恩度肺鱗癌優(yōu)化策略探索科室會(huì)-20160220修改待加解說(shuō)詞

1、血管靶向藥物肺鱗癌優(yōu)化策略探索？,江蘇先聲藥業(yè)市場(chǎng)部,晚期肺鱗癌治療現(xiàn)狀恩度治療晚期肺鱗癌的療效與安全性恩度靜脈泵注治療晚期肺鱗癌臨床觀察恩度簡(jiǎn)明處方信息,主要內(nèi)容,12509例 NSCLC回顧性分析：鱗癌主要見(jiàn)于男性患者，約占總體NSCLC的30%,晚期肺鱗癌仍然是晚期NSCLC的一個(gè)重要類(lèi)型,Sakurai H, et al. J Thorac Oncol. 2010; 5(10): 1594-601.,ECOG 1594顯

2、示三代化療藥療效不受組織學(xué)類(lèi)型影響,WCLC 2009- Tien Hoang, et al. Abstract # PD6.4.1.,晚期肺鱗癌，療效進(jìn)入平臺(tái)期，PFS 3-4個(gè)月,*非鱗癌包括：腺癌、大細(xì)胞癌和其他未確定類(lèi)型的NSCLC,Scagliotti G. et al. J Thorac Oncol.2011; 6(1): 64-70.,三大臨床試驗(yàn)共同證明在肺鱗癌領(lǐng)域培美曲塞療效不如對(duì)照組,NCCN自2012年起肺鱗癌明

3、確不推薦培美曲塞,對(duì)EGFR野生型的患者，用EGFR-TKI，患者會(huì)出現(xiàn)迅速進(jìn)展,Mok T et al. Ann Oncol 2008; 19 (suppl 8): Abstract #LBA2.,中國(guó)的薈萃分析肺鱗癌EGFR突變率僅為9%，而西方數(shù)據(jù)低于3%,,,,NCCN guideline NSCLC 2013.V.2,,突變率低鱗癌患者即使EGFR突變，療效仍差于EGFR突變的肺腺癌患者,肺鱗癌EGFR-TKI治療存在問(wèn)題

4、,大多數(shù)腫瘤抗血管生成藥物，因?yàn)槎拘栽谕砥诜西[癌的臨床試驗(yàn)中都慘遭失敗,J Clin Oncol. 2010; 28(11):1835-1842； J Clin Oncol. 2004; 22(11): 2184-91J Clin Oncol. 2012 Aug 10;30(23):2829-36；J Clin Oncol. 2010 Jan 1;28(1):49-55.,初治NSCLC,比較紫杉醇+卡鉑聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐珠單抗在一

5、項(xiàng)隨機(jī)II期研究AVF0757g中，有9例患者死于治療相關(guān)毒性，主要原因?yàn)榇罂┭?、肺出血、肝衰竭等在貝伐珠單抗治療患者中?例發(fā)生咯血，其中4例為致命性的該研究中觀察到貝伐珠單抗治療引起的致命性出血和鱗狀細(xì)胞組織學(xué)間的關(guān)聯(lián)，因此在后期的研究中入組標(biāo)準(zhǔn)排除鱗癌患者,貝伐珠單抗禁用于肺鱗癌,Johnson DH, et al. J Clin Oncol. 2004; 22(11): 2184-91,索拉非尼禁用于肺鱗癌,研究于2008-

6、2-18宣布提早終止中期分析索拉非尼治療組鱗癌患者的相關(guān)死亡增加(HR 1.85),鱗 癌,非鱗癌,Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2010; 28(11):1835-1842,血管靶向藥物在肺鱗癌的應(yīng)用都是禁區(qū)嗎？,在II期研究[AVF0757g]中，6例出現(xiàn)危及生命的大出血（咯血或嘔血），4例為致死性。其中4例為鱗癌，5例在貝伐單抗低劑量組。該研究中觀察到貝伐單抗治療引起的致命性出血和鱗狀

7、細(xì)胞組織學(xué)間的關(guān)聯(lián)，因此在后期的研究中入組標(biāo)準(zhǔn)排除鱗癌患者,FDA：貝伐單抗禁止用于肺鱗癌治療,Johnson DH, et al. J Clin Oncol. 2004; 22(11): 2184-91,肺鱗癌的分子學(xué)分型,J Clin Oncol. 2013 Mar 10;31(8):1039-49,Oxnard GR, et al. J Clin Oncol.2013; 31: 1097-1104,,發(fā)病率約占肺癌的30

8、%；晚期肺鱗癌標(biāo)準(zhǔn)治療目前仍是第三代含鉑雙藥方案,療效進(jìn)入平臺(tái)期；晚期肺鱗癌敏感性突變比率低，不推薦常規(guī)行EGFR突變和ALK基因檢測(cè)，無(wú)較好的靶向治療手段，生存率較腺癌低；正致力于尋找驅(qū)動(dòng)基因及靶向治療藥物；大多數(shù)抗血管生成藥物(索拉非尼和貝伐珠單抗等)由于安全性問(wèn)題禁用于晚期肺鱗癌的治療；晚期肺鱗癌仍然存在大量未盡的醫(yī)療需求！,晚期肺鱗癌一線治療現(xiàn)狀,J Thorac Oncol. 2010; 5(10): 1594-601

9、.J Clin Oncol. 2002 Nov 1;20(21):4285-91.N Engl J Med 2002; 346:92–98.J Clin Oncol 2001; 19: 3210–3218.J Clin Oncol 2003; 21: 3016–3024.J Clin Oncol. 2004; 22(11): 2184-91。J Clin Oncol. 2010; 28(11):1835-1842。J Cl

10、in Oncol.2013; 31: 1097-1104.,晚期肺鱗癌治療現(xiàn)狀恩度治療晚期肺鱗癌的療效與安全性恩度靜脈泵注治療晚期肺鱗癌臨床觀察恩度簡(jiǎn)明處方信息,主要內(nèi)容,1997 年發(fā)現(xiàn)于Folkman實(shí)驗(yàn)室，是一種動(dòng)物體內(nèi)天然存在的蛋白 含有184個(gè)氨基酸，分子量為20KD 具有強(qiáng)烈抑制血管生成的作用，幾乎無(wú)毒性 2006年，改構(gòu)后的更穩(wěn)定更高活性的內(nèi)皮抑素（恩度、Endostar）成功上市,,更安全的抗血管生成藥物：內(nèi)

11、皮抑素(Endostatin),Nature Biotechnology, 2006, 24 (2) :117-118.,Nature Biotechnology, 2006, 24 (2) :117-118.,,,Endostar更高活性,HIF1-α（ VEGF關(guān)鍵觸發(fā)因素）MMPs（血管芽生和腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵）VEGFA(關(guān)鍵促血管生成因子)neuropilin 1（腫瘤細(xì)胞表面的VEGFR）EGFR （肺腺癌的驅(qū)動(dòng)基因）

12、…………FGF-R1（鱗狀細(xì)胞癌的驅(qū)動(dòng)基因）FGF-R2 （鱗狀細(xì)胞癌的驅(qū)動(dòng)基因）,Endostatin對(duì)多種因子的下調(diào)作用,Exp Cell Res. 2006 Mar 10;312(5):594-607,,18,ASCO2005—恩度III期臨床試驗(yàn),Results of Phase III trial of EndostarTM (rh-endostatin, YH-16) in advanced non-small cel

13、l lung cancer (NSCLC) patients恩度聯(lián)合NP方案治療晚期NSCLC隨機(jī)、雙盲、對(duì)照、多中心Ⅲ期臨床研究,,,恩度III期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì),組長(zhǎng)單位：中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照、多中心(24家)臨床試驗(yàn)初治：復(fù)治= 2：1；試驗(yàn)組：對(duì)照組= 2：1,P=0.0086,P=0.0067,（%）,王金萬(wàn)，孫燕等，中國(guó)肺癌雜志 2005；8:283-290Thoracic Cancer,

14、 2013，4(4): 440–448.,III期臨床研究中，試驗(yàn)組鱗癌患者129例 (占試驗(yàn)組總患者的40. 1 %),,恩度+NP方案顯著提高鱗癌患者的ORR,NP+恩度顯著延長(zhǎng)晚期肺鱗癌TTP,王金萬(wàn)，孫燕等，中國(guó)肺癌雜志 2005；8:283-290Thoracic Cancer, 2013，4(4): 440–448.,22,恩度聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌Ⅳ期臨床研究,開(kāi)放、大樣本、多中心單臂試驗(yàn),晚期NSCLC,FAS

15、集（2717例）,臨床分期Ⅲa：145例(5.34%)Ⅲb：674例(24.81%)Ⅳ：1898例(69.86%),均為不能/不愿手術(shù)或放療患者,聯(lián)合用藥NP：34.06%GP：35.82%DP：16.18%TP：12.40%,病理類(lèi)型鱗癌 841(30.95%) 腺癌 1669(61.43%) 其他 207(7.62%),,主要終點(diǎn):安全性、OS、TTP 次要終點(diǎn)：RR、CBR,Results of

16、 phase IV clinical trial of endostar with chemotherapy for treatment of (NSCLC).JCO, 2010 ,28(15): 7598,恩度IV期臨床研究設(shè)計(jì),恩度IV期試驗(yàn)：肺鱗癌一線客觀療效,36.0%,83.3 %,ORR,CBR,,恩度聯(lián)合化療在肺鱗癌一線近期療效良好,Results of phase IV clinical trial of endosta

17、r with chemotherapy for treatment of (NSCLC).JCO, 2010 ,28(15): 7598,Results of phase IV clinical trial of endostar with chemotherapy for treatment of (NSCLC).JCO, 2010 ,28(15): 7598,恩度聯(lián)合化療在肺鱗癌患者遠(yuǎn)期生存獲益顯示出卓越療效,恩度IV期試驗(yàn)：肺鱗癌

18、一線遠(yuǎn)期療效,Results of phase IV clinical trial of endostar with chemotherapy for treatment of (NSCLC).JCO, 2010 ,28(15): 7598,（%）,841例肺鱗癌患者保持一致的安全性，未發(fā)生重度咯血，Ⅰ～Ⅱ度的咯血僅為2.73%,恩度IV期試驗(yàn):未增加鱗癌患者咯血發(fā)生率,恩度Ⅲ期臨床研究、IV期臨床研究臨床試驗(yàn)結(jié)果互相驗(yàn)證：恩度聯(lián)合第

19、三代含鉑兩藥化療能突破單純化療瓶頸，能明顯提高肺鱗癌患者的RR、TTP，延長(zhǎng)患者生存。分層分析顯示對(duì)肺鱗癌保持一致的安全性。令人關(guān)注的出血問(wèn)題，其中鱗癌未見(jiàn)重度咯血報(bào)道，Ⅰ～Ⅱ度的咯血僅為2.73%。恩度為晚期肺鱗癌患者提供了一種新的治療選擇！,恩度治療晚期NSCLC的啟示,Thoracic Cancer, 2013，4(4): 440–448.J Thorac Oncol. 2011;6: 1104–1109.J Clin O

20、ncol. 2002,20(21):4285-91.,恩度治療晚期肺鱗癌：安全有效！,晚期肺鱗癌治療現(xiàn)狀恩度治療晚期肺鱗癌的療效與安全性恩度靜脈泵注治療晚期肺鱗癌臨床觀察恩度簡(jiǎn)明處方信息,主要內(nèi)容,初治晚期肺鱗癌PS評(píng)分：0-2有可測(cè)量病灶年齡18-75歲性別不限,GP方案,q21d*4-6周期吉西他濱(GEM)1000 mg/m2 d1,8順鉑(DDP)75 mg/m2分3d給藥,GP方案+恩度持續(xù)靜脈泵注

21、,q21d*4-6周期吉西他濱(GEM)1000 mg/m2 d1,8順鉑(DDP)75 mg/m2分3d給藥NS 250ml + 恩度15mg, d1-d9，持續(xù)靜脈泵注,恩度維持至PD,GP方案聯(lián)合恩度持續(xù)靜脈泵注一線治療晚期肺鱗癌的臨床觀察,主要觀察指標(biāo)：ORR,DCR,PFS，毒性反應(yīng),未PD,（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院 黃建瑾）,研究病例入組情況,一共入組53例晚期肺鱗癌患者,一般資料如下：,兩組患者近期療效比較n(

22、%),GP+恩度：ORR 51.9%、DCR 81.5%,歷史數(shù)據(jù)：全國(guó) IV 期研究初治恩度肺鱗癌420例，RR：36.0%，DCR：83.3%,恩度組和對(duì)照組TTP分別為8.3個(gè)月和6.5月個(gè)月, （ p= 0.048）,恩度組顯著延長(zhǎng)中位疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP),歷史數(shù)據(jù)：全國(guó) IV 期研究初治肺鱗癌，恩度聯(lián)合化療的TTP是8.2個(gè)月,靜脈泵注恩度不增加化療不良反應(yīng),無(wú)咯血病例,恩度主要不良反應(yīng)心臟毒副作用，發(fā)生率較低（只有1例發(fā)

23、生），安全性好，未增加化療的毒副反應(yīng),晚期肺鱗癌治療現(xiàn)狀恩度治療晚期肺鱗癌的療效與安全性恩度靜脈泵注治療晚期肺鱗癌臨床觀察恩度簡(jiǎn)明處方信息,主要內(nèi)容,總 結(jié),恩度聯(lián)合化療治療晚期肺鱗癌有效率提高，TTP延長(zhǎng)。恩度未增加鱗癌出血風(fēng)險(xiǎn)，心臟不良反應(yīng)安全可控。給藥方式優(yōu)化： 每天15mg/m2 恩度靜脈泵給藥持續(xù)給藥到進(jìn)展，初步研究顯示近期療效良好，安全性良好，尤其在一線肺癌患者，包括肺鱗癌中具有進(jìn)一步探索價(jià)值,新劑量，新方法，恩

24、度為肺鱗癌患者的治療帶來(lái)了新的希望,通用名：重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液注冊(cè)商標(biāo)：恩度，Endostar類(lèi)別：生物制品一類(lèi)新藥規(guī)格：15mg/3ml/支 貯藏：于2～8℃避光保存和運(yùn)輸有效期：18個(gè)月批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字S20050088作用機(jī)理：通過(guò)抑制形成血管的內(nèi)皮細(xì)胞遷移來(lái)達(dá)到抑制腫瘤新生血管的生成，阻斷了腫瘤細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)供給，從而達(dá)到抑制腫瘤增殖或轉(zhuǎn)移目的。適應(yīng)癥：恩度聯(lián)合NP化療方案用于治療初治或復(fù)治的Ⅲ/Ⅳ期非小細(xì)

25、胞肺癌患者,恩度一般信息,恩度簡(jiǎn)明處方資料,用法用量 靜脈給藥，臨用時(shí)將本品加入250～500 ml生理鹽水中，勻速靜脈滴注3～4小時(shí)。每次7.5mg/m2，連續(xù)給藥14天，休息一周，再繼續(xù)下一周期治療。連續(xù)應(yīng)用四周期以上靜脈泵給藥，輸液泵，恩度15mg/m2 /d，NS +恩度30ml(3ml*10)，輸液泵最長(zhǎng)每120h更換，連續(xù)治療7天，休息14天為1個(gè)周期，建議應(yīng)用4-6周期化療前三天給藥，在腫瘤血管正?；翱谄谶M(jìn)行化

26、療，可以增加化療療效胸/腹腔穿刺置單腔引流管，盡可能抽出胸/腹腔內(nèi)積液后，予腔內(nèi)注射恩度45~60mg/次（胸水45mg，腹水60mg），q3d(d1、4、7)， 連續(xù)3次為1療程,,不良反應(yīng) 主要有心臟不良反應(yīng)：輕度疲乏、胸悶、心慌、竇性心動(dòng)過(guò)速、輕度ST-T改變、房室傳導(dǎo)阻滯、房性早搏、偶發(fā)室性早搏等。因心臟反應(yīng)停止治療的患者僅占2.1‰。建議臨床應(yīng)用過(guò)程中定期檢測(cè)心電圖，對(duì)有心臟不良反應(yīng)的患者使用心電監(jiān)護(hù)，對(duì)有嚴(yán)重心臟病史

27、、疾病未控制者應(yīng)在醫(yī)囑指導(dǎo)下使用。注意事項(xiàng) 過(guò)敏體質(zhì)或?qū)Φ鞍最?lèi)生物制品有過(guò)敏史者慎用；有嚴(yán)重心臟病或病史者慎用。藥物相互作用 未系統(tǒng)研究過(guò)本品與其它藥物的相互作用。在臨床使用時(shí)，應(yīng)注意勿與可能影響本品酸堿度的其它藥物或溶液混合使用。,恩度簡(jiǎn)明處方資料,靜脈泵持續(xù)滴注可以顯著減輕不良反應(yīng)發(fā)生率輕度的心臟不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)為胸悶、心慌、氣短、乏力，不需要用藥，大多數(shù)患者在停止輸液后癥狀消失。建議在治療前全面了解病人既往心臟疾病史

28、，每療程前常規(guī)心電圖檢查。用藥過(guò)程中酌情給予心電監(jiān)護(hù)，同時(shí)可以服用銀杏葉和復(fù)方丹參片等保護(hù)心臟，每30min巡視病房一次，觀察患者有無(wú)胸悶、心悸、呼吸困難、胸前區(qū)不適等癥狀。囑患者臥床休息，保持舒適體位，避免勞累，控制輸液速度和輸液量,防治措施,正確的使用方法避免不良事件發(fā)生,詳細(xì)了解病史：1.過(guò)敏體質(zhì)或?qū)Φ鞍踪|(zhì)生物制品有過(guò)敏者慎用；2.有嚴(yán)重心臟病或病史者慎用。本品為無(wú)色澄明液體，如遇有沉淀、渾濁等異常現(xiàn)象，不能使用；包裝損壞、過(guò)期