美國仿制藥申報(bào)常見缺陷解讀

1、美國仿制藥申報(bào)常見缺陷解讀(一):組成和輔料部分發(fā)布者：國際藥用輔料網(wǎng)發(fā)表時(shí)間：201491513:27:24美國仿制藥申報(bào)簡稱為A申報(bào)。對(duì)于意圖進(jìn)入美國醫(yī)藥市場的中國企業(yè)這是一個(gè)相對(duì)方便快捷的途徑。AtokaSrinivasan和RobertIser發(fā)表了介紹了美國仿制藥申報(bào)的常見缺陷。在得到原作者書面授權(quán)后筆者進(jìn)行了翻譯和適當(dāng)?shù)慕庾x。美國美國AA審評(píng)中出現(xiàn)在描述、組成和輔料部分的案例審評(píng)中出現(xiàn)在描述、組成和輔料部分的案例1.制劑中成

2、份和組成表不完整請(qǐng)修訂申請(qǐng)者的成份和組成表以包括制劑的每種規(guī)格的所有成份的百分比。2.在處方中鹽酸或氫氧化鈉的功能已規(guī)定表示為緩沖劑。請(qǐng)?jiān)敿雨U述因?yàn)檫@兩個(gè)試劑通常不作為緩沖劑。必要時(shí)提供更新的成份和組成表。3.請(qǐng)通過論證參比藥物(RLD)有相似或更高的過量投料來證實(shí)你們處方中的過量投料的合理性。我們建議與多批RLD對(duì)比來證實(shí)所推薦的過量投料量。4.我們注意到申請(qǐng)人所推薦的處方與RLD有明顯差別我們要求你們做進(jìn)一步的解釋以說明為什么這些差

3、異不會(huì)影響你們制劑標(biāo)簽所聲明的性能和既定用途。5.我們要指出輔料相容性研究的前提是確保原輔料間無不良的化學(xué)反應(yīng)因此我們要求在你們以后的申請(qǐng)中在藥物開發(fā)中要研究化學(xué)變化而不是僅研究物理變化。6.請(qǐng)?zhí)峁┯?jì)算證明鐵元素的量符合21CFR73.1200中的推薦值該值根據(jù)建議的產(chǎn)品最大日劑量來計(jì)算。7.請(qǐng)證明你們的緩釋制劑中釋放控制(輔料名稱)相關(guān)特性的功能合理性比如:粘度范圍。請(qǐng)敘述范圍的最低點(diǎn)和最高點(diǎn)對(duì)制劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性(如釋放分布情況)有何

4、影響。8.由于原料藥有羧基存在可能與處方中甘油有潛在的相互作用。請(qǐng)證實(shí)推薦采用的分析方法是適合于鑒別和定量任何可能形成的酯類產(chǎn)品。9.有文獻(xiàn)報(bào)道在制藥生產(chǎn)工藝條件和產(chǎn)品有效期內(nèi)乳糖與伯胺反應(yīng)形成加合物“Amadi”(Maillard反應(yīng))既然你們的原料藥是胺類且乳糖是主要輔料而你們的藥物開發(fā)報(bào)告并未對(duì)此進(jìn)行研究。請(qǐng)?zhí)峁┧幬镩_發(fā)研究中進(jìn)行的有關(guān)排除原料藥和乳糖形成復(fù)合物的可能性并證實(shí)處方中使用乳糖的合理性。10.請(qǐng)更新你們(輔料名稱)的標(biāo)

5、準(zhǔn)以符合現(xiàn)行USPNF專論的要求。11.請(qǐng)?zhí)峁┹o料的復(fù)驗(yàn)期并確保對(duì)有滋生微生物傾向的任何成份每年進(jìn)行檢測。12.你們在注射用制劑中使用了某一特定級(jí)別的(輔料名稱)然而供應(yīng)商的分析報(bào)告書明確表明該級(jí)別不適用于注射劑請(qǐng)?zhí)峁┖侠淼睦碛?。另一個(gè)需要解決的問題可能是關(guān)于處方中輔料功能的理由解釋。報(bào)告的功能應(yīng)根據(jù)有證明文件的證據(jù)和產(chǎn)品的設(shè)計(jì)。對(duì)于多功能輔料申報(bào)人應(yīng)提供在提及的處方中預(yù)定功能的依據(jù)。根據(jù)預(yù)定的功能輔料標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)包括特定的控制。在原申報(bào)文

6、件中指定的輔料的功能關(guān)于其批準(zhǔn)后的變化會(huì)根據(jù)輔料的功能有官方的提示(即SUPACIR中可找到相關(guān)建議)。常見的多功能輔料的例子比如淀粉它可用作多種用途(粘合劑崩解劑等)。另外對(duì)于有多重工藝步驟的復(fù)雜的產(chǎn)品(如緩釋產(chǎn)品等)建議為了便于審核將組分表中的中間產(chǎn)品的組分(如制粒片心或微球)分隔開以反映出每一主要工藝步驟。另外成分是顆粒內(nèi)加還是外加也要明確。QbR的常見問答文件和生產(chǎn)企業(yè)關(guān)于提交的文件中制劑在制造和控制的指南中提供了另外的見解。也

7、應(yīng)說明關(guān)于選定劑型的論題。作為仿制藥劑型必須與批準(zhǔn)的參比藥品相同除非經(jīng)過適用性呈請(qǐng)批準(zhǔn)而且這很顯然是主要的QTPP原則之一。按照所說的如果參比藥品是一個(gè)膠囊仿制藥也必須為膠囊劑而且還要符合CDER數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)手冊中的定義。同樣地一個(gè)產(chǎn)品符合了數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)手冊中定義的乳膏的標(biāo)準(zhǔn)處方才可以稱為乳膏。過量投料過量投料一個(gè)常見的缺陷是關(guān)于所提議的活性物質(zhì)的過量投料。公司應(yīng)對(duì)出現(xiàn)在終產(chǎn)品中的任何處方過量投料作出標(biāo)識(shí)并證實(shí)其合理性。而且過量投料應(yīng)在3.2.

8、P.3.中關(guān)于生產(chǎn)工藝方面予以進(jìn)一步討論。應(yīng)注意一般來說在最終產(chǎn)品處方中對(duì)于過量投料唯一可接受的理由就是如果A申報(bào)人證實(shí)了在參比藥品中也出現(xiàn)了同樣的過量投料。主張用過量投料來增加產(chǎn)品的有效期是不可接受的。仿制藥申報(bào)人應(yīng)與參比藥品比較來證明提議的過多投量合理?？捎糜谧C明過多投料的資料可能包括測試品與標(biāo)準(zhǔn)品在整個(gè)有效期的含量對(duì)比數(shù)據(jù)以及比較雜質(zhì)降解水平來證實(shí)他們具有相似的性能。其它報(bào)告的過多投料如為了確保產(chǎn)品性能均勻地包衣而使用過多的包衣溶

9、液確實(shí)需要證明這個(gè)信息應(yīng)在3.2.P.1和3.2.P.3部分適當(dāng)?shù)膱?bào)告。與參比藥品的比較與參比藥品的比較特定劑型中關(guān)于處方與與參比藥品相比較的問題雖然通常是在整理A過程中提到但是根據(jù)聯(lián)邦法規(guī)(CFR)往往缺乏允許特例的依據(jù)。21CFR314.94(iii到v)包括一個(gè)“特例輔料”列表或與參比藥品相比在仿制產(chǎn)品中允許的非活性組分差異的一個(gè)列表。申請(qǐng)人必須遵循這些規(guī)定以滿足歸為仿制產(chǎn)品的要求。如果申請(qǐng)人使用特例輔料申報(bào)人必須證明根據(jù)CFR的

10、要求之間的差異不會(huì)影響提議的產(chǎn)品的安全性或效能。關(guān)于與參比藥品API之間的比較超出了本文的范圍但是可以在“橙皮書”中找到關(guān)于藥物等效性的很好的參考。有一些常見的關(guān)于定性處方定量處方以及使用特例輔料的問題。例如CRF允許在注射劑中替換或加入緩沖劑防腐劑或抗氧化劑。但是申報(bào)人需要認(rèn)識(shí)到這些替換或加入對(duì)產(chǎn)品總體性能的影響。QbR常見問題問答包括了一些另外的建議:是對(duì)于在溶液處方和生物等效性影響方面其它允許的差異。這些包括山梨醇或甘露醇在口服溶