復(fù)發(fā)難治dlbcl治療的策略偉京

1、張偉京軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬307醫(yī)院淋巴瘤科,復(fù)發(fā)難治DLBCL治療策略,復(fù)發(fā)難治性DLBCL的確定,初治患者4療程后進(jìn)行中期療效評估,復(fù)發(fā)難治性DLBCL的確定,初治患者4療程后進(jìn)行中期療效評估,否,CR或療效理想的PR,難治性DLBCL,,,復(fù)發(fā)難治性DLBCL的確定,初治患者4療程后進(jìn)行中期療效評估,隨訪頻率第1年每3月一次；第 2年每6月一次；此后每年一次；內(nèi)容血常規(guī)、肝腎功能、LDH、

2、EKG、 β2-微球蛋白、腹部（肝、胰、腹膜后）B超、胸片或CT，以及其他必要檢查；,是,否,CR或療效理想的PR,難治性DLBCL,繼續(xù)完成初治方案,,,,,復(fù)發(fā)難治性DLBCL的確定,初治患者4療程后進(jìn)行中期療效評估,隨訪頻率第1年每3月一次；第 2年每6月一次；此后每年一次；內(nèi)容血常規(guī)、肝腎功能、LDH、EKG、 β2-微球蛋白、腹部（肝、胰、腹膜后）B超、胸片或CT，以及其他必要檢查；,疾病進(jìn)展,是,否,否

3、,CR或療效理想的PR,難治性DLBCL,繼續(xù)完成初治方案,,,,,,,復(fù)發(fā)難治性DLBCL的確定,初治患者4療程后進(jìn)行中期療效評估,復(fù)發(fā)性DLBCL,隨訪頻率第1年每3月一次；第 2年每6月一次；此后每年一次；內(nèi)容血常規(guī)、肝腎功能、LDH、EKG、 β2-微球蛋白、腹部（肝、胰、腹膜后）B超、胸片或CT，以及其他必要檢查；,疾病進(jìn)展,是,否,是,否,CR或療效理想的PR,難治性DLBCL,繼續(xù)完成初治方案,,

4、,,,,,,復(fù)發(fā)難治性DLBCL的治療策略,新非交叉耐藥藥物化療±利妥昔單抗個體化治療,復(fù)發(fā)/難治性DLBCL,,R-ICE vs ICE的臨床研究Rituximab and ICE as second-line therapy before autologous stem cell transplantation for relapsed or primary refractory diffuse large B-c

5、ell lymphomaKewalramani T, et al. blood 2019 vol. 103: 3684-3688,利妥昔單抗在二線治療中的意義,研究背景,入組標(biāo)準(zhǔn)：年齡18-72歲復(fù)發(fā)或?qū)蝹€標(biāo)準(zhǔn)含蒽環(huán)類藥物方案耐藥的DLBCL心、腎、肝功能正常排除標(biāo)準(zhǔn)：同時患有其他淋巴瘤中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累既往卡鉑、順鉑或依托泊甙治療史血清HIV陽性活動性乙肝感染既往癌癥接受根治性治療后無病生存期未滿5年主要終點：

6、CR率次要終點：PFS、OS,,研究設(shè)計,療程數(shù),R-ICE vs ICE,R-ICE方案 (14日一療程，共3療程)利妥昔單抗：療程開始前48小時1次，之后每療程第1天，375 mg/m2 靜脈給藥；依托泊甙：每療程第3-5天， 100 mg/m2 靜脈給藥；卡鉑：每療程第4天，5X(25+肌酐清除率)，最大不超過800mg，灌注給藥異環(huán)磷酰胺：每療程第4天起，5000 mg/m2 ，與等量美司鈉混合給予，24小時持續(xù)靜

7、脈滴注。G-CSF：每療程第7-14天， 5 μg/kg皮下給藥。,,4xR-3xICE14+ASCT,6xICE 歷史對照,隨機(jī)化,,,,1,2,3,,,R-ICE方案完全應(yīng)答率升高近一倍,,,,,P=0.01,R-ICE的生存獲益與ICE暫無顯著差異,中位隨訪時間29個月，中位OS未達(dá)到,OS%,時間 (月),1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10,01224364860

8、728496108120,P=0.53,R-ICE,ICE,R-ICE在控制進(jìn)展上與ICE暫無顯著差異,PFS%,時間 (月),1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10,01224364860728496108120,P=0.25,ICE,中位隨訪時間29個月，中位PFS未達(dá)到,R-ICE,研究小結(jié),在ICE化療基礎(chǔ)上加入利妥昔單抗能顯著提高復(fù)發(fā)/難治性DLBCL患者

9、的完全應(yīng)答率。考慮到造血干細(xì)胞移植(HSCT)是現(xiàn)階段復(fù)發(fā)/難治性DLBCL患者實現(xiàn)長期緩解的唯一手段，因此提高完全應(yīng)答率具有重要臨床意義。R-ICE在2年時的中位OS和PFS均未達(dá)到，但與ICE歷史對照均未檢出統(tǒng)計學(xué)顯著性。,復(fù)發(fā)難治性DLBCL的治療策略,新非交叉耐藥藥物化療±利妥昔單抗個體化治療,干細(xì)胞移植±局部RT（30~40 Gy）,臨床試驗,有移植條件且CR或PR,復(fù)發(fā)/難治性DLBCL,,,

10、,是,,HOVON研究：利妥昔單抗聯(lián)合HDT+ASCT提高復(fù)發(fā)/進(jìn)展侵襲性CD20+NHL的治療療效——研究設(shè)計,R-DHAP x 2,DHAP x 2,RANDOMIZE,SD/PD,PR/CR,A BS EC AT M,,CD20+ 侵襲性NHL 復(fù)發(fā)/難治,,(n=239),18 -65 years,,,出組,,Vellenga E , et al. Blood. 2019 Jan 15;111(2):5

11、37-43,HOVON研究——結(jié) 果,FFS (failure free survival)：無失敗生存,Vellenga E , et al. Blood. 2019 Jan 15;111(2):537-43,HOVON研究結(jié)論,利妥昔單抗聯(lián)合HDT+ASCT提高復(fù)發(fā)/進(jìn)展侵襲性CD20+NHL的無進(jìn)展生存和總生存,Vellenga E , et al. Blood. 2019 Jan 15;111(2):537-43,R-DHAP

12、與R-ICE方案伴ASCT的臨床研究Salvage Regimens With Autologous Transplantation for Relapsed Large B-Cell Lymphoma in the Rituximab Era Gisselbrecht C, et al. Clin Oncol 28:4184-4190.,適合接受干細(xì)胞移植患者的二線方案,研究背景,入組標(biāo)準(zhǔn)：年齡18-65歲復(fù)發(fā)或?qū)?biāo)準(zhǔn)CHOP

13、方案耐藥的侵襲性CD20陽性B細(xì)胞淋巴瘤（含DLBCL）ECOG體能狀態(tài)0-1分排除標(biāo)準(zhǔn)：中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累血清HIV陽性移植后淋巴增生性疾病器官功能不全分組方案（21天/療程）：R-ICE： 利妥昔單抗（ 375 mg/m2）第1療程開始前1天及之后每療程第1天（化療前）；依托泊甙（100mg/m2每天）每療程第1至3天；異環(huán)磷酰胺（5,000 mg/m2） 與美司鈉i混合，每療程第2天持續(xù)24小時滴注；卡

14、鉑（曲線下面積5；最大劑量800mg）每療程第2天R-DHAP：利妥昔單抗（ 375 mg/m2）第1療程開始前1天及之后每療程第1天（化療前）；順鉑（100 mg/m2）每療程第1天持續(xù)24小時滴注；阿糖胞苷（2 g/m2）每療程第2天3小時滴注，12小時候重復(fù)；地塞米松（40 mg每天）每療程第2至5天,研究設(shè)計,療程數(shù),R-DHAP vs R-ICE,R-DHAP與R-ICE的生存獲益類似,p=0.4899,OS%

15、,時間(年),1.000.750.500.250.00,012345,51%,R-DHAP,47%,R-ICE,R-DHAP與R-ICE在控制進(jìn)展方面療效類似,p=0.4416,PFS%,時間(年),1.00.80.60.40.20.0,012345,42%,R-DHAP,31%,R-ICE,研究小結(jié),R-DHAP與R-ICE作為ASCT前的挽救治療，它們在生存獲益和延緩進(jìn)

16、展方面的療效類似,HDT-ASCT的回顧性分析High-Dose Therapy and Autologous Stem Cell Transplantation in First Relapsed Diffuse Large B Cell Lymphoma in Rituximab Era: An Analysis Based on Data from European Blood and Marrow Transplantatio

17、n RegistryMounier N, et al. BBMT 2019 vol. 18: 788-793,干細(xì)胞移植的療效,分析背景,數(shù)據(jù)來源：歐洲血液及骨髓移植登記數(shù)據(jù)庫（EBMT）由主要分布在歐洲的525家移植中心自發(fā)組建分析對象：DLBCL患者，初治達(dá)到完全緩解（CR1）復(fù)發(fā)后接受挽救化療后再次達(dá)到完全緩解（CR2）在CR2期間首次接受自體干細(xì)胞移植（ASCT）主要終點及分析方法：回顧性自身對照比較CR1階段

18、DFS與接受ASCT后的CR2階段的DFS其他終點：OS、復(fù)發(fā)率（RR）、非復(fù)發(fā)死亡（NRM）,CR1與CR2的持續(xù)時間比較,DFS(%),1.00.80.60.40.20.0,時間(月),024487296120,接受ASCT后的CR2持續(xù)時間,自身CR1持續(xù)時間對照,P<0.001,ASCT能為大多數(shù)患者帶來更長的緩解期,,,,P<0.001,P<0.001,小 結(jié),ASCT能

19、顯著增加復(fù)發(fā)DLBCL的DFSASCT對于既往接受利妥昔單抗治療的高風(fēng)險患者同樣能夠改變其疾病進(jìn)程,復(fù)發(fā)難治性DLBCL的治療策略,新非交叉耐藥藥物化療±利妥昔單抗個體化治療,干細(xì)胞移植±局部RT（30~40 Gy）,臨床試驗,臨床試驗最佳支持治療,有移植條件且CR或PR,復(fù)發(fā)/難治性DLBCL,,,,,,是,否,R-GemOX方案的臨床研究Rituximab, gemcitabine and oxal

20、iplatin: an effective salvage regimen for patients with relapsed or refractory B-cell lymphoma not candidates for high-dose therapy El Gnaoui T, et al. Annals of Oncology 18: 1363–1368, 2019,不適合干細(xì)胞移植患者的二線方案,研究背景,入組標(biāo)準(zhǔn)：復(fù)

21、發(fā)或難治性CD20陽性B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL占82%）不備選大劑量治療（HDT）治療方案：利妥昔單抗： 375 mg/m2，每療程第1天；吉西他濱： 1000 mg/m2 ，滴注速度10 mg/m2/分鐘，每療程第2天；奧沙利鉑：100 mg/m2 ，2h滴注，每療程第2天，吉西他濱滴注完成后；14天一療程，最高8療程,R-GemOX的生存和控制進(jìn)展獲益,百分比%,1.00.80.60.40.20.0,

22、時間 (年),01234,66%,OS,43%,EPS,研究小結(jié),R-GemOX方案是不備選大劑量治療（HDT）的復(fù)發(fā)/難治DLBCL患者的有效二線治療方案。,總覽：復(fù)發(fā)難治性DLBCL的治療策略,新非交叉耐藥藥物化療±利妥昔單抗個體化治療,干細(xì)胞移植±局部RT（30~40 Gy）,臨床試驗,臨床試驗最佳支持治療,有移植條件且CR或PR,復(fù)發(fā)/難治性DLBCL,,,,,,是,否,DLBCL二線治療方

23、案,考慮大劑量化療+自體干細(xì)胞移植DHAP（地塞米松+順鉑+阿糖胞苷）±利妥昔單抗；ESHAP（依托泊甙+甲潑尼龍+順鉑+阿糖胞苷）±利妥昔單抗；GDP（吉西他濱+地塞米松+順鉑）±利妥昔單抗；GemOX（吉西他濱+奧沙利鉑）±利妥昔單抗；ICE（異環(huán)磷酰胺+卡鉑+依托泊甙）±利妥昔單抗；MINE（美司鈉+異環(huán)磷酰胺+米托蒽醌+依托泊甙）±利妥昔單抗；EPOCH（

24、依托泊甙+潑尼松+長春新堿+環(huán)磷酰胺+阿霉素）±利妥昔單抗；不考慮大劑量化療+自體干細(xì)胞移植臨床試驗；CEPP+利妥昔單抗；EPOCH+利妥昔單抗；,當(dāng)前治療策略小結(jié),二線化療基礎(chǔ)上加入利妥昔單抗能夠顯著增加 CR 機(jī)會，尤其對于既往未接受利妥昔單抗化療的患者而言。ASCT目前是這一階段患者的最佳長期緩解的治療選擇。由于存在利妥昔單抗耐藥的問題，并且ASCT也受到年齡、共患病以及體能狀況等諸多條件限制，因此尋找新的治療

25、機(jī)制和靶點是未來的趨勢。,新機(jī)制與新靶點,未來的方向,新機(jī)制與新靶點,單克隆抗體第二代抗CD-20單抗：阿托珠單抗（ Obinutuzumab , GA-101）I期研究：復(fù)發(fā)難治DLBCL患者，ORR=29%（7/24）Cartron G, et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2019; 116(21):2878.抗CD-22單抗：依帕珠單抗（ Epratuzum

26、ab ）I期研究：復(fù)發(fā)難治DLBCL患者（R-naive），ORR=67% （4/6） Leonard JP, et al. J Clin Oncol 2019; 23:5044-5051.抗CD-40單抗：達(dá)西珠單抗（ Dacetuzumab ）I期研究：復(fù)發(fā)難治DLBCL患者，ORR=19% （4/21） Advani R, et al. J Clin Oncol. 2009; 27(26):4371-7,新機(jī)制

27、與新靶點,單克隆抗體抗CD-19/CD-3的雙特異性單抗：蘭妥莫單抗( Blinatumomab)I期研究：復(fù)發(fā)惰性淋巴瘤和MCL，ORR=92% (11/12) Nagorsen D, et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2009;114:2723.抗CTLA-4單抗：易普利單抗( ipilimumab , MDX-010)I期研究：復(fù)發(fā)難治B細(xì)胞淋巴瘤，ORR

28、=11%(2/18)Ansell SM, et al. Clin Cancer Res. 15:6446-6453.抗B7受體單抗：CT-011I期研究：晚期血液腫瘤患者，單次注射臨床應(yīng)答率33% ，1例CRBerger R, et al. Clin Cancer Res. 2019; 14(10):3044-51..,新機(jī)制與新靶點,抗體-藥物偶聯(lián)物CD-22抗體+卡奇霉素的偶聯(lián)物：伊珠單抗奧加米星(奧英妥珠單抗

29、， Inotuzumab ozogamicin ，CMC-544)II期研究：復(fù)發(fā)DLBCL，ORR=80%(R耐藥患者ORR=20%) Dang NH, et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2009 114: 584來那度胺免疫調(diào)節(jié)劑：調(diào)節(jié)抑癌基因，增強(qiáng)T細(xì)胞及NK細(xì)胞，通過抑制增殖和血管新生影響腫瘤微環(huán)境，具體作用機(jī)制尚未完全闡明回顧分析：復(fù)發(fā)DLBCL，GCB

30、 ORR=52%(vs Non-GCB ORR=8.7%) Hernandez-Ilizaliturri FJ, et al. Cancer. 2019;117(22):5058-5066,新機(jī)制與新靶點,蛋白酶體抑制劑NF-κB抑制劑：硼替佐米(Bortezomib)II期研究：復(fù)發(fā)難治性DLBCL，硼替佐米+劑量調(diào)整EPOCHABC ORR=83%(vs GCB ORR=13%) Dunleavy K, et al. B

31、lood. 2009; 113(24):6069-76B細(xì)胞受體通路Syk的抑制劑：福他替尼二鈉( Fostamatinib disodium)I/II期研究：復(fù)發(fā)DLBCL，ORR=22%(5/23) Friedberg JW, et al. Blood. 2019; 115(13):2578-2585.Btk的抑制劑：PC-32765I期研究：復(fù)發(fā)侵襲性NHL，ORR=42%(8/22) Advani R,

32、et al. J Clin Oncol. 2019; 28:15s(suppl):8012.I期研究：復(fù)發(fā)ABC型DLBCL，ORR=25%(2/8) Staudt LM, et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2019; 118:2716.,總 結(jié),利妥昔單抗提高了難治復(fù)發(fā)DLBCL患者的緩解率；干細(xì)胞移植能夠為復(fù)發(fā)難治性DLBCL患者帶來長期緩解，但該治療方案受到多種條件限