張浩然原發(fā)結(jié)外dlbcl的診治策略

1、原發(fā)結(jié)外彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的診治策略,蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科 張浩然,結(jié)外彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤,原發(fā)縱膈DLBCLCNS DLBCL胃腸道DLBCLDouble-hit B cell lymphoma分子靶向治療進(jìn)展,,結(jié)外NHL發(fā)病率逐年增加,來自華西醫(yī)科大學(xué)的報(bào)道：對中國南部6382例淋巴瘤患者數(shù)據(jù)分析顯示，結(jié)外淋巴瘤最易受侵的解剖學(xué)部位依次為：Waldeyer’s環(huán)、胃腸道、鼻腔鼻竇部及皮膚。,Yang et

2、 al. Diagnostic Pathology 2011, 6:77,,原發(fā)縱膈（胸腺）大B細(xì)胞淋巴瘤（PMBCL）,流行病學(xué)特點(diǎn),起源于胸腺B細(xì)胞的大B細(xì)胞淋巴瘤，具有獨(dú)特的臨床、免疫表型和基因遺傳學(xué)特點(diǎn)。占NHL的2-4%，約占DLBCL6%年輕成人多見，中位年齡35歲，女性多見（M:F=1：2）,,2008 WHO DLBCL分類,PMBCL Genetics: BCL2, BCL6 and MYC rearrangeme

3、nts are rare but has a unique transcriptional signature but shares some characteristics with classical Hodgkin lymphoma.,分子遺傳學(xué)特點(diǎn),,臨床特征,前上縱隔巨大腫物，75%超過10cm80%以上患者為I-II期30-50%病例常侵犯領(lǐng)近組織如肺、胸膜和心包膜，導(dǎo)致咳嗽、胸痛、吞咽困難等癥狀通常沒有他處淋巴結(jié)和骨

4、髓受累病情進(jìn)展可播散至遠(yuǎn)處結(jié)外器官如：腎，腎上腺，肝或中樞神經(jīng)系統(tǒng)，但骨髓一般不受累50%以上病人可出現(xiàn)上腔靜脈綜合征，但只有不到20%患者出現(xiàn)B癥狀,前上縱隔巨大腫物,PET-CT對PMBCL的意義,治療結(jié)束后進(jìn)行PET-CT評價療效， DEAUVILLE PET評分1-3分患者5年OS及PFS明顯高于4-5分患者中期PET-CT對評價PMBCL預(yù)后尚無確定意義，但中期DEAUVILLE PET評分低分的患者往往更易獲得長期緩解

5、,J Clin Oncol 2014;32(17):1769–75.Ann Hematol. 2014 Aug;93(8):1297-304,,治療策略—一線治療方案,,PMBCL一線治療存在爭議,,治療策略—初治PMBCL,美羅華前時代，CHOP樣方案+放受累野療（IFRT）為經(jīng)典治療方案，但CR率及OS率并不佳，且IFRT遠(yuǎn)期毒性大美羅華的出現(xiàn)顯著提高了CR率及OS率,Ann Hematol (2014) 93:129

6、7–1304,1、誘導(dǎo)緩解治療,5年P(guān)FS83%69% 62% 20%,,治療策略—初治PMBCL,NCI研究N=51 PMBCL方案：DA-EPOCH-R結(jié)果：僅4%未達(dá)CR， EFS 93%，OS 97%,采用R+高強(qiáng)度化療可顯著提高ORR、PFS、OS率,GMALL前瞻性研究N=59 PMBCL方案：MTX±R±IFRT結(jié)果：44例未用R者5

7、年P(guān)FS 85%，OS 82% 15例聯(lián)合R者5年P(guān)FS 93.3%，OS 100%,N Engl J Med. 2013 Apr 11;368(15):1408-16Am J Hematol. 2011 Dec;86(12):E61-4.,,治療策略—初治PMBCL,隨著R+高強(qiáng)度化療將CR率及OS率顯著提高，使得IFRT的地位受到挑戰(zhàn),,Curr Hematol Malig Rep

8、. 2014 Jun 22,2.受累野局部放療（IFRT）,,治療策略—難治復(fù)發(fā)PMBCL,尚無有效二線化療方案自體造血干細(xì)胞移植可作為挽救治療,PMBCL復(fù)發(fā)后比DLBCL更難獲得緩解機(jī)會,行autoSCT后PMBCL與DLBCL的OS及PFS無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,Leuk Lymphoma. 2008 Jul;49(7):1329-36,,原發(fā)縱膈（胸腺）大B細(xì)胞淋巴瘤（PMBCL）小結(jié),美羅華+CHOP樣方

9、案仍為PMBCL標(biāo)準(zhǔn)治療方案；對于有高危因素患者建議采用美羅華+高強(qiáng)度化療的治療方案；PET-CT對評價療效及指導(dǎo)下一步治療有重要意義；鞏固放療的作用已經(jīng)受到挑戰(zhàn)，需密切監(jiān)測遠(yuǎn)期毒性及誘發(fā)第二腫瘤的可能性；自體造血干細(xì)胞移植可作為復(fù)發(fā)難治患者挽救治療措施，但療效尚無確切優(yōu)勢。,,原發(fā)中樞彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma， PCNSL）,PCNSL的免疫表型和分子表

10、型與系統(tǒng)性NHL是明顯不同的腫瘤細(xì)胞的生長方式： 圍繞血管中心生長；PCNSL高表達(dá)癌基因PIM-1，c-Myc；PCNSL（占全部NHL 1%） 90%為彌漫大B, 而系統(tǒng)性NHL中，DLBCL占30%；PCNSL高表達(dá)細(xì)胞外基質(zhì)和細(xì)胞粘附相關(guān)通路的基因。,PCNSL vs Systemic NHL,,PCNSL患者臨床特征患者參數(shù)中位年齡= 60歲 男/女=1.35/1

11、癥狀平均癥狀持續(xù)時間=2.77月,常見部位,PCNSL的治療策略,手術(shù)切除術(shù) 全腦放療 全腦放療+化療 免疫化療 大劑量化療+挽救性治療,,,,,,初診PCNSL患者全腦放療治療結(jié)果,神經(jīng)毒性,危險因子年齡大于60歲，WBRT或WBRT+化療臨床特征影像學(xué)改變出現(xiàn)放療后6個月臨床癥狀出現(xiàn)在治療后1個月四大神經(jīng)方面注意力執(zhí)行力記憶

12、力精神運(yùn)動 100%發(fā)生（大于60歲含有WBRT方案患者）63%發(fā)生（小于60歲經(jīng)過細(xì)心神經(jīng)心理學(xué)評價患者）,,,,研究協(xié)議2000-2009,德國75個中心入組551例，按方案接受治療318例化療 vs 化療+WBRT化療：MTX 4g/m2 q14d化療方案2000-2006：MTX 4g/m2 q14d2006-2009： MTX 4g/m2 q14d+英夫利西單抗 1.5g/m2 d1-3 q14dWBR

13、T1.5Gy*30次=45Gy結(jié)果PFS在WBRT組較好，OS 無區(qū)別，但治療相關(guān)毒性增加,Lancet Oncol.2010;11(11):1036-47.,,,,,IELSG 20研究,美羅華治療,12例復(fù)發(fā)患者美羅華 375mg/m2/周*8周5/12（42%）有效 （4CR，1PR）中位EFS/OS=2月/21月PFS 7.6月,,N=46誘導(dǎo)MTX 8g/m2 d1，d15*8次美羅華 375mg/m2

14、/周*8次替莫唑胺 150-200mg/m2 d7-11*5次鞏固阿糖胞苷 2g/m2 bid d1-4依托泊苷 40mg/kg d1-4結(jié)果63%CR1例膿毒血癥死亡 無神經(jīng)毒性,CALGB 50202研究,,Freiburg 研究,Freiburg IN=30誘導(dǎo)：MTX 8.0g/m2，Ara-C 3.0g/m2， 噻替派 40mg/m228例患者對誘導(dǎo)化療敏感大劑量化療+ASCT （N=23）

15、大劑量化療 15例CR+8例PR5年OS：所有患者69%，HDT/ASCT治療患者87%，白質(zhì)腦病患者24%Freiburg IIN=13誘導(dǎo)：MTX ，Ara-C， 噻替派預(yù)處理：卡莫司汀 、噻替派 +ASCT7 CR，4PR,,原發(fā)中樞彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤小結(jié),1.對于PCNSL患者只進(jìn)行手術(shù)治療，預(yù)后和生存率并沒有改善；2.術(shù)后放療是PCNSL患者的常規(guī)治療之一，WBRT是有效的姑息性治療手段，但大部分病人

16、有復(fù)發(fā)；3.MTX為基礎(chǔ)化療在PCNSL的治療中占有舉足輕重的地位； 4.大劑量化療/ASCT，仍在試驗(yàn)中；5.足量使用MTX的情況下，鞘注化療藥無益處；6.其他治療如替莫唑胺等。,,原發(fā)胃腸道彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（primary gastrointestinal diffuse large B cell lymphoma，PGI-DLBCL ）,PGI-DLBCL概述,原發(fā)胃腸道的淋巴瘤是指從口咽到直腸間任何區(qū)段的胃腸道淋巴瘤浸

17、潤病灶可以是單發(fā)，也可以是多發(fā)，可以存在局部和遠(yuǎn)處的淋巴結(jié)受累絕大部分是NHL,霍奇金淋巴瘤罕見，90%為B細(xì)胞類型，最常見的組織學(xué)類型是DLBCL胃腸道淋巴瘤典型表現(xiàn)是根據(jù)受累部位引起的非特異的癥狀和體征對原發(fā)胃腸道的淋巴瘤的認(rèn)識非常重要,因?yàn)樵摬≡\斷，治療和預(yù)后，與其他部位的淋巴瘤及胃腸道的其他腫瘤有所不同,,應(yīng)用于大部分淋巴瘤的Ann Arbor系統(tǒng)對胃腸道淋巴瘤進(jìn)行分期并不全面，因不能體現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的浸潤深度。 尚

18、有其他的分期系統(tǒng), 但缺乏不同分期系統(tǒng)之間的橫向比較，目前Lugano分期系統(tǒng)應(yīng)用最廣。,Lugano分期系統(tǒng)包括遠(yuǎn)處淋巴結(jié)的受累情況早期階段包括孤立的原發(fā)病灶或局限于胃腸道的多發(fā)非連續(xù)病灶進(jìn)展期（IV）病變呈現(xiàn)的是散在結(jié)外受累或者伴發(fā)橫隔上淋巴結(jié)受累,胃腸淋巴瘤的分期,,PGI-DLBCL治療原則,胃腸道彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(PGI-DLBCL)包括稱為“high-grade” MALT淋巴瘤的病例。最常見于胃部，與"lo

19、w-grade淋巴瘤比較, 這些病人表現(xiàn)出更多的系統(tǒng)癥狀, 診斷時多已處于進(jìn)展期治療手段包括手術(shù)，放療（RT）,免疫化療，抗Hp治療，以及上述方法間的聯(lián)合。通常大多數(shù)病人接受的治療等同于非胃腸道DLBCL的治療方案有早期患者接受抗Hp治療的臨床試驗(yàn)利妥昔單抗治療在多數(shù)回顧性臨床研究中得到肯定,,根除Hp治療,抗幽門螺桿菌治療對MALT類型有效，但對DLBCL類型尚有爭議；有學(xué)者對于局限或廣泛性PGL-DLBCL，尤其伴隨有惰性M

20、ALT成份的PGL-DLBCL，可給與根除Hp治療；兩項(xiàng)研究經(jīng)抗生素根除Hp治療“含惰性MALT成份的PGL-DLBCL”后，60%的患者獲得組織學(xué)CR，并且在之后的長期隨訪中仍未進(jìn)展。,1.J Clin Oncol 2001; 19: 2041–2048.；2. J Clin Oncol 2001; 19: 4245–4251.,,胃部DLBCL手術(shù)問題,既往報(bào)道對于1、2期患者行胃切除術(shù)可以顯著提高生存。術(shù)后并發(fā)癥（梗阻、穿孔、出

21、血）可通過手術(shù)防治，且發(fā)生率低；但對于生存的改善目前仍不清楚是來自手術(shù)本身還是低腫瘤負(fù)荷（低LDH）?相反的報(bào)道稱手術(shù)切除范圍并不影響預(yù)后，更好的獲益可能來自于手術(shù)聯(lián)合化療或聯(lián)合放療；更新的一些回顧性和前瞻性的報(bào)道稱非手術(shù)治療效果等同甚至好于手術(shù)治療；手術(shù)治療在PGL-DLBCL中地位如何，還需要更多的前瞻性試驗(yàn)結(jié)果證明。,1.Ann Oncol 1993; 4: 831–837.；2. Gastroenterology 199

22、3; 105: 1662–1671；3 . Ann Oncol 1997; 8: 419–421..;4. Crit Rev Oncol Hematol 2007; 63: 65–71,,SG：手術(shù)或手術(shù)聯(lián)合化療和/或放療；MG：化療和/或放療,手術(shù)治療較放/化療的10年OS 未顯示統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P = 0.25),Cirocchi et al. World Journal of Surgical Oncology 2011, 9:14

23、5,,放射治療（RT）,RT行鞏固治療的地位仍待商榷；回顧性研究顯示化療+RT較單獨(dú)化療可以降低復(fù)發(fā)率；一項(xiàng)前瞻性研究應(yīng)用6個療程CHOP14+病變區(qū)域RT（40Gy）的方案，使42個月的存活率達(dá)到91%；RT在PGL的治療中扮演何種角色，還需要更多的臨床研究探明。,Leuk Lymphoma 1999; 33: 531–541.2. J Clin Oncol 2005; 23: 7050–7059,化學(xué)治療,PGL的治療方案在過

24、去的二十年中發(fā)生了巨大的變化，但目前仍然存在很多爭議，尚無標(biāo)準(zhǔn)治療方案；既往的化療方案有CHOP, CEOP 或 CNOP；利妥昔單抗因能夠提高治療獲益而被加入新的治療方案中；化療的并發(fā)癥包括幽門梗阻、出血。穿孔相對少見。,不同治療方法OS比較,Ann Surg 2004;240: 44–50,589例胃DLBCL均為ⅠE、Ⅱ期，分為手術(shù)組、手術(shù)+放療組、手術(shù)+化療組和單化療組。化療采用CHOP方案，放療40Gy。,結(jié)果顯示完全緩

25、解率各組類似，10年EFS單化療組高達(dá)92%（P<0.001），10年的總生存率單化療組達(dá)96%（P<0.001）經(jīng)過手術(shù)的患者遠(yuǎn)期毒性更加嚴(yán)重。說明化療±放療是原發(fā)胃DLBCL初始治療的選擇。,OS,,腸道DLBCL治療尚無標(biāo)準(zhǔn),目前對于PIL(原發(fā)腸道的NHL)多應(yīng)用手術(shù)切除病變腸段用以診斷和治療；因PIL病灶多且彌散，放療可能不用于主要治療手段；以蒽環(huán)類類藥物為基礎(chǔ)的全身化療加放療建議用于不適合手術(shù)的高度

26、惡性DLBCL；一些研究顯示術(shù)后化療對患者有較好獲益。,手術(shù)后是否需要化療？,局限性PIL-DLBCL患者 (Lugano stage I/II)，手術(shù)加化療較單純化療降低疾病復(fù)發(fā)率（15.3% vs.36.8%,p < 0.001）顯著提高3年OS（91% vs.62%, P <0 .001）顯著提高3年P(guān)FS（82%vs.52%,P < 0.001） 顯著提高了CR率（85.3%vs.64.4%, P &

27、lt; 0.001）,Overall survival in patients treated with CHOP and R-CHOP.,Coiffier B et al. Blood 2010;116:2040-2045,Median overall survival (OS) was 3.5 years (95% CI:2.2-5.5) in the CHOP arm and 8.4 years (95% CI: 5.4-not

28、reached) in the R-CHOP arm (P  .0001).,,GELA LNH-98.5研究10年隨訪數(shù)據(jù),1.高齡患者2.年輕高?；颊?.介于DLBCL和Burkitt之間的灰區(qū)淋巴瘤4.MYC+的B-NHL5. Double-hit lymphoma,,什么是Double-hit lymphoma?,1.DHL是近年被鑒定出的B細(xì)胞NHL的新亞型，是指B細(xì)胞淋巴瘤在MYC基因的基礎(chǔ)上出現(xiàn)了額外的

29、基因轉(zhuǎn)位，牽涉到的基因包括BCL-2,BCL-3,BCL-6或CCND1；2.其中MYC/BCL2是最常見的NHL，此外亦有Triple Hit；3.DHL病理類型以BCLU和DLBCL最為常見；4.目前國際報(bào)道DHL大約300例，大多數(shù)是單中心、后顧性研究。,,Double-hit lymphoma,多中心回顧性研究N=311例DHL/THL 其中DLBCL50%，BCLU48%，F(xiàn)L2%FISH檢測：

30、 MYC+BCL2重排占87% MYC+BCL6重排占5% MYC+BCL2+BCL6占7%CNS侵犯占7%,Blood. 2014 Oct 9;124(15):2354-61.,,Double-hit lymphoma,R-DA-EPOCH方案的CR率較其他方案高,,Blood. 2014 Oct 9;124(15):2354-61.,,CNS侵犯患者OS明顯

31、低于無CNS侵犯者,Double-hit lymphoma,Blood. 2014 Oct 9;124(15):2354-61.,,危險因素分層高危因素：年齡>60歲，ECOG 2-4分，白細(xì)胞增高（>10×109/l），LDH>3倍正常值，低白蛋白血癥，B癥狀，>1個以上結(jié)外受累，Ann Arbor分期III-IV期，骨髓受累，中樞受累分組：低危（0個危險因素） 中危（

32、1個危險因素） 高危（2個以上危險因素）,Double-hit lymphoma,Blood. 2014 Oct 9;124(15):2354-61.,,MD Anderson回顧性研究N=129例DHL/THL其中DLBCL84例，BCLU35例，F(xiàn)L3級2例，F(xiàn)L向DLBCL轉(zhuǎn)化7例FISH檢測 MYC+BCL2重排93例 MYC+BCL6重排15例

33、 MYC+BCL2+BCL6重排14例CNS侵犯5例,Double-hit lymphoma,,Br J Haematol. 2014 Sep;166(6):891-901.,應(yīng)用R-EPOCH患者EFS比R-CHOP方案顯著延長,P=0.008,P=0.096,Double-hit lymphoma,,進(jìn)展期患者中，接受SCT患者EFS優(yōu)于未接受移植患者，但未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,P=0.065,Double-hit lymphoma,

34、,危險因素分層DHIPI：ECOG≥2分，骨髓受累危險分組： 低危：0分 中危：1分 高危：2分,p<0.01,p<0.01,Double-hit lymphoma,,1.DHL是近年來被鑒定出的一種高度惡性B細(xì)胞淋巴瘤；2.DHL臨床呈侵襲性，病情進(jìn)展迅速，容易侵犯中樞和骨髓。預(yù)后極差，中位生存期介于0.2-1.5年；3.常規(guī)免疫化療（R-CHOP）對于DHL療效差，強(qiáng)烈誘導(dǎo)化療能

35、夠增加治療反應(yīng)率，但是疾病容易復(fù)發(fā)，有條件者可考慮行造血干細(xì)胞移植；4.介于DLBCL和Burkitt之間的灰區(qū)淋巴瘤；5.MYC和Bcl-2 靶向抑制劑的出現(xiàn)有可能成為DHL治療的新曙光。,Double-hit lymphoma小結(jié),,Milestones >60 Years of Rx-Moving beyond R-CHOP,,1949,1963,1997,‘02,Rituximab,RIT,RCHOP2-CDA,

36、1999,1975,CHOPABVD,NitrogenMustard,VincristineDoxorubicin,1993,CHOPWins!,VP-16,1978,Autologous SCTCis-platinum,,,,,03,,Bort,1953,Methotrexate,,,,1983,,‘07,,LenalidomideEverolimusVorinostat,,‘05,,Bendamustine,,,‘09

37、,PralatrexRomadep,,,,2011,SGN-35,Era of Targeted Therapy,,After R-CHOP, ~50% of patients have disease progression and/or relapseAnd ~30% will ultimately die of their disease,Ibrutinib, CAL101, ABT-263,Genomic tools in

38、B cell lymphomas,Molecularly refine the disease(diagnosis),Prognostic: (clinical response)Predictive: (response to drug),Identify biologic molecular abnormalities,Design targeted therapy,Translating Genomics in Cancer

39、 Care,,,,,,,,,,,,Next Gene SequencingPrincipal and Application in B-cell lymphomas,,,,‘Long tail’ distribution: many gene mutations and low frequency,Biomarkers for diagnosis,,New targets by oncogenic pathways,,

40、BCR/NF-kB: ABC,PCNSL,CLL/MCL Apoptosis/BCL-2: DLBCL, GCBPI3K/mTOR/AKT: DLBCL,GCBJAK-STAT: PMBLEpigenetics/EZH2/MLL2: GCB,MYD88, CXCR4: LPLID3: Burkitt lymphoma CLL: SF3B1BRAF: HCL,ABC-DLBCL,GCB-DLBCL,Translati

41、ng Genomics to Targeted Therapy,根據(jù)腫瘤細(xì)胞起源不同的預(yù)后分組,DNA 芯片可以用于化療后患者的預(yù)后評估,Rosenwald A et al. N Engl J Med. 2002;346:1937-1947.,ActivatedB-cell–like,Type 3,Germinal-centerB-cell–like,Overall survival (years),Probability,0,2,

42、4,6,8,10,1.0,0.5,0.0,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,High,Level of geneexpression,Low,,,,,OS比較,,…….challenging:….. recurrent and refractory DLBCL …….,df,dp,N Engl J Med. 2014 Jun 12;370(24):2286-94.,Woyach JA et al.,“……In response t