晚期非小細(xì)胞肺癌NP方案化療所致白細(xì)胞減少與化療療效的關(guān)系.pdf

1、背景： 惡性腫瘤是世界常見(jiàn)病多發(fā)病，嚴(yán)重威脅著人類的生命和健康，特別是肺癌，近年來(lái)發(fā)病率逐漸增加，是我國(guó)發(fā)病率最高的惡性腫瘤之一，其中非小細(xì)胞肺癌(non-smallcelllungcancer，NSCLC)占肺癌發(fā)病總數(shù)的80％，大部分NSCLC患者就診時(shí)已處于晚期，2/3的病人確診時(shí)已失去手術(shù)機(jī)會(huì)，中位生存期僅8～10月，5年生存率低于15％。細(xì)胞毒藥物化療是治療晚期NSCLC的主要方法，目前標(biāo)準(zhǔn)的一線化療方案是以鉑類藥物為

2、基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合化療方案。 血液學(xué)毒性是許多細(xì)胞毒化療藥物的主要?jiǎng)┝肯拗菩远拘裕貏e是化療所致白細(xì)胞減少(chemotherapy-inducedleucopenia，CIL)，Ⅳ度粒細(xì)胞缺乏的發(fā)生率約為2％～28％，這嚴(yán)重影響著化療藥物劑量的提高。目前化療藥物劑量主要按照患者體表面積大小來(lái)確定，然而不同患者之間對(duì)化療藥物的敏感性存在差異，療效也大相徑庭，探索不同患者用藥個(gè)體化是許多腫瘤科醫(yī)生關(guān)注的重點(diǎn)。人們通過(guò)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，化

3、療藥物的血液學(xué)毒性，特別是CIL，與化療療效之間也存在一定的關(guān)系。許多研究揭示了CIL與療效的關(guān)系。Carpenter發(fā)現(xiàn)，輔助化療的Ⅱ期乳腺癌患者若白細(xì)胞低于3000×104/L，則復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)性降低。Saarto[4]發(fā)現(xiàn)，發(fā)生CIL的Ⅱ、Ⅲ期乳腺癌患者無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存期(distantdisease-freesurvival，DDFS)和總生存期(overallsurvival，OS)明顯延長(zhǎng)。Poikonen等[5]的研究也發(fā)現(xiàn)，

4、CIL患者DDFS明顯延長(zhǎng)(RR:1.31，P=0.02)，CIL持續(xù)9～14天的患者DDFS延長(zhǎng)更明顯(RR:1.56，P=0.005)。日本學(xué)者對(duì)小細(xì)胞肺癌CIL與療效的關(guān)系進(jìn)行了研究，EP方案化療發(fā)生Ⅲ～Ⅳ度CIL的患者OS明顯延長(zhǎng)，建議增加藥物劑量，以獲得Ⅲ～Ⅳ度骨髓毒性，延長(zhǎng)OS。CIL與化療療效關(guān)系的研究也見(jiàn)于其他一些惡性腫瘤，如骨肉瘤[8]、卵巢癌[9]等。對(duì)晚期NSCLC化療療效與CIL的關(guān)系人們做了回顧研究。DiMai

5、o總結(jié)了ELVIS、MILES、GEMVIN3三項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)，晚期NSCLC發(fā)生CIL的患者OS明顯延長(zhǎng)，特別是輕度CIL。Camps發(fā)現(xiàn)，順鉑聯(lián)合多西他賽化療的晚期NSCLC患者，ECOG評(píng)分為0伴CIL的患者OS延長(zhǎng)，死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯下降(HR:0.545，95％CI：0.31～0.96；P=0.034)，建議對(duì)CIL與化療療效的關(guān)系進(jìn)行前瞻性研究，以評(píng)價(jià)CIL與療效之間的關(guān)系，預(yù)測(cè)化療藥物敏感性和化療療效并指導(dǎo)臨床用藥，以實(shí)現(xiàn)化療藥物應(yīng)

6、用個(gè)體化。 目的： 細(xì)胞毒藥物的主要缺點(diǎn)是選擇性不高，殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也對(duì)骨髓、胃腸道上皮和生殖系統(tǒng)等生長(zhǎng)旺盛的正常細(xì)胞有較強(qiáng)的毒性。下面兩個(gè)方面對(duì)化療療效影響較明顯，一是腫瘤細(xì)胞對(duì)該藥的敏感性，因受遺傳多態(tài)性的影響而存在個(gè)體差異。二是作用于腫瘤細(xì)胞的藥物劑量。藥物作用于腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也作用于正常細(xì)胞，對(duì)腫瘤細(xì)胞敏感的藥物對(duì)白細(xì)胞也相對(duì)敏感，白細(xì)胞減少在一定程度上可以反映藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷。因此通過(guò)觀察化療藥物骨髓毒

7、性可以初步判斷化療藥物的敏感性和預(yù)測(cè)患者化療療效。 順鉑(Cisplatin)和長(zhǎng)春瑞濱(Vinorelbine)是晚期NSCLC患者常用化療藥物，二者聯(lián)合的NP方案是常用的一線化療方案，我們通過(guò)觀察晚期NSCLC患者NP方案化療所致白細(xì)胞減少的發(fā)生情況，總結(jié)CIL與化療療效的關(guān)系，確定CIL與藥物劑量的關(guān)系，對(duì)晚期NSCLC患者個(gè)體化化療提供一些臨床資料。 方法： 選擇本院2005年7月至今收治的NP方案一線化

8、療的晚期NSCLC患者，均經(jīng)細(xì)胞學(xué)和/或病理學(xué)證實(shí)，共128例。年齡37～77歲，中位年齡54歲；男90例，女38例；按照肺癌TNM臨床分期標(biāo)準(zhǔn)(1997)，ⅢB期68例，Ⅳ期60例；病理分類為腺癌72例，鱗癌48例，其他8例。分組：無(wú)白細(xì)胞減少的患者為A組；輕度減少(GⅠ～Ⅱ)為B組；重度減少(GⅢ～Ⅳ)為C組。所有患者預(yù)計(jì)生存期超過(guò)3個(gè)月，無(wú)化療史，有CT可測(cè)量的客觀病灶，EOCG評(píng)分為0或1分?；颊吒文I功能及血象正常，無(wú)腦轉(zhuǎn)移。所

9、有患者簽定知情同意書(shū)。剔除標(biāo)準(zhǔn)：患者自動(dòng)放棄治療；因病情進(jìn)展或其他原因化療不滿3周期；預(yù)防性使用G-CSF的患者；有明確骨髓功能減退或脾大的患者。登記患者用藥劑量、時(shí)間、影像學(xué)資料和白細(xì)胞減少的程度等?；煵捎瞄L(zhǎng)春瑞濱25mg/m2，第1，8天，靜脈注射；順鉑35mg/m2，第1，2天，靜脈注射，21天為1周期?；熐昂髾z查血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功、心電圖等，化療開(kāi)始后隔日檢查血常規(guī)。Ⅲ～Ⅳ度骨髓毒性應(yīng)用G-CSF及抗生素，白細(xì)胞＜3.0

10、×109/L的患者化療延遲至白細(xì)胞≥3.0×109/L。按照WHO毒性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ度CIL分別為3.0～3.9×109/L、2.0～2.9×109/L、1.0～1.9×109/L、＜1.0×109/L。療效評(píng)價(jià)按RECIST標(biāo)準(zhǔn)(ResponseEveluationCriteriaInSolidTumors)分為完全緩解(completeremission，CR)、部分緩解(partialremission，PR)、穩(wěn)定(s

11、tabledisease，SD)、進(jìn)展(progressiongdisease，PD)?；煹?、6周期后評(píng)價(jià)療效，4周后復(fù)測(cè)證實(shí)。CR+PR率為有效率(responserate，RR)，CR+PR+SD率為疾病控制率(diseasecontrolrate，DCR)。疾病進(jìn)展時(shí)間(timetoprogression，TTP)指從開(kāi)始治療至病情進(jìn)展的間期。劑量強(qiáng)度(Dose-intensity)為每周藥物按體表面積每平方米的劑量(mg/m

12、2.w)。相對(duì)劑量強(qiáng)度為實(shí)際用藥量與計(jì)劃用藥量之比。本文相對(duì)劑量強(qiáng)度為長(zhǎng)春瑞濱和順鉑的平均相對(duì)劑量強(qiáng)度。實(shí)際應(yīng)用劑量低于計(jì)劃的90％定義為下降。主要研究目的為RR、DCR、TTP。所用資料用SPSS10.0建立數(shù)據(jù)庫(kù)，采用x2檢驗(yàn)和Kaplan-meier生存分析。全部檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 結(jié)果： 1.128例患者中，A組26例，B組74例，C組28例，患者基本狀況差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

13、 2.CIL發(fā)生率為79.7％(102/128)，重度CIL發(fā)生率為21.9％(28/128)。患者最嚴(yán)重的CIL有27例發(fā)生在第1周期，18例在第2周期，16例在第3周期，19例在第4周期，14例在第5周期，8例在第6周期。34例CIL持續(xù)10天以上。 3.三組患者藥物相對(duì)劑量強(qiáng)度分別為0.92(95％CI:0.34～1.06)、0.89(95％CI:0.30～1.06)、0.86(95％CI:0.35～1.03)。P＞0.0

14、5。 4.總RR為54.7％(70/128)，A、B、C三組分別為30.8％(8/26)、56.8％(42/74)、71.4％(20/28)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.010)。 5.總DCR為81.3％(104/128)，三組分別為61.5％(16/26)、83.8％(62/74)、92.9％(26/28)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.009)。 6.A組中位TTP為150天(95％CI:91～209)，B組18

15、9天(95％CI:181～197)，C組207天(95％CI:172～242)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000)；B、C兩組TTP差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.940)。 7.CIL持續(xù)10天以上和10天以下的患者中位TTP分別為207天(95％CI:188～226)、174天(95％CI:161～187)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.0213)。 8.輕度CIL且ECOG0的患者中位TTP為195天(95％CI:177～2

16、13)，平均TTP為206天(95％CI:193～218)。與其他患者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.0412) 9.ⅢB期和Ⅳ期患者中位TTP分別為183天(95％CI:172～194)和178天(95％CI：166～190)。差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.227) 結(jié)論： 1.三組患者藥物相對(duì)劑量強(qiáng)度無(wú)明顯差異，出現(xiàn)CIL的患者沒(méi)有應(yīng)用更高的藥物劑量，劑量強(qiáng)度下降的主要原因是化療延遲。 2.出現(xiàn)CIL的患者

17、RR和DCR明顯增高，可以認(rèn)為，發(fā)生CIL的患者對(duì)化療藥物相對(duì)敏感，化療近期療效較好。 3.發(fā)生CIL的患者TTP明顯延長(zhǎng)，但B、C兩組TTP差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明CIL患者TTP較長(zhǎng)，CIL的嚴(yán)重程度與TTP無(wú)關(guān)。 4.CIL持續(xù)10天以上的患者TTP相應(yīng)延長(zhǎng)；輕度CIL且ECOG0的患者TTP延長(zhǎng)明顯，CIL與體力狀況影響患者TTP的長(zhǎng)短。ⅢB期和Ⅳ期患者中位TTP差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，晚期NSCLC患者TTP與臨床分期