年輕dlbcl一線治療策略

1、,年輕DLBCL個體化一線治療,個體化治療的分層依據(jù),國際預(yù)后指數(shù)(IPI)IPI來自于大樣本量的薈萃分析，包括1)年齡、2 )體能狀況、3)血清LDH、4)疾病分期以及5)結(jié)外侵犯位點數(shù)等五個獨立預(yù)測因子，是目前對DLBCL生存療效判斷最有力的預(yù)測工具，也是個體化治療的重要依據(jù)。年齡薈萃分析顯示，年齡對治療應(yīng)答有顯著影響。根據(jù)年齡調(diào)整的IPI(aaIPI)對小于60歲的患者的治療具有重要指導(dǎo)意義。在大于60歲的高齡患者中，也需要

2、考慮進(jìn)一步的年齡分層。巨塊在低危患者中，是否伴有巨塊(≥7.5cm)對治療策略有一定的影響。Ann Arbor分期該分期系統(tǒng)廣泛應(yīng)用于IPI問世之前，但對生存療效預(yù)測性不夠理想。目前在IPI中已經(jīng)包括了分期因子，因此不建議作為獨立的個體化治療依據(jù)使用。,預(yù)后欠佳,IPI=1或伴大包塊,DLBCL 患者的分層標(biāo)準(zhǔn),年輕 (<60 歲),老年（≥60歲）,預(yù)后不良,,Diffuse large B-cell lymphoma

3、 (DLBCL): ESMO ClinicalPractice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up.Annals of Oncology 23 (Supplement 7): vii78–vii82, 2012,ESMO個體化治療策略,確診患者,年齡≤60歲,aaIPI,年輕,中低危,是,6-8xR-CHOP21,aaIPI≤1,MInT研究,研究概況MInT研究是18

4、 個國家的172 中心專家組成的美羅華®國際多中心臨床試驗（MInT）合計入組患者數(shù)824 名。研究從2000 年5 月16 日開始至2003 年10 月22 日結(jié)束。研究旨在比較美羅華®聯(lián)合CHOP樣方案相對CHOP樣方案在18-60歲年輕DLBCL患者中療效的隨機(jī)III期臨床研究。隨訪中位時間6年。入組標(biāo)準(zhǔn)：年齡18-60歲未經(jīng)治療的CD20陽性DLBCL（WHO分類標(biāo)準(zhǔn)II-IV期，或I期帶包塊）

5、aaIPI無風(fēng)險因素或僅一個風(fēng)險因素ECOG體能評分（PS）0-3分研究終點主要終點：EFS次要終點：應(yīng)答率、治療期間PD、治療毒性、PFS及OS,Pfreundschuh M, Trümper L, Österborg A, et al.Lancet Oncol 2006; 7: 379–91.Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol 2011; 12: 1013–22,M

6、InT研究設(shè)計,824患者,6xR-CHOP樣化療組 ( ITT分析n=413，可評估n=355 )在化療的第1、22、43、64、85和106天使用利妥昔單抗375 mg/m2 。,6xCHOP樣化療組 ( ITT分析n=410，可評估n=350 ),,,隨機(jī)治療,0,2,每3個月隨訪一次,每6個月隨訪一次,時間 ( 年 ),Pfreundschuh M, Trümper L, Österborg A, et a

7、l.Lancet Oncol 2006; 7: 379–91.Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol 2011; 12: 1013–22,完全緩解僅僅是治愈的第一步,MInT研究證實：R-CHOP相對CHOP方案組顯著提高完全緩解率26.5%,CR+CRu(%),P<0.0001,Pfreundschuh M, Trümper L, Österborg A, et al.Lan

8、cet Oncol 2006; 7: 379–91,MInT研究證實R-CHOP樣顯著提高患者六年RFS率至86.1%,86%,94%,3年,Pfreundschuh M, Trümper L, Österborg A, et al.Lancet Oncol 2006; 7: 379–91.Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol 2011; 12: 1013–22,MInT研究證實

9、R-CHOP樣顯著提高患者六年EFS率至74.0%,59%,79%,3年,Pfreundschuh M, Trümper L, Österborg A, et al.Lancet Oncol 2006; 7: 379–91.Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol 2011; 12: 1013–22,MInT研究證實R-CHOP樣顯著提高患者六年P(guān)FS率至 80.2%,68%,85

10、%,3年,Pfreundschuh M, Trümper L, Österborg A, et al.Lancet Oncol 2006; 7: 379–91.Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol 2011; 12: 1013–22,MInT研究證實R-CHOP樣顯著提高患者六年OS率至90.1%,年,100806040200,生存率 (%),0246

11、810,80.0%(95% CI: 75.3%-83.9%),90.1%(95% CI: 86.4%-92.9%),R-CHOP樣(n=413)CHOP樣(n=410)p=0.0004,6年總生存率提高12.6%,84%,93%,3年,Pfreundschuh M, Trümper L, Österborg A, et al.Lancet Oncol 2006; 7: 379–91.Pfreundsc

12、huh M, et al. Lancet Oncol 2011; 12: 1013–22,MInT研究結(jié)果,對于年輕低中?；颊?，美羅華的加入使更多患者獲得治愈。R-CHOP樣顯著提高患者CR/CRu率：86 % vs 68%R-CHOP樣顯著提高患者六年RFS率：86.1% vs 80%對于年輕低中?；颊撸懒_華的加入使患者得到更多生存獲益。R-CHOP樣顯著提高患者六年EFS率至74.0%R-CHOP樣顯著提高患者六年P(guān)F

13、S率至80.2%R-CHOP樣顯著升高患者六年OS率至90.1%,Pfreundschuh M, Trümper L, Österborg A, et al.Lancet Oncol 2006; 7: 379–91.Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol 2011; 12: 1013–22,ESMO個體化治療策略,確診患者,年齡≤60歲,aaIPI,年輕,低危,是,6xR-CHOP

14、21,aaIPI=0,ESMO個體化治療策略,確診患者,年齡≤60歲,aaIPI,巨塊≥7.5cm,8xR-CHOP21,年輕,低危,是,aaIPI=1,無,6xR-CHOP21,aaIPI=0,中危,ESMO個體化治療策略,確診患者,年齡≤60歲,aaIPI,巨塊≥7.5cm,8xR-CHOP21,8xR-CHOP21 + RT高強(qiáng)度R-ACVBP,年輕,低危,是,無,有,6xR-CHOP21,aaIPI=0,aaIPI=1,中

15、危,LNH03-2B研究R-ACVBP方案在年輕患者中的療效,Intensifi ed chemotherapy with ACVBP plus rituximab versus standard CHOP plus rituximab for the treatment of diffuse large B-cell lymphoma (LNH03-2B): an open-label randomised phase 3 tr

16、ialRécher C, et al. Lancet 2011; 378: 1858–67,LNH03-2B研究,LNH03-2B研究是GELA研究組的一項開放標(biāo)簽的隨機(jī)III期臨床試驗，旨在比較美羅華®聯(lián)合劑量增強(qiáng)的ACVBP化療方案與標(biāo)準(zhǔn)R-CHOP方案在18-59歲年輕中危DLBCL患者中療效的隨機(jī)III期臨床研究。隨訪中位時間44個月。入組標(biāo)準(zhǔn)：年齡18-59歲未經(jīng)治療的DLBCL (WHO分類標(biāo)準(zhǔn))

17、僅一個aaIPI風(fēng)險因素排除標(biāo)準(zhǔn)：預(yù)期存活時間少于3個月HIV感染或活動性慢性乙肝/丙肝感染患T細(xì)胞淋巴瘤淋巴瘤累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)或腦膜對試驗藥物或其成分過敏患有治療醫(yī)師認(rèn)為不適合進(jìn)入研究的嚴(yán)重活動性疾病與淋巴瘤無關(guān)的肝腎功能不全骨髓儲備不足既往5年內(nèi)有除非黑色素皮膚癌或0期宮頸癌以外的癌癥病史任意惰性淋巴瘤病史試驗開始前30日內(nèi)接受過試驗藥物治療主要終點：EFS次要終點：應(yīng)答率、治療期間PD、治療毒性、P

18、FS及OS,Récher C, et al. Lancet 2011; 378: 1858–67,GELA LNH03-2B研究設(shè)計,Récher C, et al. Lancet 2011; 378: 1858–67,R-ACVBP,R-CHOP,,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,,,,,,,,,,,,,0,6,12,18,3,9,15,21,,,,,,,,,Weeks,R-AC

19、VBP + i.t. MTX,i.v. MTX,R+異環(huán)磷酰胺+依托泊甙,阿糖胞苷,R-CHOP + i.t. MTX,R-CHOP,,,,,,,誘導(dǎo)階段,鞏固階段,,,LNH03-2B研究證實R-ACVBP組患者死亡風(fēng)險降低56%,Récher C, et al. Lancet 2011; 378: 1858–67,R-ACVBP,R-CHOP,隨機(jī)化后時間 (月),總生存 (%),10080604020

20、0,0122436486072,HR for death0.44 (95% CI: 0.28-0.81)P=0.0071,風(fēng)險人數(shù)R-ACVBP19618416111567251R-CHOP18316913610064160,LNH03-2B研究證實R-ACVBP組患者疾病進(jìn)展風(fēng)險降低52%,Récher C, et al. Lancet 2011; 378: 1858–6

21、7,R-ACVBP,R-CHOP,HR for progression0.48 (95% CI: 0.30-0.76)P=0.0015,隨機(jī)化后時間 (月),無進(jìn)展生存 (%),100806040200,0122436486072,風(fēng)險人數(shù)R-ACVBP19617515310760241R-CHOP1831471148555130,LNH03-2B研究證實R-ACVB

22、P不良事件顯著高于R-CHOP,Récher C, et al. Lancet 2011; 378: 1858–67,嚴(yán)重不良事件發(fā)生率,3級及以上不良事件發(fā)生率,LNH03-2B研究小結(jié),在年輕中危的DLBCL患者中R-ACVBP方案療效優(yōu)于R-CHOP方案R-ACVBP方案的治療毒性大于R-CHOP方案在選擇治療方案時應(yīng)綜合考慮風(fēng)險及獲益,個體化治療策略,確診患者,年齡≤60歲,aaIPI,巨塊≥7.5cm,8xR

23、-CHOP21,8xR-CHOP21 + RT高強(qiáng)度R-ACVBP,年輕,低危,高危,是,aaIPI>1,無,有,目前暫無標(biāo)準(zhǔn)方案密集R+CHOP21等自體造血干細(xì)胞移植鞏固,6xR-CHOP21,aaIPI=0,aaIPI=1,中危,DSHNHL DENSE-R-CHOP-14研究劑量密集型利妥昔單抗對不良預(yù)后患者的療效,IMPROVED OUTCOME OF ELDERLY PATIENTS WITH POOR-PRO

24、GNOSIS DIFFUSE LARGE B-CELL LYMPHOMA (DLBCL) AFTER DOSE-DENSE RITUXIMAB: RESULTS OF THE DENSE-R-CHOP-14 TRIAL OF THE GERMAN HIGH-GRADE NON-HODGKIN LYMPHOMA STUDY GROUP (DSHNHL).Pfreundschuh M, et al. Ann Oncol 2008; 19:

25、iv99–iv100.,DSHNHL DENSE-R-CHOP-14研究設(shè)計：早期密集化利妥昔單抗,常規(guī)R-CHOP14方案中，利妥昔單抗要到第5-6個療程時，其谷濃度才會進(jìn)入平臺期DENSE-R-CHOP-14研究在常規(guī)方案的前3療程中插入4療程利妥昔單抗，從而使其更早達(dá)到峰濃度,Pfreundschuh M, et al. Ann Oncol 2008; 19:iv99–iv100.,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,密集

26、組12R-6CHOP14,對照組8R-6CHOP14,DENSE-R-CHOP-14在高危患者(IPI 3-5)中的療效,后續(xù)隨機(jī)試驗將進(jìn)一步比較DENSE-R-CHOP-14與標(biāo)準(zhǔn)R-CHOP-14的差異,1. Pfreundschuh M, et al. Ann Oncol 2008; 19:iv99–iv100; 2. Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol 2008; 9:105–11

27、6.,DENSE-R-CHOP-14,在高?；颊咧校缙诿芗孜魡慰箍赡軒砭徑饴屎蜔o進(jìn)展生存率上的獲益。,個體化治療策略,確診患者,aaIPI,年齡,巨塊≥7.5cm,8xR-CHOP21,8xR-CHOP21 + RT高強(qiáng)度R-ACVBP,8xR-CHOP21,年輕,高齡,高齡,低危,高危,是,否,aaIPI>1,無,有,年齡≤80歲,目前暫無標(biāo)準(zhǔn)方案密集R+CHOP21等自體造血干細(xì)胞移植鞏固,6xR-CHOP2

28、1,aaIPI=0,aaIPI=1,中危,年齡≤60歲,個體化治療策略,確診患者,年齡≤60歲,aaIPI,年齡≤80歲,巨塊≥7.5cm,8xR-CHOP21,8xR-CHOP21 + RT高強(qiáng)度R-ACVBP,8xR-CHOP21,6xR-miniCHOP21,年輕,高齡,高齡,超高齡,低危,高危,是,否,aaIPI>1,無,有,目前暫無標(biāo)準(zhǔn)方案密集R+CHOP21等自體造血干細(xì)胞移植鞏固,6xR-CHOP21,aaI

29、PI=0,aaIPI=1,中危,年齡≤80歲,年齡>80歲,*注：若患者存在心功能不全應(yīng)慎用阿霉素,總 結(jié),利妥昔單抗的出現(xiàn)令DLBCL成為一種可治愈的疾病，R-CHOP21成為了目前DLBCL治療的標(biāo)準(zhǔn)方案。,總覽：個體化治療策略,確診患者,年齡≤60歲,aaIPI,年齡≤80歲,巨塊≥7.5cm,8xR-CHOP21,8xR-CHOP21 + RT高強(qiáng)度R-ACVBP,8xR-CHOP21,6xR-miniCHOP21,