2016年非小細(xì)胞肺癌指南解讀

1、15Time(months),0,5,10,20,25,Progression-free suvival(%),Number at risk,4.6,13.1,,,Drug A(N=82)Drug B plus C(N=72) HR=0.16(95% CI=0.10-0.26) Log-rank p<0.0001,100,80,60,4020,0,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

2、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,非小細(xì)胞肺癌NCCN臨床實(shí)踐指南（version 4.2016),腫瘤科 許耀燦（2016年3月）,要點(diǎn)肺癌篩查各種分期的治療選擇放療小分子靶向治療化療免疫治療病理學(xué)評估（免疫組化）,1.肺癌篩查的重要性85%-90%的肺癌是由于主動吸煙或被動吸煙所致和吸煙者生活在一起（吸二手煙）人群罹患肺癌的風(fēng)險上升20%-30%,針對高危人群，每年LDCT可降低20%肺癌死亡率（不推

3、薦胸片）,The National Lung Screening Trial (NLST)Aberle DR, Adams AM, et al. N Engl J Med 2011；365:395-409,,,高危組人群：年齡55-74歲，吸煙史≥30包年，戒煙<15年（1類） 年齡≥50歲，吸煙史≥20包年，具有被動吸煙以外的危險因素（2A類）危險因素：吸煙史、氡暴露史、職業(yè)史、患

4、癌史、肺癌家族史、慢性肺病或肺結(jié)核、煙霧接觸史（被動吸煙）,,,,,肺結(jié)節(jié)評估 ≤8mm 實(shí)性或部分實(shí)性結(jié)節(jié)，影像學(xué)監(jiān)測隨訪 >8mm 實(shí)性或部分實(shí)性結(jié)節(jié)，做PET/CT。如果肺癌可能性低，3個月后行LDCT ； 懷疑肺癌，行活檢或手術(shù)。,肺結(jié)

5、節(jié)評估 ≤10mm非實(shí)性結(jié)節(jié)，影像學(xué)監(jiān)測隨訪 >10mm非實(shí)性結(jié)節(jié)，3-6個月內(nèi)LDCT。穩(wěn)定時，6-12個月 LDCT、活檢、手術(shù)； 增大時，手術(shù)。,肺癌LDCT篩查利弊,2.分期治療I A期：觀察；如切緣陽性，再次手術(shù)（首選）//放療（2B）IB

6、-II A期（T2bN0）：觀察；如切緣陽性，再次手術(shù)（首選）//放療（2B）。（高 ?；颊咝休o助化療）【IB期以上（即直徑>3cm或有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等）推薦 行腦MR】 高危因素包括：T>4cm、Nx、低分化或神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、楔形切除、臟層胸膜受累其余II期：化療（I類）；如切緣陽性，再次手術(shù)+化療//放化療。 I期、淋巴結(jié)陰性的

7、II期（T1-3N0），尤其是I期（T1-2aN0）患者，如無法手術(shù)， 推薦立體定向消融放療（SABR）,輔助化療分界線,2.分期治療IIIA期（T1-3N2，T3N1）：化療（I類）+/-輔助放療（N2時）；如切緣陽性，放 化療。 IIIA期（T4N0-1）：可能可切除， 術(shù)前同步放化療---再次評估手術(shù)的可能性，如能 手術(shù)則行手術(shù)+化療，否則行根治性放療+化療。不可切除，行根

8、治性同步放化 療。IIIB期：根治性同步放化療。（臨床診斷III期時，縱膈鏡、胸腔鏡、EUS、EBUS、 穿刺活檢、鎖骨上淋巴結(jié)活檢進(jìn)一步確認(rèn)分期價值較大）可行手術(shù)患者，術(shù)前均推薦行PET/CT,根治手術(shù)分界線,,2.分期治療IV期特殊情況 M1a 對側(cè)肺（孤立肺結(jié)節(jié)）：如皆可治愈，按雙原發(fā)肺腫瘤治療。 M1b 腦轉(zhuǎn)移(有限病灶）：手術(shù)切除+WBRT，或SRS+WBRT

9、 腎上腺,放療,無法手術(shù)：I期（SABR） II-III期 同步放化療 IV期姑息性放療輔助放療（切緣陽性、N2）新輔助放療（III期、肺上溝腫瘤）,無法手術(shù)I期的高?；颊摺纠夏?≥75歲）、肺功能差等無法耐受肺葉切除】，立體定向消融放療（SABR），腫瘤控制率、總生存率與肺葉切除、亞肺葉切除術(shù)相似,Shirvani et al. int j r

10、adiat oncol biol phys 2012; 84:1060-1070,,3.放療,無法手術(shù)：I期（SABR） II-III期 同步放化療 IV期姑息性放療輔助放療（切緣陽性、N2）新輔助放療（III期、肺上溝腫瘤）,無法手術(shù)II-III期患者同步放化療,Aupe´rin et al. JCO 2010; 28:2181-2190,3.放療,

11、無法手術(shù)：I期（SABR） II-III期 同步放化療 IV期姑息性放療輔助放療（切緣陽性、N2）新輔助放療（III期、肺上溝腫瘤）,輔助放療（歷史演變）,Stewart, et al. The Lancet 1998；352:257-263,輔助放療N2才推薦，輔助化療后進(jìn)行,Lally, et al. JCO 2006；24:2998

12、-3006,,,,輔助放療,Robinson, et al. JCO 2015；33:870-876,mOS 40.7 vs 45.2 months（淋巴結(jié)分期為N2）,3.放療,無法手術(shù)：I期（SABR） II-III期 同步放化療 IV期姑息性放療輔助放療（切緣陽性、N2）新輔助放療（III期、肺上溝腫瘤）,新輔助治療（化療）IA-IIIA期不是很推崇,P

13、isters, et al. JCO 2010；28:1843-1849,4.小分子靶向治療,EGFR一線：吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼 二線：（阿法替尼）、Osimertinib ALK 一線： 克唑替尼 二線：色瑞替尼、艾樂替尼,Wu, et al. JSMO 2011Mitsudoml, et al. JJCO 2010,腺癌中的驅(qū)動基因,腺癌EGFR突變率在亞洲人群高達(dá)50%，而在西

14、方國家為10%；在女性、不吸煙、非粘液性腺癌（前稱BAC）、乳頭狀腺癌突變率更高。TKI原發(fā)耐藥與KRAS突變有關(guān)，繼發(fā)耐藥與EGFR激酶結(jié)構(gòu)域第二位點(diǎn)突變（如T790M）、替代激酶擴(kuò)增（如MET)、NSCLC到SCLC組織學(xué)轉(zhuǎn)化等有關(guān),,,4.小分子靶向治療,EGFR一線：吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼 二線：（阿法替尼）、Osimertinib ALK 一線： 克唑替尼 二線：色瑞替尼、艾樂

15、替尼,一線EGFR-TKI的研究結(jié)果,Mok, et al. N Engl J Med 2009;361:947-57.Mitsudomi, et al. Lancet Oncol 2010; 11: 121–28.Zhou, et al. Lancet Oncol 2011; 12: 735–42.Rosell, et al. Lancet Oncol 2012; 13: 239–46 .Sequist, et al. JCO

16、 2013 31:3327-3334,一線,二線或二線以上,一線,靶向進(jìn)展是否繼續(xù)該靶向藥,阿法替尼臨床研究匯總,4.小分子靶向治療,EGFR一線：吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼 二線：（阿法替尼）、OsimertinibALK 一線： 克唑替尼 二線：色瑞替尼、艾樂替尼,4.小分子靶向治療LUX-Lung 8研究：阿法替尼用于化療后進(jìn)展的鱗癌患者（二線或三線治療）,Soria, et al.

17、Lancet Oncol 2015,Soria, et al. Lancet Oncol 2015,4.小分子靶向治療LUX-Lung 8研究：阿法替尼用于化療后進(jìn)展的鱗癌患者（二線或三線治療）,Osimertinib（AZD9291， tagrisso ）：對T790M有效。,緩解率51%61% mPFS 9.6個月21%

18、mPFS 2.8個月,Jänne, et al. N Engl J Med 2015;372:1689-99.,,4.小分子靶向治療,EGFR一線：吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼 二線：（阿法替尼）、Osimertinib ALK 一線： 克唑替尼 二線：色瑞替尼、艾樂替尼,Crizotinib：二線治療ALK陽性NSCLC（I期臨床研究）,Camidge, et al. Lancet

19、 Oncol 2012 Oct; 13(10):1011-1019.,ORR 60.8%（87/143）,mPFS 9.7個月,Crizotinib：二線治療ALK陽性NSCLC（III期臨床研究）,Shaw, et al. N Engl J Med 2013;368:2385-94..,Crizotinib：一線治療ALK陽性NSCLC（III期臨床研究）,Solomon, et al. N Engl J Med 2014;371:

20、2167-77.,4.小分子靶向治療,EGFR一線：吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼 二線：（阿法替尼）、Osimertinib ALK 一線： 克唑替尼 二線：色瑞替尼、艾樂替尼,Ceritinib臨床研究,Shaw, et al. N Engl J Med 2014;370:1189-97.,ORR 58%， mPFS 7.0個月,Alectinib II期臨床研究,Qu, et al.

21、 JCO 2016;34:661-668.Shaw, et al. Lancet Oncol 2016; 17: 234–42.,Qu, et al. JCO 2016;34:661-668.Shaw, et al. Lancet Oncol 2016; 17: 234–42.,,,,5.化療,輔助化療。新輔助化療（III期、肺上溝腫瘤）同步化療姑息化療,Strauss GM, et al. JCO 2008； 26 :50

22、43-5051,≥4cm,<4cm,Park, et al. Journal of Cardiothoraic Surgery 2013；8:151,中低分化,≥3.2cm,體能評分好,,5.化療,輔助化療。新輔助化療（III期、肺上溝腫瘤）同步化療姑息化療,無EGFR敏感突變、無ALK重排的晚期NSCLC一線化療（±貝伐珠單抗）順鉑、卡鉑培美曲賽（腺癌首選）、紫杉醇、白蛋白結(jié)合紫杉醇、多西他賽、吉西他濱（

23、鱗癌首選）、長春瑞濱鉑類聯(lián)合第三代化療藥物 總緩解率約33%左右，1年生存率33%左右，mPFS 4-6個月，mOS 8-10個月【EGFR敏感突變患者經(jīng)應(yīng)用化療（mOS 17個月左右）及靶向治療（ mOS 22個月左右）綜合治療后mOS 可達(dá)33個月左右】,無EGFR敏感突變、無ALK重排的晚期NSCLC維持治療培美曲賽、多西他賽、吉西他濱、貝伐珠單抗、培美曲賽+貝伐珠單抗等待觀察也是合理的選擇。,維持化療,Paz-Ar

24、es, et al. JCO 2013;31:2895-2902.,二線治療1、無EGFR敏感突變、無ALK重排的晚期NSCLC單藥培美曲賽、單藥多西他賽、免疫治療。2、EGFR敏感突變、ALK重排的晚期NSCLC靶向治療,6.免疫治療人程序死亡受體-1(PD-1)抑制劑用于EGFR、ALK 均陰性一線化療后進(jìn)展肺癌患者,1.納武單抗（navolumab, OPDIVO) 非鱗癌（Checkmate-057

25、研究） 鱗癌（Checkmate-017研究）2. 派姆布羅珠單抗（Pembrolizumab, Keytruda ）3.雷莫蘆單抗(ramucirumab, Cyramza),免疫治療研究有多熱,免疫治療小知識,Ribas, et al. N Engl J Med 2015;373:1490-1492.,免疫治療小知識免疫治療首先用于黑色素瘤。美國FDA于2011年3月25日批準(zhǔn)易普利姆瑪（Ipilimuma

26、b，商標(biāo)名稱為Yervoy）用于治療晚期黑色素瘤。它是一種單克隆抗體，能有效阻滯細(xì)胞毒性T細(xì)胞抗原-4（CTLA-4）的分子。CTLA-4會影響人體的免疫系統(tǒng)，削弱其殺死癌細(xì)胞的能力。,免疫治療小知識,Ribas, et al. N Engl J Med 2015;373:1490-1492.,6.免疫治療人程序死亡受體-1(PD-1)抑制劑用于EGFR、ALK 均陰性一線化療后進(jìn)展肺癌患者,1.納武單抗（navolumab,

27、OPDIVO) 非鱗癌（Checkmate-057研究） 鱗癌（Checkmate-017研究）2.派姆布羅珠單抗（Pembrolizumab, Keytruda ）3.雷莫蘆單抗(ramucirumab, Cyramza),Checkmate-057研究 Borghaei, et al. N Engl J Med 2015;373:1627-1639.Checkmate-017研究 Brahme

28、r, et al. N Engl J Med 2015;373:123-135.,中位生存時間,緩解率,Checkmate-057研究 Borghaei, et al. N Engl J Med 2015;373:1627-1639.Checkmate-017研究 Brahmer, et al. N Engl J Med 2015;373:123-135.,非鱗癌：具有1%至10%或更多PD-L1染色的患者更能從nivolu

29、mab獲益，（總生存17-19個月 vs 8-9個月）； PD-L1染色小于1%的患者nivolumab與多西他賽療效相當(dāng)。,Checkmate-057研究 Borghaei, et al. N Engl J Med 2015;373:1627-1639.Checkmate-017研究 Brahmer, et al. N Engl J Med 2015;373:123-135.,鱗癌： nivolumab療效與PD-L1染色水

30、平無明顯相關(guān)性。鑒于nivolumab毒副反應(yīng)更低（≥3級毒副反應(yīng)：Checkmate-057研究 10% vs 54%； Checkmate-017研究 7% vs 55%），指南不推薦nivolumab治療前PD-L1檢測,免疫治療人程序死亡受體-1(PD-1)抑制劑用于EGFR、ALK 均陰性一線化療后進(jìn)展肺癌患者,1.納武單抗（navolumab, OPDIVO) 非鱗癌（Checkmate-057研究）

31、 鱗癌（Checkmate-017研究）2.派姆布羅珠單抗（Pembrolizumab, Keytruda ）3.雷莫蘆單抗(ramucirumab, Cyramza),,KEYNOTE-010研究 Herbst, et al. Lancet 2015. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26712084,KEYNOTE-010研究 Herbst, e

32、t al. Lancet 2015. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26712084,KEYNOTE-010研究 Herbst, et al. Lancet 2015. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26712084,6.免疫治療人程序死亡受體-1(PD-1)抑制劑用于EGFR、ALK 均

33、陰性一線化療后進(jìn)展肺癌患者,1.納武單抗（navolumab, OPDIVO) 非鱗癌（Checkmate-057研究） 鱗癌（Checkmate-017研究）2.派姆布羅珠單抗（Pembrolizumab, Keytruda ）3.雷莫蘆單抗(ramucirumab, Cyramza),REVEL研究 Garon, et al. Lancet 2014; 384:665-673.,REVEL研究 G

34、aron, et al. Lancet 2014; 384:665-673.,REVEL研究 Garon, et al. Lancet 2014; 384:665-673.,聯(lián)合治療（有研究正在進(jìn)行中）一線免疫治療兩種人程序死亡受體-1(PD-1)抑制劑聯(lián)合與TKI聯(lián)合與化療聯(lián)合 耐藥研究色瑞替尼耐藥艾樂替尼耐藥,7.病理學(xué)評估（免疫組化）,（原發(fā)灶隱匿時）免疫表型鑒別腫瘤來源（低分化）,注：TG 甲狀腺

35、球蛋白； CK 細(xì)胞角蛋白； TTF-1 甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1(全身只有肺 70-100%和甲狀腺組織有表達(dá))； Napsin A 新穎天門冬氨酸蛋白酶（在肺>80%和腎臟顯著表達(dá)）。,1、NSE（神經(jīng)元特異性烯醇化酶）、CgA（嗜鉻素）、Syn（突觸素） 提示神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，如類癌（100%）、SCLC（75%）。2、粘液型BAC可能表現(xiàn)為異常的免疫表型：TTF-1-，C

36、K7、CK20+轉(zhuǎn)移瘤結(jié)果：CK20+陽性可提示胃腸道腫瘤轉(zhuǎn)移；CK7+CK20-陽性可提示肺癌、乳腺癌、卵巢癌等轉(zhuǎn)移；CK7+CK20-TTF-1+提示肺腺癌或肺小細(xì)胞癌轉(zhuǎn)移；CK7+CK20-Napsin A+提示肺腺癌轉(zhuǎn)移；CK7+CK20-TTF-1-/ Napsin A-提示乳腺癌轉(zhuǎn)移。,知識點(diǎn)1、二手煙的危害 肺癌高危人群 LDCT篩查的意義 肺結(jié)節(jié)的評估2、輔助化療、放