMEI研究：對比培美曲塞與多西他賽在二線NSCLC治療的效果和毒副作用。發(fā)現有效率為9.1%VS8.8%，疾病穩(wěn)定率為45.8%VS46.4%，PFS兩組均為2.9個月，中位生存期為8.3個月VS7.9個月，1年生存率均為29.7%。亞組分析顯示：非鱗患者更能從培美曲塞治療中獲益，鱗癌患者中，培美曲塞中位生存期顯著短于多