恩度一線(xiàn)治療科室會(huì)-恩度20160224修改

1、恩度(重組人血管內(nèi)皮抑制素)治療晚期NSCLC進(jìn)展,先聲藥業(yè)市場(chǎng)部,Judah Folkman 教授（1933-2008）腫瘤血管生成理論之父原波士頓兒童醫(yī)院醫(yī)療中心外科研究室主任原美國(guó)國(guó)家藝術(shù)和科學(xué)院以及國(guó)家科學(xué)院(NAS) 院士Folkman認(rèn)為腫瘤的生長(zhǎng)依賴(lài)于新生血管生成,Folkman:腫瘤血管生成理論,Adapted from Poon RT, et al. J Clin Oncol 2001，19:1207–25

2、,,,,,,,惡變前期,惡性腫瘤,腫瘤生長(zhǎng),血管侵襲,微轉(zhuǎn)移處于休眠狀態(tài),明顯的轉(zhuǎn)移,(腫瘤無(wú)血管通過(guò)體液彌散獲得營(yíng)養(yǎng)),(血管新生開(kāi)始),(腫瘤形成血管),(腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血管內(nèi)),(遠(yuǎn)道種植),(再次形成新生血管),,,,,,血管生成參與腫瘤形成、生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移全程,血管生成在腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程不同階段所產(chǎn)生的作用,腫瘤血管生成的雙向調(diào)節(jié)機(jī)制,,通過(guò)阻斷腫瘤新生血管控制腫瘤生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移依據(jù)腫瘤血管發(fā)生機(jī)制設(shè)計(jì)血管生成抑制劑血管生成抑制

3、劑可以針對(duì)血管生成過(guò)程的某一環(huán)節(jié)阻斷腫瘤血管生成,,腫瘤抗血管生成治療,,晚期NSCLC治療的期待,21世紀(jì),1990s,1980s,1970s,,,,,,,,,,,,單藥順鉑與BSC比較明顯改變病人的生存,含鉑類(lèi)兩藥方案明顯優(yōu)于單藥方案,第三代方案生存時(shí)間相似，生存期瓶頸,,,NSCLC化療瓶頸:OS不超過(guò)一年（8~10個(gè)月）,6,ASCO2005—恩度III期臨床試驗(yàn),Results of Phase III trial of En

4、dostarTM (rh-endostatin, YH-16) in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) patients恩度聯(lián)合NP方案治療晚期NSCLC隨機(jī)、雙盲、對(duì)照、多中心Ⅲ期臨床研究,,恩度聯(lián)合NP方案治療晚期NSCLC試驗(yàn)設(shè)計(jì),資料與方法,組長(zhǎng)單位：中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照、多中心(24家)臨床試驗(yàn)初治：復(fù)治= 2：1；試驗(yàn)組：對(duì)照組= 2

5、：1,恩度可顯著提高客觀有效率,P=0.0003,↑15.9%,,P=0.003,P=0.0034,↑16.1%,,↑15.4%,,,,恩度可顯著提高初治患者臨床受益率,P=0.035,↑3.5%,,P=0.023,P=0.68,↑11.5%,,↑9.3%,,,,恩度可顯著延長(zhǎng)中位TTP 2.7個(gè)月,腫瘤未進(jìn)展率(%),時(shí)間(月),0,1,2,4,3,5,6,中位TTP:3.6個(gè)月,中位TTP:6.3個(gè)月,恩度組,對(duì)照組,,↑2.7個(gè)月

6、,,恩度可顯著提高中位OS 4.97個(gè)月，突破一年,0,3,6,12,9,15,18,,中位OS:14.87個(gè)月,中位OS:9.9個(gè)月,患者生存率(%),時(shí)間(月),,↑4.97個(gè)月,12,ASCO2010-恩度IV期臨床試驗(yàn),恩度聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌Ⅳ期臨床研究,開(kāi)放、大樣本、多中心單臂試驗(yàn),晚期NSCLC,入組2725例,恩度聯(lián)合化療治療晚期NSCLC研究設(shè)計(jì),,臨床分期Ⅲa：145例(5.34%)Ⅲb：674例(24.

7、81%)Ⅳ：1898例(69.86%),均為不能/不愿手術(shù)或放療患者,聯(lián)合用藥NP：34.06%GP：35.82%DP：16.18%TP：12.40%,初復(fù)治初治：1621例(59.66%)復(fù)治：1096例(40.34%),初復(fù)治比例≈1.48：1,,,主要目的:安全性、OS、TTP 次要目的：RR、CBR,患者中位TTP達(dá)7.37個(gè)月(PPS),中位TTP:7.37個(gè)月,95%CI: 16.51,18.9

8、8,,患者M(jìn)ST達(dá)17.57個(gè)月(PPS),生存率(%),生存時(shí)間(月),0,6,12,24,18,30,,,,,,,,,,,,,,,,,vv,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,MST:17.57月,95%CI: 7.01,7.86,1年生存率(SD):63.68%

9、(1.09%),2年生存率(SD):39.79% (1.71%),亞組分析-初復(fù)治客觀療效（PPS）,29.12%,15.79%,84.16%,75.17%,ORR,CBR,,P=0.000,P=0.000,Ⅳ試驗(yàn)總體用藥周期回顧:2725例分析,剔除了在治療期間因PD而中途脫落的病例。剔除病例包括：因?yàn)槊撀洹?周期前進(jìn)展及2周期評(píng)價(jià)時(shí)進(jìn)展而未繼續(xù)使用恩度治療的病例。,,17. 4月,21.6月,P<0.001HR=1.5

10、04 (95%CI: 1.243, 1.819),初治患者,復(fù)治患者,P=0.167HR=1.193 (95%CI:0.929-0.153),17.6月,21.1月,2周期后獲益初治患者繼續(xù)使用恩度延長(zhǎng)生存,生存時(shí)間（月）,生存率,,2周期停藥,2周期后繼續(xù)用藥,,2周期停藥,2周期后繼續(xù)用藥,生存率,生存時(shí)間（月）,恩度IV期試驗(yàn)：鱗癌患者同樣受益,Results of phase IV clinical trial of en

11、dostar with chemotherapy for treatment of (NSCLC).JCO, 2010 ,28(15): 7598,大部分不良事件與化療相關(guān),,恩度突破化療瓶頸，改寫(xiě)了治療圖景,2005,1990s,1980s,1970s,,,,,,,,,,,,單藥順鉑與BSC比較明顯改變病人的生存,含鉑類(lèi)兩藥方案明顯優(yōu)于單藥方案,第三代方案生存時(shí)間相似，生存期瓶頸,恩度聯(lián)合化療突破晚期NSCLC一年總生存,,Endos

12、tar+platinum-based doublets17.57months,2010,Results of phase IV clinical trial of endostar with chemotherapy for treatment of (NSCLC).JCO, 2010 ,28(15): 7598王金萬(wàn)，孫燕等，中國(guó)肺癌雜志 2005；8:283-290,北京腫瘤醫(yī)院化療+恩度一線(xiàn)治療NSCLC病例療效分析,

13、北京腫瘤醫(yī)院胸部腫瘤內(nèi)科二病區(qū)2009.9至2014.12IIIB～I(xiàn)V期 NSCLC,一線(xiàn)含鉑雙藥方案化療聯(lián)合恩度272例,中位隨訪時(shí)間 16.6m,22,方健，2015BOA,病例基本情況,NSCLC一線(xiàn)化療聯(lián)合恩度病例一般資料,23,方健，2015BOA,,PFS: median 5.4 m 95%CI 4.5～6.3m,OS: median 18.4 m 95%CI 16.0～20.7m,療效評(píng)

14、價(jià)：PFS and OS,回顧性對(duì)比：一線(xiàn)化療+恩度 VS 單純化療,恩度：突破含鉑一線(xiàn)化療瓶頸，改寫(xiě)了晚期NSCLC治療圖景！,基于恩度III期、IV期等一系列臨床試驗(yàn)的相互驗(yàn)證，已經(jīng)確立了恩度聯(lián)合化療作為NSCLC一線(xiàn)治療方案的地位。恩度作為抗血管生成治療的典范，安全性高，聯(lián)合化療一線(xiàn)治療NSCLC明顯延長(zhǎng)PFS和OS。一線(xiàn)治療含鉑雙藥基礎(chǔ)上聯(lián)合4周期以上恩度，OS長(zhǎng)達(dá)22.5個(gè)月 2006-2011NCCN（中國(guó)版）連續(xù)6

15、年推薦恩度聯(lián)合化療為NSCLC一線(xiàn)治療選擇。2015版，2016版衛(wèi)計(jì)委《中國(guó)原發(fā)性肺癌診療規(guī)范》推薦用藥，一線(xiàn)含鉑兩藥方案的基礎(chǔ)上聯(lián)合恩度，且不受病理分型限制,恩度聯(lián)合化療為NSCLC患者安全帶來(lái)更多生存獲益！,通用名：重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液注冊(cè)商標(biāo)：恩度，Endostar類(lèi)別：生物制品一類(lèi)新藥規(guī)格：15mg/3ml/支 貯藏：于2～8℃避光保存和運(yùn)輸有效期：18個(gè)月批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字S20050088作用機(jī)理：通

16、過(guò)抑制形成血管的內(nèi)皮細(xì)胞遷移來(lái)達(dá)到抑制腫瘤新生血管的生成，阻斷了腫瘤細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)供給，從而達(dá)到抑制腫瘤增殖或轉(zhuǎn)移目的。適應(yīng)癥：恩度聯(lián)合NP化療方案用于治療初治或復(fù)治的Ⅲ/Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者,恩度一般信息,恩度簡(jiǎn)明處方資料,用法用量 靜脈給藥，臨用時(shí)將本品加入250～500 ml生理鹽水中，勻速靜脈滴注3～4小時(shí)。每次7.5mg/m2，連續(xù)給藥14天，休息一周，再繼續(xù)下一周期治療。連續(xù)應(yīng)用四周期以上靜脈泵給藥，輸液泵，恩度15mg/

17、m2 /d，NS +恩度30ml(3ml*10)，輸液泵最長(zhǎng)每120h更換，連續(xù)治療7天，休息14天為1個(gè)周期，建議應(yīng)用4-6周期化療前三天給藥，在腫瘤血管正常化窗口期進(jìn)行化療，可以增加化療療效胸/腹腔穿刺置單腔引流管，盡可能抽出胸/腹腔內(nèi)積液后，予腔內(nèi)注射恩度45~60mg/次（胸水45mg，腹水60mg），q3d(d1、4、7)， 連續(xù)3次為1療程,,不良反應(yīng) 主要有心臟不良反應(yīng)：輕度疲乏、胸悶、心慌、竇性心動(dòng)過(guò)速、輕度ST

18、-T改變、房室傳導(dǎo)阻滯、房性早搏、偶發(fā)室性早搏等。因心臟反應(yīng)停止治療的患者僅占2.1‰。建議臨床應(yīng)用過(guò)程中定期檢測(cè)心電圖，對(duì)有心臟不良反應(yīng)的患者使用心電監(jiān)護(hù)，對(duì)有嚴(yán)重心臟病史、疾病未控制者應(yīng)在醫(yī)囑指導(dǎo)下使用。注意事項(xiàng) 過(guò)敏體質(zhì)或?qū)Φ鞍最?lèi)生物制品有過(guò)敏史者慎用；有嚴(yán)重心臟病或病史者慎用。藥物相互作用 未系統(tǒng)研究過(guò)本品與其它藥物的相互作用。在臨床使用時(shí)，應(yīng)注意勿與可能影響本品酸堿度的其它藥物或溶液混合使用。,恩度簡(jiǎn)明處方資料,靜

19、脈泵持續(xù)滴注可以顯著減輕不良反應(yīng)發(fā)生率輕度的心臟不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)為胸悶、心慌、氣短、乏力，不需要用藥，大多數(shù)患者在停止輸液后癥狀消失。建議在治療前全面了解病人既往心臟疾病史，每療程前常規(guī)心電圖檢查。用藥過(guò)程中酌情給予心電監(jiān)護(hù)，同時(shí)可以服用銀杏葉和復(fù)方丹參片等保護(hù)心臟，每30min巡視病房一次，觀察患者有無(wú)胸悶、心悸、呼吸困難、胸前區(qū)不適等癥狀。囑患者臥床休息，保持舒適體位，避免勞累，控制輸液速度和輸液量,防治措施,正確的使用方法避免不

20、良事件發(fā)生,詳細(xì)了解病史：1.過(guò)敏體質(zhì)或?qū)Φ鞍踪|(zhì)生物制品有過(guò)敏者慎用；2.有嚴(yán)重心臟病或病史者慎用。本品為無(wú)色澄明液體，如遇有沉淀、渾濁等異常現(xiàn)象，不能使用；包裝損壞、過(guò)期失效不能使用；嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)貯藏條件貯藏。滴注時(shí)間3~4小時(shí)，滴注速度控制恰當(dāng)，大部分輕度心臟不良反應(yīng)可避免。靜滴開(kāi)始時(shí)每分鐘不超過(guò)40滴，30min后如無(wú)明顯不良反應(yīng)可調(diào)整至50～60gtt／min 。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，第一次使用恩度的患者，第一次滴注時(shí)控制好滴注速