隱球菌的診治

1、隱球菌病的診斷與治療,溫州醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院 感染內(nèi)科,背 景,隱球菌病（cryptococcosis）是由新型隱球菌感染所引起的亞急性或慢性深部真菌病，主要侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)和肺，但亦可侵犯骨髓、皮膚、粘膜和其他內(nèi)臟。目前，在免疫抑制患者中，隱球菌感染的發(fā)病率約為 5％～10％，在AIDS患者中，隱球菌的感染率可以高達(dá)30％；而在免疫功能正常的人群中，隱球菌的感染率約為十萬(wàn)分之一左右。,流行病學(xué),鴿糞及被污染的土壤接觸史隱球菌

2、侵入人體不一定致病—細(xì)胞免疫免疫功能低下的各種疾病易繼發(fā)隱球菌性腦膜炎,近5年1163例CNM宿主情況,基礎(chǔ)疾病,AIDS患者長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素者器官移植者惡性腫瘤糖尿病、結(jié)節(jié)病慢性肺部疾病患者等,肺隱球菌感染的診斷,肺隱球菌感染的臨床表現(xiàn)從無(wú)癥狀的結(jié)節(jié)到嚴(yán)重的急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)。主要表現(xiàn)為咳嗽、咳少量黏液痰或血痰、伴發(fā)熱，部分患者可出現(xiàn)胸痛、咯血、盜汗等。臨床亦常見(jiàn)慢性隱匿起病的無(wú)癥狀患者，僅在體檢時(shí)胸部

3、x線(xiàn)檢查發(fā)現(xiàn)。急性重癥多見(jiàn)于免疫抑制尤其是AIDS患者，臨床表現(xiàn)為嚴(yán)重急性下呼吸道感染，可發(fā)展為急性呼吸衰竭。,肺隱球菌感染患者胸部X線(xiàn)及CT表現(xiàn)多樣，通常分為單發(fā)或多發(fā)結(jié)節(jié)塊狀影、片狀浸潤(rùn)影和彌漫混合病變等三種類(lèi)型,肺隱球菌感染的診斷,1．病原學(xué)檢查：對(duì)擬診的病例應(yīng)盡可能的多次、多途徑采集標(biāo)本進(jìn)行涂片和培養(yǎng)。2.痰培養(yǎng)和涂片檢查的陽(yáng)性率一般低于25％ ，且由于新生隱球菌可以寄居于正常人群，因此痰液甚至氣管沖洗液培養(yǎng)出新生隱球菌，應(yīng)

4、根據(jù)臨床具體情況進(jìn)行判斷。3.對(duì)懷疑肺隱球菌感染的病例，應(yīng)盡力開(kāi)展有創(chuàng)檢查來(lái)采集組織標(biāo)本進(jìn)行病原學(xué)檢測(cè)。如經(jīng)皮肺穿刺活檢或細(xì)針抽吸，或經(jīng)纖維支氣管鏡防污染毛刷標(biāo)本，鏡檢和(或)培養(yǎng)出新生隱球菌則具有診斷價(jià)值。,隱球菌性腦膜炎,誤診率高： 國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道，CNM初診誤診率可高達(dá)55.6－81%病死率高急性隱球菌性腦膜炎治療3個(gè)月的死亡率約20%HIV感染人群中，沒(méi)有抗真菌治療的隱球菌性腦膜炎，則入

5、住醫(yī)療機(jī)構(gòu)治療2周內(nèi)的死亡率達(dá)100%,,隱球菌性腦膜炎誤診情況,隱球菌性腦膜炎的診斷,臨床特征,多起病緩慢，呈慢性或亞急性主要表現(xiàn)為顱內(nèi)高壓和腦膜刺激征可伴有腦實(shí)質(zhì)及腦損害表現(xiàn),,非特異性,實(shí)驗(yàn)室檢查,外周血白細(xì)胞正?；蜉p度增高腦脊液壓力可明顯升高，細(xì)胞數(shù)輕中度升高，蛋白含量也往往呈輕至中度增高，糖含量降低,,非特異性,病原學(xué)檢查,腦脊液墨汁染色鏡檢找到新型隱球菌,顯微鏡下找隱球菌,,離心取沉渣滴至玻片,腦脊液3～5ml,

6、,,滴20％優(yōu)質(zhì)墨汁,,,,隱球菌量少工作人員經(jīng)驗(yàn)不足背景欠佳需多次、反復(fù)涂片,,隱球菌,新型隱球菌,病原學(xué)檢查,腦脊液培養(yǎng)陽(yáng)性,,培養(yǎng)準(zhǔn)確率可達(dá)81%但敏感性不高,,所需時(shí)間較長(zhǎng),血清學(xué)檢查,乳膠凝集試驗(yàn)抗原－隱球菌夾膜多糖抗體－高效價(jià)抗隱球菌多糖抗體早期、快速敏感性和特異性高達(dá)90％以上,抗真菌治療,非腦隱球菌病：首選治療方案：氟康唑腦隱球菌?。菏走x治療方案：兩性霉素B加5-Fc “漸進(jìn)原則”：1mg，2

7、mg，5mg， 10mg，…… 兩性霉素B總量為3～4g,2010年IDSA隱球菌病治療指南,非HIV感染、非移植患者 HIV感染者 器官移植者,非腦膜隱球菌病的抗真菌治療推薦建議,,非HIV感染、非器官移植患者CNM抗真菌治療,HIV感染者CNM抗真菌治療,器官移植CNM抗真菌治療,ABLC，兩性霉素B脂質(zhì)體復(fù)合物；AmB，兩性霉素B；AmBd，兩性霉素B脫氧膽酸鹽。a 需要對(duì)免疫抑制治療進(jìn)行序貫或逐步減量b 許多

8、器官移植受者使用AmBd治療可獲成功，但是鈣調(diào)磷酸酶抑制劑造成腎功能受損的問(wèn)題很重要，而且有效劑量不明確,資源有限的醫(yī)療環(huán)境中的隱球菌病,AmBd無(wú)法獲得或負(fù)擔(dān)不起，無(wú)住院條件且不能靜脈給藥，或不能快速、可靠地監(jiān)測(cè)腎功能和血鉀以確保安全使用AmBd，氟康唑通常是唯一的選擇使用氟康唑治療，增加給藥劑量將增加臨床療效氟康唑與其它抗病毒或抗結(jié)核藥物同時(shí)使用時(shí)，需要增加劑量,誘導(dǎo)和鞏固治療臨床研究分析,聯(lián)合治療具有更好的真菌清除

9、率一項(xiàng)208例合并隱球菌性腦膜炎隊(duì)列研究：A AmBd(0.7mg/kg/日) B AmBd(0.7mg/kg/日)+氟胞嘧啶（100mg/kg/日） C AmBd(0.7mg/kg/日)＋氟康唑（400mg/日）D AmBd(0.7mg/kg/日)+氟胞嘧啶（100mg/kg/日)＋氟康唑（400mg/日）其中AmBd聯(lián)合氟胞嘧啶治療14天的成功率高于其他任何方案，治療失敗率26％，而其他治療失敗率為56

10、％,AmBd聯(lián)合氟胞嘧啶，之后序貫氟康唑是首選治療方案,初始誘導(dǎo)/鞏固治療方案應(yīng)進(jìn)行個(gè)體化調(diào)整,LFAmB可以替換AmBd，尤其是考慮到腎毒性問(wèn)題患者不能耐受或因藥物毒性而不能使用氟康唑鞏固治療的情況下，可選擇伊曲康唑(但效果不如氟康唑)使用氟胞嘧啶治療時(shí)，應(yīng)通過(guò)頻繁的全血細(xì)胞計(jì)數(shù)密切監(jiān)測(cè)其嚴(yán)重毒性，如血細(xì)胞減少,維持治療臨床研究分析,隱球菌病癥狀復(fù)發(fā)率(%),P<0.001,隱球菌病癥狀復(fù)發(fā)率(%),氟康唑維持治療的復(fù)發(fā)率

11、顯著低于兩性霉素B,氟康唑維持治療的復(fù)發(fā)率低于伊曲康唑,氟康唑是最有效的維持治療藥物,2010隱球菌感染診治專(zhuān)家共識(shí)-----肺隱球菌病的治療,無(wú)癥狀，免疫功能正常，嚴(yán)密觀察或氟康唑200-400mg／d，3一6個(gè)月輕至中度癥狀、無(wú)其他系統(tǒng)累及患者氟康唑200-400mg／d，6一12個(gè)月.重癥患者或合并中樞感染的患者應(yīng)按照隱球菌性腦膜炎來(lái)進(jìn)行治療。,2010隱球菌感染診治專(zhuān)家共識(shí) -----HIV陰性腦隱球菌病的治療,誘導(dǎo)治療

12、 兩性霉素0.5- 1mg／(kg·d)聯(lián)合氟胞嘧啶100mg／(kg·d)，至少8周鞏固治療 氟康唑200-400 mg／d，至少12周或伊曲康唑(？ ) 200-400 mg／d，至少12周,2010隱球菌感染診治專(zhuān)家共識(shí) -----HIV陽(yáng)性腦隱球菌病的治療,抗真菌治療的方案主要有以下3種：①兩性霉素B(0．7—1 mg／(kg·d))聯(lián)合氟胞嘧啶(100 mg／(kg·d)

13、)誘導(dǎo)治療2周，繼用氟康唑(400 mg／d)治療至少10周，然后氟康唑200 mg／d，終生維持。②兩性霉素B(0．7—1 mg／(kg·d))聯(lián)合氟胞嘧啶(100 mg／(kg·d))6一10周，氟康唑200 mg／d，終生維持。③伏立康唑(首個(gè)24 h給予負(fù)荷劑量，每12h給藥1次，每次6 mg／ks靜脈滴注；之后每12 h給藥1次，每次4 mg／kg靜脈滴注，2周后停用伏立康唑，繼續(xù)使用兩性霉素B+氟胞嘧

14、啶進(jìn)行治療)與兩性霉素B(O．5～0．7 mg／(kg·d))加氟胞嘧啶(100～150 mg／(kg·d))聯(lián)合應(yīng)用2周后，停用伏立康唑，聯(lián)合應(yīng)用兩性霉素B和氟胞嘧啶12周，后改用氟康唑200 mg／d，終生維持。,2010隱球菌感染診治專(zhuān)家共識(shí),兩種方案均建議采取分期治療的方式進(jìn)行，在初期的誘導(dǎo)治療中，聯(lián)合應(yīng)用兩性霉素B(0．5—1 ms／(kg·d))和氟胞嘧啶(100 ms／(kg·d))

15、作為誘導(dǎo)治療得到全球?qū)＜业膹V泛認(rèn)可;氟康唑作為后續(xù)治療也得到了普遍贊同;在誘導(dǎo)治療時(shí)間上，本方案推薦至少8周，而與IDSA的初步方案以及更新方案均有不同;兩種方案在誘導(dǎo)治療的時(shí)間和維持治療的劑量上存在一定差異(可能與我國(guó)兩性霉素B的使用方法以及劑量有關(guān)，即從小劑量開(kāi)始逐漸增加至有效維持劑量需要一段時(shí)間，一般維持劑量也較低) 。,診治體會(huì),早期診斷：需反復(fù)多次腰穿、常規(guī)檢測(cè)腦脊液墨汁染色涂片及培養(yǎng)，以免漏診、誤診兩性霉素沒(méi)有起效時(shí)

16、需不需要加用氟康唑？?jī)尚悦顾芈?lián)合氟胞嘧啶的療程是否可適當(dāng)延長(zhǎng)，再轉(zhuǎn)為鞏固和維持治療？藥物劑量調(diào)整和藥物副作用能否耐受的矛盾？伏立康唑等藥物在治療隱球菌腦膜炎的地位？,,靜脈滴注AmB開(kāi)始劑量為每天1、3、5、10、15、20、25、3O、35、4O mg依次遞增，然后第11天開(kāi)始采用AmB 0．7～1．0 mg／kg靜脈滴注，在AmB逐漸加量未達(dá)到40 mg有效劑量期間，加用氟康唑(FCZ)0．2～0．4 g靜脈滴注，每日1次。,

17、藥敏結(jié)果顯示:伏立康唑?qū)π律[球菌具有強(qiáng)大的抗菌作用，對(duì)氟康唑耐藥的新生隱球菌也有效1伏立康唑治療隱球菌性腦膜炎具有很好的療效2 ,3,4可作為兩性霉素B治療失敗的替代治療仍需更大規(guī)模的對(duì)照試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證1、Chandenier J, et al. In vitro activity of amphotericin B, fluconazole and voriconazole against 162 Cryptococcus

18、neoformans isolates from Africa and Cambodia. Epub 20042、Mavrogiorgos N, et al. Efficacy of voriconazole in experimental Cryptococcus neoformans infection.Mycopathologia. 2006 3 、Shen YZ, et al. Voriconazole in an infa

19、nt with cryptococcal meningitis.Chin Med J 2008 .4、Elter T, et al. Voriconazole brain tissue levels in rhinocerebral aspergillosis in a successfully treated young woman.Int J Antimicrob Agents. 2006.,總 結(jié),隱球菌病是一種全球性的侵襲性