隱源性肝炎的診治策略

1、隱源性肝炎的診治策略,,基本概念,,肝炎綜合征的概念,工作定義：肝炎是一組由特定的臨床、生化和病理學(xué)發(fā)現(xiàn)組成的綜合征。臨床表現(xiàn)：損肝因素+肝炎相關(guān)癥狀和體征。生化改變：以血清轉(zhuǎn)氨酶升高為主的生化異常。影像改變：肝損圖像，肝、脾腫大。病理特征：彌漫性肝實(shí)質(zhì)性炎癥。,肝炎綜合征的分類,病因?qū)W分類伴隨疾病分類發(fā)病機(jī)制分類組織學(xué)分類排除法分類,病因?qū)W分類,感染性 急性病毒感染

2、 慢性病毒性肝炎 真菌 寄生蟲 細(xì)菌 分支桿菌 鉤端螺旋體,非感染性

3、 酒精 藥物和毒物 遺傳性/先天性疾病 獲得性代謝性 其他,伴隨疾病分類,風(fēng)濕性疾病累積肝臟炎癥性腸病的腸外表現(xiàn)傷寒、敗血癥伴肝臟損害血液系統(tǒng)腫瘤累及肝臟膽胰疾病繼發(fā)性肝損傷 肝炎系全身性疾病或其鄰近臟器疾病累及肝臟的表

4、現(xiàn),發(fā)病機(jī)制分類,自身免疫性肝炎變態(tài)反應(yīng)性肝炎缺血性肝炎肝移植排斥反應(yīng)移植物抗宿主病,組織學(xué)分類,非酒精性脂肪性肝炎肉芽性肝炎難以分類的肝炎？隱源性肝炎？假性肝炎 非肝炎的肝臟病 非肝臟的其他疾病 大致正常肝組織,隱源性肝炎,定義：異質(zhì)性疾病，病因和發(fā)病機(jī)制隱匿，組織病理學(xué)缺乏特征性表現(xiàn)。同義詞：病因未明性肝炎、不明原因性肝炎；未分類肝炎、特發(fā)性肝炎近義詞：非甲-非戊型肝炎；非甲-非庚型肝炎；病毒性肝炎，

5、未分型；病毒性肝炎，病原未定,隱源性肝炎的概況,臨床表現(xiàn)：不一，從亞臨床型、生化異常，至重癥肝炎、失代償期肝硬化。分類：急性、慢性、隱源性肝硬化。流行病學(xué)：非甲-戊型肝炎占病毒性肝炎的15-20%以上，不明原因性肝炎的10%-15%以上，肝硬化的5%-10%以上。危害：與失代償期肝硬化、原發(fā)性肝癌、肝功能衰竭密切相關(guān)。隱源性肝硬化是美國接受肝移植患者肝硬化的第三位原因。,原因分析,,常見原因,病毒性肝病藥物與中毒性肝病自身免疫

6、/變態(tài)反應(yīng)性肝病先天性代謝性肝病非酒精性脂肪性肝病非肝炎的肝臟病基本正常肝組織非肝臟的其他疾病,病毒感染,已知肝炎病毒感染漏診非嗜肝病毒感染新型肝炎病毒感染?,已知肝炎病毒感染 李彤,莊輝.中華內(nèi)科雜志,2003;42:435-437,范金水等檢測我國8個(gè)城市184例非甲-非戊型肝炎病人，其中HBV-DNA單輪PCR陽性率為9.1-23.5%，繅式P

7、CR陽性率31.8-62.5%。莊輝等發(fā)現(xiàn)在我國6個(gè)城市104例非甲-非戊型肝炎病人，55.7%為已知肝炎病毒現(xiàn)癥感染。何忠平等及國外Chemin 等也有類似研究結(jié)果報(bào)道。,血清學(xué)標(biāo)記物陰性的病毒性肝炎 常見原因,病毒基因的多態(tài)性及變異，以及機(jī)體對(duì)病毒的免疫應(yīng)答低下或處于“窗口期”，導(dǎo)致血清病毒免疫學(xué)標(biāo)記物陰性。試劑盒的特異性和靈敏度不夠，導(dǎo)致血清病毒免疫學(xué)和(或)基因檢測無陽性發(fā)現(xiàn)。其他：抗-HBs陽性的慢性乙型肝炎(3

8、-6%) 血清學(xué)標(biāo)記物陰性的病毒性肝炎(<5%) 血清HBV DNA陰性的慢性HBV感染,“大三陽”標(biāo)本出現(xiàn)HBVDNA陰性結(jié)果 王火生,等. 中華肝臟病雜志 2006;14:541-543,原因之一: 核苷酸類似物抗病毒治療后直接抑制病毒復(fù)制.原因之二: 與試劑有關(guān),即為假陰性或漏檢. PCR引物區(qū)突變是PCR擴(kuò)增失敗的常見原因.診斷對(duì)策:必須采用不同廠家試劑或

9、不同引物對(duì)標(biāo)本進(jìn)行擴(kuò)增.,重視非嗜肝病毒的損肝作用,可導(dǎo)致肝臟損害的“非”嗜肝病毒很多，包括巨細(xì)胞病毒、EB病毒、1型人類瘡疹病毒、HIV等與HAV一樣，非嗜肝病毒偶爾亦可導(dǎo)致慢性肝炎此外，尚需重視肝結(jié)核等其他病原體感染的可能,非嗜肝病毒所致肝炎的臨床特征 中華肝臟病雜志,2004;12(3):129-130,病例：68例非甲-非戌型肝炎，其中男41例，平均年齡30.6歲。檢測單純皰疹病毒

10、、EB病毒、MCV、柯薩奇病毒的IgM抗體及自身抗體。結(jié)果：非嗜肝病毒感染43例（單純皰疹病毒9例,EB病毒12例,MCV8例,柯薩奇病毒14例），AMA/ANA陽性13例，不明原因12例。特點(diǎn)：非嗜肝病毒感染所致肝炎大多發(fā)生在冬春季節(jié)，癥狀類似于急性病毒性肝炎輕型，但血清ALT（743+/-142U/ml）、TB（ 97.4+/-47.3umol/L）、平均住院日（15.8+/-4.5d）均較同期所收急性病毒性肝炎輕。,肝炎病毒研

11、究大事記,1965年，發(fā)現(xiàn)澳大利亞抗原（HAA）即HBsAg1971年，發(fā)現(xiàn)HBV DNA多聚酶1973年，發(fā)現(xiàn)HAV病毒顆粒1975年，提出NANB肝炎的概念1977年，發(fā)現(xiàn)delta抗原和抗體1987年，發(fā)現(xiàn)HEV病毒顆粒1989年，HCV、HEV基因相繼克隆成功1994年，發(fā)現(xiàn)已型肝炎病毒（HFV）1995年，發(fā)現(xiàn)庚型肝炎病毒，GBV-A,B,C1997年，發(fā)現(xiàn)TT病毒2000年，發(fā)現(xiàn)SEN病毒,新型嗜肝病毒感

12、染? NO,臨床診斷為病毒性肝炎患者，約10%-20%為甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒血清學(xué)標(biāo)記陰性。近10年來陸續(xù)發(fā)現(xiàn)HGV、TTV以及其他相關(guān)病毒，但現(xiàn)有流行病學(xué)和臨床資料并不支持這些新病毒是“非甲-非戊型肝炎”的病原。,新型肝炎病毒的定義標(biāo)準(zhǔn) Koch定律及其指導(dǎo)意義 ▲找到明確的新病原體 ▲病原體能構(gòu)成感染 ▲感染后能復(fù)制相似的疾病或癥狀,HGV和TTV是肝炎病毒嗎？繆曉輝,肝臟,2001,6:74-78,在不

13、同肝炎病人，甚至在所有人群中的感染率無顯著差異在不明原因肝損害人群中并無更高的感染率血清HGV RNA陽性者肝組織中未找到病毒基因病毒基因檢出率與ALT水平或波動(dòng)情況不一致靈長類動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果并未發(fā)現(xiàn)其對(duì)肝臟有明顯損害,常見原因,病毒性肝病藥物與中毒性肝病自身免疫/變態(tài)反應(yīng)性肝病先天性代謝性肝病非酒精性脂肪性肝病非肝炎的肝臟病基本正常肝組織非肝臟的其他疾病,藥物與中毒性肝病,服藥史詢問不細(xì)致難以啟齒的原因（自殺、減

14、肥、吸毒、壯陽）自認(rèn)為安全的物質(zhì)（草藥、保健品，保肝藥、轉(zhuǎn)陰藥）環(huán)境中（工作、家庭、社區(qū)、飲水）化學(xué)物質(zhì)和毒物中毒臨床表現(xiàn)不典型 用藥至癥狀出現(xiàn)時(shí)間在4天以內(nèi)或8周以上，或在停藥后7天才出現(xiàn)，停藥后肝損傷持續(xù)2個(gè)月以上,常見原因,病毒性肝病藥物與中毒性肝病酒精性肝病自身免疫/變態(tài)反應(yīng)性肝病先天性代謝性肝病非酒精性脂肪性肝病非肝炎的肝臟病基本正常肝組織非肝臟的其他疾病,酒精性肝病,醫(yī)生未問飲酒史或病人有意隱瞞中毒的

15、飲酒量因人而異，適量飲酒者肝損病因難以判斷無理想的反映酒精濫用和酒精性肝損害的敏感指標(biāo)戒酒并非對(duì)所有ALD患者均有效 部分病人戒酒后AH持續(xù)存在,25%的患者5年進(jìn)展至肝硬化,常見原因,病毒性肝病藥物與中毒性肝病酒精性肝病自身免疫/變態(tài)反應(yīng)性肝病先天性代謝性肝病非酒精性脂肪性肝病非肝炎的肝臟病基本正常肝組織非肝臟的其他疾病,自身免疫性肝炎,總認(rèn)為少見或誤認(rèn)為系女性的專利ANA和anti-SMA陰性或滴度較低未能檢

16、測所有相關(guān)自身抗體因自身抗體無特異性,誤認(rèn)為假陽性自身抗體測定有時(shí)相性和階段性疾病早期難以滿足AIH的診斷標(biāo)準(zhǔn)AIH、PBC、PSC并存,導(dǎo)致診斷復(fù)雜化,常見原因,病毒性肝病藥物與中毒性肝病酒精性肝病自身免疫/變態(tài)反應(yīng)性肝病先天性代謝性肝病非酒精性脂肪性肝病非肝炎的肝臟病基本正常肝組織非肝臟的其他疾病,肝豆?fàn)詈俗冃?齊俊英,等.中華肝臟病雜志,20

17、06;14:548-549,臨床表現(xiàn)多種多樣: 肝型、神經(jīng)型、肝神經(jīng)型?！安∫虿幻鞯穆愿窝住薄⒑币姷谋┌l(fā)性肝病，或以骨骼、腎臟、心臟改變?yōu)槭装l(fā)癥狀。頭顱CT、MRI的影像學(xué)改變并不是Wilson病所特有。Kayser-Fleischer角膜環(huán) 在裂隙燈下才能見到，肝型檢出率僅50%-60%。5%-15%的患者血清銅蘭蛋白正常（>20mg/ml)。由于尿液采樣錯(cuò)誤、容器不潔或?qū)嶒?yàn)操作不慎等原因，24hr 尿銅排泄量可小于5

18、0-100ug。,常見原因,病毒性肝病藥物與中毒性肝病自身免疫/變態(tài)反應(yīng)性肝病先天性代謝性肝病 未知原因非酒精性脂肪性肝病非肝炎的肝臟病基本正常肝組織非肝臟的其他疾病,美國成人血清轉(zhuǎn)氨酶升高病因分析 Am J Gastroenterol 2003;98:960-967,1988-1994年NHNESIII調(diào)查了15676名17歲以上居民，發(fā)現(xiàn)7.9%的人群血清ALT和/或AST升高31%的轉(zhuǎn)氨酶異常有因可尋,其

19、中酒精性43.6%,丙肝22.6%,血色病可能11%,乙肝3.1%,混合性占19.7%69%病因未明的轉(zhuǎn)氨酶異常，主要與BMI、腰圍、TG及IFG有關(guān)，女性還與DM和高血壓有關(guān),血清轉(zhuǎn)氨酶異常危險(xiǎn)因素分析 Dig Dis Sci2002;47:549-55,12808例日本男性鐵路工人體檢，發(fā)現(xiàn)282例非病毒性肝炎性血清轉(zhuǎn)氨酶升高，并與 9783例健康成人作對(duì)照。相關(guān)分析顯示， ALT升高主要與肥胖、缺乏運(yùn)動(dòng)、高

20、TC血癥、高TG血癥密切相關(guān)。 相關(guān)分析顯示，AST升高主要與嗜酒、高TG血癥、T2DM密切相關(guān)。,肥胖與美國成人血清ALT的關(guān)系Gastroenterology2003;124:71-79,研究對(duì)象為NHNESIII中無損肝因素存在的5724例成人血清ALT異常率為2.8%,其中65%伴有超重和肥胖多元回歸分析顯示,內(nèi)臟性肥胖、高瘦素血癥和高胰島素血癥與血清ALT增高密切相關(guān),肥胖與美國成人血清ALT的關(guān)系A(chǔ)m J Gastro

21、enterol 2006;101:76-82,研究對(duì)象為NHNES1999-2002年中無損肝因素存在的6823名成年人。血清ALT（>43U/L）、AST(>40U/L)或兩者均異常分別為8.9%,4.9%及9.8%。多元回歸分析顯示,腰圍、BMI、男性、年輕等與血清ALT增高密切相關(guān)。有報(bào)道，2287例NAFLD患者ALT升高率僅21%（Hepatology,2004;40:1387-95)。,美國兒童血清ALT異

22、常與肥胖 Strauss RS,et al.J Pediatr 2000;136:727,1988-91 年NHANES Ⅲ 調(diào)查發(fā)現(xiàn)，12-18歲兒童中超重者占16％ ，其中5％血清ALT升高。12-18歲兒童中肥胖占10％，其中9.5%血清 ALT升高(M10.8%，F(xiàn)7.8%)。在16-18歲肥胖少年中，血清ALT升高占14-16％。2001年調(diào)查表明，肥胖已成為青少年血清轉(zhuǎn)氨酶升高的首要原因。,肥胖

23、兒童轉(zhuǎn)氨酶血癥與脂肪肝,日本：310例肥胖兒童，24％血清ALT增高，其中83％B超證實(shí)有脂肪肝。 Tazawa Y et al.Acta Paediatr 1997;86:3238意大利：195例肥胖兒童，20％血清ALT增高，其中55％B超證實(shí)有脂肪肝。 Bergoni A et al.Int J Obes Relat Metab Disord1998;22

24、(Suppl 4):S22,不明原因轉(zhuǎn)氨酶升高原因分析,1986年，Hulteranz等對(duì)149例肝活檢發(fā)現(xiàn)，脂肪肝占63%，而肝組織學(xué)完全正常者僅占2%1987年，F(xiàn)riedman等對(duì)100例研究顯示，67%為酒精和肥胖相關(guān)性脂肪肝，22%的病人難以明確具體病因1997年，在Mathiesen等的150例中，單純性脂肪肝60例，NASH3例，ALD12例，丙型肝炎23例，其他原因11例，不明原因36例，正常肝組織5例1998年，

25、Cotrim等對(duì)1500例產(chǎn)業(yè)工人查體發(fā)現(xiàn)ALT持續(xù)升高112例，其中32例肝活檢示，NASH20例，病毒性肝炎6例，ALD5例，門脈血栓1例,What are the liver biopsy findings in patients with abnormal liver biochemistry when no cause is identified on routine blood testing and imaging?,常見

26、原因,病毒性肝病藥物與中毒性肝病自身免疫/變態(tài)反應(yīng)性肝病先天性代謝性肝病非酒精性脂肪性肝病非肝炎的肝臟病基本正常肝組織非肝臟的其他疾病,Prevalence of Chronic Liver Disorders in the United States,1. Hilden M et al. Scand J Gastroenterol. 1977;12:593-597.2. Ground KEU. Aviat Spac

27、Environ Med. 1982;53;14-18.3. Alter MF et al. N Engl J Med. 1999;341:556-562.4. Venkataramani A et al. In: Maddrey WC, Feldman M, eds. Atlas of the Liver. Philadelphia: Current Medicine;1999:9.0.5. Adapted from ht

28、tp://www.nhlbi.nih.gov/new/press/01/09 -25.htm. Accessed 11/01/02.6. McQuillan GM et al. Am J Public Health 1999;89:14-18.,Obesity Trends in the United States BRFSS, 1987,Source: BRFSS, CDC.,25%,BRFSS, 2000,Source: BRF

29、SS, CDC.,25%,,非酒精性脂肪性肝病,疾病認(rèn)識(shí)不足，NASH尚未廣為人知20%-25%的NASH患者體重正常，血脂、血糖不高隱源性肝硬化←靜態(tài)性NASH/沉默性NASH常規(guī)影像檢查難以發(fā)現(xiàn)輕度肝脂肪變 影像學(xué)診斷脂肪肝的假陰性問題肝活檢取樣誤差或取材太晚 高達(dá)80%的NASH進(jìn)展至隱源性肝硬化后，曾有的脂肪變和炎癥消失,常見原因,病毒性肝病藥物與中毒性肝病自身免疫/變態(tài)反應(yīng)性肝病先天性代謝性肝病非酒精性脂肪性肝

30、病非肝炎的肝臟病基本正常肝組織非肝臟的其他疾病,非肝炎的肝臟病,原發(fā)性膽汁性肝硬化Wilson病α1-抗胰蛋白酶缺乏癥特發(fā)性血色病乳糜瀉其他：全身性疾病累及肝臟，肝活檢示非特異性肝細(xì)胞變性和炎癥反應(yīng),基本正常肝組織,根據(jù)定義，2.5%的健康個(gè)體血清肝功能指標(biāo)異常肝臟組織學(xué)損害呈一過性改變 隨訪半年，1/3血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)異常，1/3轉(zhuǎn)氨酶反復(fù)波動(dòng)，1/3僅出現(xiàn)1次異常多項(xiàng)研究顯示，在無癥狀性轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高半年以上患者中

31、，2%-5%肝活檢顯示基本正常肝組織一次肝活檢陰性能否代表肝臟組織學(xué)完成正常？,非肝臟的其他疾病—非肝源性轉(zhuǎn)氨酶升高,心肌損害、肺梗塞溶血、再障肌肉疾病 皮肌炎、進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良、多發(fā)性肌炎甲狀腺疾病劇烈運(yùn)動(dòng)巨-AST血癥 特點(diǎn)：AST升高為主，AST/ALT>1，通常<5ULN，否則考慮肝臟累及， 通常合

32、并LDH、CK等酶學(xué)改變,診斷策略,,診斷流程 --1/2,有無肝實(shí)質(zhì)損傷的可能是否真性轉(zhuǎn)氨酶升高是否肝源性轉(zhuǎn)氨酶增高是否存在可累及肝臟的全身性疾病和膽胰疾病,診斷流程 --2/2,是否伴有病毒血癥癥象是否存在酒精、藥物等損肝因素先天性代謝性肝病是否已排除是否有自身免疫、變態(tài)反應(yīng)可能B超和/或CT是否有脂肪肝是否有代謝紊亂相關(guān)征象“試驗(yàn)性治療”轉(zhuǎn)氨酶能否逆轉(zhuǎn)難以確診者行肝活檢及相關(guān)特殊檢查,肝活組織學(xué)檢查,隱源性肝炎

33、的診斷應(yīng)盡可能有肝活檢資料支持肝活檢可鑒別非肝炎的肝臟病以及非肝臟的其他疾病就肝炎而言，有助于區(qū)分急性與慢性，確定其分級(jí)與分期，并可作為判斷病人預(yù)后及對(duì)藥物治療應(yīng)答的依據(jù)通過免疫組織化學(xué)和特殊染色提供病因?qū)W方面的依據(jù),注意事項(xiàng),肝炎是一組異質(zhì)性疾病，臨床思維應(yīng)廣泛不明原因性肝炎在診斷名稱上存在混亂尋找新型肝炎病毒不能走入誤區(qū)NAFLD、AIH均屬于原因不明性肝病肥胖及其相關(guān)代謝紊亂是血清轉(zhuǎn)氨酶升高和肝炎的重要病因肝組織學(xué)

34、診斷是一項(xiàng)專門的學(xué)問，對(duì)于沒有受過專門培訓(xùn)的醫(yī)生，誤診和漏診現(xiàn)象并不少見警惕肝活檢標(biāo)本的抽樣誤差以及標(biāo)本穿剌偏移現(xiàn)象,改進(jìn)措施,規(guī)范病毒性肝炎的檢測手段，警惕RT-PCR假陰性結(jié)果的可能加強(qiáng)自身抗體譜及其異質(zhì)體檢測的普及拓寬臨床醫(yī)生特別是肝病?？漆t(yī)生的知識(shí)面重視代謝應(yīng)激在肝病發(fā)生發(fā)展中的作用提倡給所有不明原因性肝炎患者進(jìn)行肝活檢,治療原則,,ALT升高代表什么？,是否升高？正常值范圍？肝臟損傷？肝炎？傳染性？肝臟功能不全

35、？肝纖維化、肝硬化？ALT恢復(fù)正常代表肝組織學(xué)恢復(fù)正常？預(yù)示代謝紊亂及其相關(guān)糖尿病和冠心病的發(fā)生率增加？,基礎(chǔ)治療,正確對(duì)待ALT升高去除病因和誘因積極治療相關(guān)伴隨疾病避免增加肝臟的負(fù)擔(dān)防治代謝紊亂，減少2型糖尿病和冠心病的發(fā)生和發(fā)展？,減肥對(duì)超重成人ALT的影響 Gastroenterology 1990;99:1408-13,材料與方法： 39例超重/肥胖者，其中31例血清ALT升高，后者主要為NAFL。予低熱卡飲食(

36、600-800cal/d)和體育鍛煉。隨訪 15.9±12月后，17例體重下降 > 10% , 18例 <10%, 4例體重增加。平均體重每下降1％，血清ALT水平降低8.1%。體重平均下降大于10％者，肝功能基本復(fù)常，伴腫大的肝臟回縮，慢性肝病癥象消退。,減肥對(duì)丙型肝炎和脂肪肝的影響 Gut2002,51:89-94,病例：19例慢性丙型肝炎，伴肥胖（主要是內(nèi)臟性肥胖）和脂肪肝，方法：經(jīng)過為期3月的減重，體

37、重平均下降5.9kg，腰圍減少9cm，伴血漿胰島素減低。結(jié)果：盡管血清HCVRNA滴度及其亞型無改變，16例患者隨著體重下降，血清ALT下降，10例前后肝活檢示脂肪肝、肝纖維化程度減輕。,保肝降酶,五味子類：聯(lián)苯雙酯、垂盆草苷、五味子酯甲、雙環(huán)醇。甘草酸制劑：甘草甜素、強(qiáng)力寧、甘利欣、甘平膠囊。驗(yàn)方類：含有青黛、菊花、草決明、黃芩、大青葉、板蘭根、白花蛇舌草等清熱解毒的中藥復(fù)方合理選用，療效顯著，但需防止隱蓋病情及停藥后病情反復(fù)

38、。,特殊藥物治療,抗肝纖維化？糖皮質(zhì)激素？抗病毒治療？其他？,動(dòng)態(tài)觀察，密切隨訪,多數(shù)隱源性肝炎患者肝病進(jìn)展緩慢，隨訪中肝病亦有可能自愈，而檢查費(fèi)用昂貴、治療效果有限，故對(duì)病情輕、病程短的隱源性肝炎患者的診治不宜過分積極，但應(yīng)定期隨訪和防治并發(fā)癥，盡可能完善診斷。畢竟隱源性肝炎可致失代償期肝硬化、移植肝復(fù)發(fā)，病程中亦有急劇惡化發(fā)生肝衰可能。,總 結(jié),隱源性肝炎是一常見的臨床病理綜合征，隨著對(duì)AIH和NASH等疾病認(rèn)識(shí)的深化，“不