病毒性肝炎

1、華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院協(xié)和醫(yī)院傳染病學(xué)教研室何生松,病毒性肝炎,病毒性肝炎的分類,黃熱病毒（YFV）EB病毒（EBV）巨細胞病毒（CMV）單純皰疹病毒（HSV）風疹病毒(RV),能引起肝功能損害的病毒有很多：,它們均非嗜肝病毒,所致肝損害為繼發(fā)性,病毒性肝炎，一般特指由嗜肝病毒感染所引起的肝炎。,目前已知的嗜肝病毒有五種： HAV（甲）、HBV（乙）、HCV（丙）、 HDV（?。┖虷EV（

2、戊）。,庚型肝炎病毒（HGV/GBV-C）TT病毒（TTV）,？,甲 肝,● HAV為單股正鏈 RNA 病毒，歸類于小RNA病 毒科肝炎病毒屬,●病毒形態(tài)：,1973年，F(xiàn)einstone等采用免疫電鏡首次觀察到該病毒。,病毒直徑27 nm，無囊膜，為正20面體球形顆粒,,一 . 病原學(xué)(一)、甲型病毒性肝炎,,,,,Hepatitis A Virus,圖 糞便中HAV顆粒,3 -非編碼區(qū)：與HAV-RNA穩(wěn)定

3、性有關(guān)5-非編碼區(qū)：HAV-RNA識別和結(jié)合宿主肝細胞胞漿核蛋白體P1A區(qū)：HAV免疫活性抗原決定族P2C區(qū)：參與病毒轉(zhuǎn)錄P3B區(qū)：參與病毒組裝P3D區(qū)：HAV-RNA多聚酶,圖 HAV基因組三大部分及聚合蛋白結(jié)構(gòu),,甲型肝炎血清抗-HAV曲線,,甲 肝,HAV體外抵抗力較強，低溫下可長期存活,HAV 傳染性高于 HEV，發(fā)病有家庭聚集現(xiàn)象,100 ℃加熱 5 分鐘可使病毒滅活,●抵抗力：,●病毒分型和抗原抗體系統(tǒng)：,H

4、AV僅有一個血清型和一個抗原抗體系統(tǒng),抗HAV-IgM：是診斷HAV急性感染的指標,抗HAV-IgG：是保護性抗體，是產(chǎn)生免疫力的標志,病原學(xué)：HBV結(jié)構(gòu),HBV顆粒形式 小球形顆粒，直徑約22nm，由HBsAg組成 柱狀顆粒，直徑約22nm，長度約100~1 000nm，由小球形顆粒組成 大球形顆粒（Dane顆粒），完整的病毒體，直徑42nm包膜：乙型肝炎表面抗原（HBsAg）, 厚7nm核心：直徑28n

5、m，含環(huán)狀雙股DNA、HBcAg、HBeAg 、HBV DNA和HBV DNAP,圖 HBsAg的發(fā)現(xiàn)者Blumberg教授,1. HBV形態(tài)結(jié)構(gòu),大球形顆粒（Dane顆粒）,小球形顆粒,管形顆粒,,,,圖 血液中HBV顆粒電鏡圖,Dane顆粒（完整的病毒）形態(tài),HBsAg,HBcAg,HBV DNA,DNAP,,,,,,,,,（外膜蛋白）,（核衣殼蛋白）,2. HBV基因組結(jié)構(gòu),pre-s1,pre-s2,S,P,C,pre-

6、c,X,HBV DNA 3.2 kb,乙 肝,pre-S1 pre-S1蛋白pre-S2 pre-S2蛋白S HBsAgpre-C HBeAgC HBcAgP DNAPX

7、 HBxAg,,,,,,,,編碼,,,,,,,HBsAg,pre-S2,pre-S1,,圖 HBV基因組結(jié)構(gòu)圖,病原學(xué)：HBV DNA及其編碼抗原,約3.2kb，環(huán)狀部分雙股DNA4個開放讀碼區(qū)（S、C、P、X 區(qū)）S區(qū)：前S1、前S2、S基因→前S1、前S2蛋白、HBsAgC區(qū)：編碼HBcAg前C區(qū)：編碼HBeAgP區(qū)：編碼DNAPX區(qū)：編碼HBxAg →反式激活病毒和細胞轉(zhuǎn)錄傳染性標志：HBeA

8、g 、HBV DNA、 DNAP、前S1蛋白、前S2蛋白（后2項已趨于否定）,乙 肝,HBV血清標志物及其臨床意義,（1）HBsAg,●出現(xiàn)時間：HBV感染后2～6個月（潛伏期）,●持續(xù)時間：,急性自限性肝炎：6個月內(nèi)可消失,慢性肝炎或慢性HBsAg攜帶者：可持續(xù)陽性,,,,曾用名：HA、澳抗,●HBsAg 有抗原性而無傳染性,,HBV,S 基因,,,整合,肝細胞DNA,,持續(xù)表達,“空心湯團”,HBsAg,乙 肝,,,●HBsA

9、g 的亞型,adr,adw,ayr,ayw,長江以北,長江以南,新疆、西藏、內(nèi)蒙等,,,,,乙 肝,（2）抗-HBs,●出現(xiàn)時間：急性感染后期或HBsAg 消失后,（空白期 或 窗口期）,●抗-HBs為保護性抗體（中和抗體）,其出現(xiàn)標志著HBV感染進入恢復(fù)期,,●抗-HBs 對相同 HBsAg亞型的HBV再感染有免 疫力，但對不同亞型的HBV保護力不完全。,乙 肝,（3）HBeAg,HBeAg是HBcAg的降解產(chǎn)物,,

10、,,HBV C基因,前C區(qū),C 區(qū),,,前C / C 蛋白,HBeAg,HBcAg,表 達,,,,切割、加工,,分泌到細胞外,,HBeAg只存在于血清中,乙 肝,●HBeAg是病毒復(fù)制和傳染性的標志,血清HBeAg陽性者中，HBV DNA陽性率為92%左右,乙 肝,（4）抗-HBe,●出現(xiàn)時間：隨著HBeAg的消失而出現(xiàn),●抗-HBe的出現(xiàn)標志著病毒復(fù)制減少、傳染性降低,,,抗-HBe陽性者中，16.3%～30%左右HBV DNA

11、仍陽性 可能與前C基因變異有關(guān),,易加重病情、易演變?yōu)楦斡不?α-干擾素療效亦較差,,,,（5）HBcAg,乙 肝,●HBcAg主要存在于HBV感染的肝細胞內(nèi)或DANE顆粒 核心中，到血液中即被降解為HBeAg。,一般血清學(xué)方法檢測不到HBcAg，而只能檢測到抗-HBc,,,（6）抗-HBc,抗HBc-IgM：是HBV近期感染或慢性感染者病毒活動的標志,抗HBc-IgG：

12、凡“有過” HBV感染者均可陽性,HBcAg的免疫原性最強,持續(xù)時間：6～18個月,,可終身陽性,,（6）HBV DNA,是病毒復(fù)制和有傳染性最直接的證據(jù),檢測方法：斑點雜交法、PCR法,（7）DNAP（DNA多聚酶）：是逆轉(zhuǎn)錄酶,也是直接反應(yīng)病毒復(fù)制的指標之一,乙 肝,（8）HBxAg：也可作為病毒復(fù)制的標志,HBxAg具有反向激活作用，可調(diào)控病毒基因轉(zhuǎn)錄水平，并對宿主癌基因可能有激活作用。,圖 HBV在肝細胞中的復(fù)制周期,S

13、HBsAg: HBsAg; MHBsAg: HBsAg+前S2; LHBsAg: HBsAg+前S2+前S1,HBV標志物的俗稱,“大三陽”：HBsAg、HBeAg、抗-HBc（+）“小三陽”：HBsAg、抗-HBe、抗-HBc（+）“大小三陽”： HBsAg、HBeAg、抗-HBe、抗- HBc（+）“小二陽”： HBsAg、抗-HB

14、c（+）,HBV基因型（A-H）：地理分布,A型 北歐、西歐、美國B型 東南亞C型 遠東D型 地中海區(qū)、中東、印度E型 南美、中美、印度G型 美國、法國H型 墨西哥、南美我國 北方以C型為主，南方以B型為主,HBV基因型（A~H）：臨床重要性,Conjeevaram HS, et al. J Hepatology 2003,38:S90Zhou Xia，Wang YM，

15、on publication,重要性遠超過HBsAg血清型自發(fā)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換：B型多于C型肝病活動及肝硬化： C型多于B型，常見混合型（B+C型）對IFN應(yīng)答： B型優(yōu)于C型對NAs應(yīng)答： 新近發(fā)現(xiàn)對LAM B型優(yōu)于C型,急性乙型肝炎血清各種特異抗原和抗體動態(tài)變化,典型HBV感染后轉(zhuǎn)為慢性攜帶狀態(tài)時各項病毒標記物間的關(guān)系,新生兒HBV感染,兒童及成年人HBV感染,黃疸型肝炎,急性HBV感染（2%）,慢性HBV感染（9

16、8%）,慢性遷延性肝炎,亞臨床肝炎,暴發(fā)性肝炎,,,,,慢性活動性肝炎,輕微慢性肝炎或無癥狀慢性HBsAg攜帶者,,,,黃疸型肝炎,急性HBV感染（90%）,慢性HBV感染（10%）,慢性遷延性肝炎,亞臨床肝炎,暴發(fā)性肝炎,,,,,慢性活動性肝炎,輕微慢性肝炎或無癥狀慢性HBsAg攜帶者,,,,新生兒及兒童/成人HBV感染自然史,,,(三)、丙型病毒性肝炎,丙 肝,丙肝是經(jīng)濟發(fā)達國家病毒性肝炎的主要類型,HCV是第一個利用

17、分子生物學(xué)技術(shù)發(fā)現(xiàn)的病毒,原稱“腸道外傳播的非甲非乙型肝炎病毒”,1989年Chiron公司利用逆轉(zhuǎn)錄酶隨機引物從受染的黑猩猩血清中成功克隆出與HCV RNA互補的cDNA。,HCV為單股正鏈RNA病毒，可能屬黃病毒屬,,,病原學(xué)：丙型肝炎病毒（HCV）,又稱輸血后或體液傳播型NANB病毒1989年命名為HCV黃病毒（Flavivirus）科HCV屬直徑55nm，球形顆粒，有包膜核心部分：直徑33nm，含9.5kb單股正鏈RN

18、A基因組基因型和亞型（根據(jù)核苷酸序列同源程度分） - Simmonds分型（1～6型）中國1a、1b、2a、6（香港）易感動物：黑猩猩、樹鼩（尚未確定）,圖 HCV病毒電鏡及模式圖,丙肝病毒（HCV） 結(jié)構(gòu)基因區(qū) 非結(jié)構(gòu)區(qū)（non structural NS） 血清免疫診斷試劑 5-1-1多肽、C100多肽基因分別位于NS4和NS3-NS4之間,C區(qū)(core protein)

19、M區(qū)(Matrix),E區(qū)(Envelope protein),圖 HCV基因組和聚蛋白表達,HCV基因組和聚蛋白表達,Lauer GM, Walker BD. N Engl J Med. 2001;345:41-52.,注：bp—堿基對 NT—核甘酸圖中標出了5-1-1多肽和C100多肽的相應(yīng)位置,HCV基因組結(jié)構(gòu),NS1：可能是HCV的可溶性補體結(jié)合抗原 ； NS3：為HCV-RNA螺旋酶和蛋白酶，具有

20、 免疫原性； NS5：為RNA多聚酶,HCV基因功能及分型,●HCV基因型：>10個 基因分型 （6個型，若干亞型）我國北方以2a、南方1b為主，香港以6a為主,丙 肝,抗-HCV,目前尚無法檢測HCV的抗原成份。,抗-HCV為非保護性抗體，陽性為病毒感染標志,感染后時

21、間急性丙型肝炎向慢性肝炎進展的典型經(jīng)過,(四)、丁型病毒性肝炎,丁 肝,HDV，又稱δ因子。為單股負鏈RNA病毒。,,,HDV為缺陷病毒，必須依賴嗜肝DNA病毒才能復(fù)制。,,1. HDV形態(tài)：,直徑：35～37 nm,表面包裹HBsAg,核心為HDV RNA和 HDAg,病原學(xué)：丁型肝炎病毒（HDV）,呈球形，直徑35～37nm，單股環(huán)狀閉合RNA，1.68kb缺陷病毒，必需有HBsAg的存在才能復(fù)制定位于肝細胞核內(nèi)在血液中

22、由HBsAg所包被HDVM：HDAg、抗-HD IgM、抗-HD IgG和HDV RNA易感動物：黑猩猩、樹鼩（？）,圖 HDV病毒電鏡,,,,,,,Hepatitis D （Delta） Virus,,,,,,HBsAg,RNA,d antigen,,,丁 肝,2. HDAg和抗-HDV,HDAg是HDV感染的直接標志,抗HDV-IgM：是HDV早期感染標志,抗HDV-IgG：是HDV既往感染的標志,慢性HDV感染時，兩種抗體可

23、長期共存,,,戊 肝,(五)、戊型病毒性肝炎,● 戊肝，原稱為腸道傳播的非甲非乙型病毒性肝炎,● HEV為單股線狀正鏈 RNA病毒， 現(xiàn)暫歸類于嵌杯病毒科。,● 其流行病學(xué)特征、發(fā)病機理及臨床表現(xiàn)與甲肝類 似，不轉(zhuǎn)為慢性。,● 抗-HEV：,,,抗HEV-IgM：是近期內(nèi)HEV感染的標志，有早期診斷價值,抗HEV-IgG：HEV感染后可長期存在，可用于流行病學(xué)調(diào)查,病原學(xué)：戊型肝炎病毒（HEV）,腸道傳播型非甲非乙

24、型肝炎病毒1989年命名為HEV萼狀病毒（Calicivirus）科呈球狀，無包膜，直徑32～34nm單股正鏈RNA，全長7.5kb，分結(jié)構(gòu)區(qū)和非結(jié)構(gòu)區(qū)，有3個ORF2個亞型：緬甸和中國，墨西哥肝細胞內(nèi)復(fù)制，通過膽汁排出動物模型：多種猴類初代獼猴肝細胞培養(yǎng)HEV獲得成功,,,,,,,,Hepatitis E Virus,,庚型肝炎病毒（HGV/HGV-C）輸血傳播病毒（TTV）,二、流行病學(xué),傳染源 病人、攜帶

25、者 傳染期甲肝 病前2周—病后30日戊肝 病前9日—病后8日丙肝 病前12日—全病程乙肝、庚肝 病前數(shù)周慢性全病程丁肝 發(fā)生在乙肝基礎(chǔ)上TTV,傳染途徑糞—口傳播，HAV、HEV體液、血制品傳播 HBV、HDV、HCV、HGV母嬰傳播 HBV、HCV、HGV,易感性 普遍易感 免疫接種、病后免疫力流行特征,散發(fā)暴發(fā)流行,季節(jié)地理分布,,,Geogr

26、aphic Distribution of HAV Infection,,,,,,Anti-HAV Prevalence,High,Intermediate,Low,Very Low,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

27、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

28、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

29、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Global

30、 Distribution of Chronic HBV Infection,350 million chronic carriers worldwideNinth leading cause of deathNearly 75% of HBV chronic carriers are Asian,乙肝是全球范圍內(nèi)危害健康的嚴重問題,全世界有3.5億慢性乙肝病毒感染者，其中75%來自亞太地區(qū)近25%的患者死于乙肝或相關(guān)并發(fā)癥全球

31、每年約1.0百萬人死于乙肝病毒感染的相關(guān)疾病,占全球疾病死因第9位,世界其它地區(qū),亞太地區(qū)75%,75%的慢性HBV感染者來自亞太地區(qū),1 WHO 1998; 2 Mast 1993; 3 Lee 1997; 4Boag 1991; 5 Gust 1996,WHO. Wkly Epidemiol Rec. 2000;75:18-19.,HCV 感染：全球性流行,10%No data available,HCV感染流行情況,全世界約

32、為1.7億人我 國 HCV感染率3.2%,約為3700萬人,,,,,,,Geographic Distribution of HDV Infection,HDV Prevalence,High,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

33、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

34、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

35、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

36、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Intermediate,Low,Very Low,No Data,Taiwan,P

37、acific Islands,,,,,,,Geographic Distribution of Hepatitis E,Outbreaks or Confirmed Infection in >25% of Sporadic Non-ABC Hepatitis,三、發(fā)病機理及病理解剖,機理細胞免疫細胞因子作用各型肝炎發(fā)生機理及病理變化急性肝炎慢性肝炎（慢遷肝、慢活肝）重癥型肝炎（急性、亞急性、慢性）淤膽型肝炎,發(fā)病機

38、制：甲型肝炎,HAV經(jīng)口進人體內(nèi)經(jīng)腸道進入血流，引起病毒血癥約1周后到達肝通過膽汁排入腸道HAV不引起細胞病變通過免疫介導(dǎo)引起肝細胞損傷免疫復(fù)合物可能參與發(fā)病機制,發(fā)病機制：乙型肝炎,以免疫反應(yīng)為主，病毒直接損傷為次免疫反應(yīng)中以細胞免疫反應(yīng)為主遲發(fā)型超敏反應(yīng)（次要）：效應(yīng)細胞是CD4＋Th細胞T細胞毒反應(yīng)（主要）：效應(yīng)細胞是CD8＋T細胞主要靶抗原：肝細胞膜上的HBcAg、胞膜型HBeAg慢性化機制：免疫耐受是關(guān)鍵

39、因素之一 HBeAg的大量產(chǎn)生可能導(dǎo)致免疫耐受,急性肝炎組織觀,A：肝細胞嗜酸性變,B：Kupffer細胞,慢性肝炎,（一）病理特點,輕度：類似急性肝炎，但可有輕度纖維組織增生中度和重度：以碎屑樣壞死或橋狀壞 死為特點，有明顯的纖維組織增生或間隔形成,,A：門管區(qū) B：肝小葉,慢性肝炎(輕度),圖 急性重型肝炎所致大塊壞死,亞急性肝壞死,圖 急性重型肝炎所致大

40、塊壞死（光鏡下）,慢性肝炎，輕度匯管區(qū)慢性炎癥細胞（淋巴細胞為主）浸潤，纖維結(jié)締組織增生，匯管區(qū)變寬；壞死范圍較小;肝小葉結(jié)構(gòu)保存完好。,匯管區(qū),,慢性肝炎，中度,,碎片狀壞死,,橋接壞死,,,,慢性肝炎，重度 重度碎片狀壞死和廣泛的橋接壞死 肝小葉結(jié)構(gòu)破壞，出現(xiàn)肝細胞再生結(jié)節(jié) 肝細胞結(jié)節(jié)周圍由增生的纖維結(jié)締組織圍繞,再生結(jié)節(jié),,,纖維結(jié)締組織增生,Nat

41、ural History of Chronic HBV Infection,,AcuteInfection,Chronic Carrier,Resolution,,,30 ～ 50 Years,ChronicHepatitis,Stabilisation,Progression,Death,Adapted from Feitelson, Lab Invest 1994,DecompensatedCirrhosis（Death）,

42、圖 肝炎肝硬化,圖 肝炎肝硬化,四、病理生理,黃疸肝性腦病出血,腎功能不全腹水,五、各型肝炎臨床特點,急性肝炎 黃疸前期、黃疸期、恢復(fù)期慢性肝炎 （輕、中、重）重型肝炎 （急性、亞急性、慢性）瘀膽型兒童、老年、妊娠肝炎特點,急黃肝,急性黃疸型肝炎的主要表現(xiàn),(1)黃疸前期,發(fā)熱及上感樣癥狀：熱程多<1周,乏力：全身疲乏、四肢無力,消化道癥狀：納差、厭油、惡心、嘔吐,少數(shù)可有關(guān)節(jié)

43、痛、皮疹等血清病樣表現(xiàn),體征多不明顯,后期ALT開始升高,,,（數(shù)天～21天，平均7天）,急黃肝,(2)黃疸期,,發(fā)熱好轉(zhuǎn)，出現(xiàn)黃疸:尿黃、眼黃、皮膚黃染,黃疸加深，消化道癥狀減輕,肝臟炎性表現(xiàn)達頂峰：ALT? ?, 黃疸，部分 有肝脾腫大、肝區(qū)叩痛,,(3)恢復(fù)期,,（2～6周，平均3周）,（12～16周，平均1個月）,肝炎后高膽紅素血癥,魯米那治療有效

44、,,圖,,,,,,2. 急性無黃疸型肝炎,臨床無黃疸型多于黃疸型，尤其是乙肝和丙肝,,與急性黃疸型肝炎比較，有以下特點：,● 整個病程無黃疸，僅少數(shù)可轉(zhuǎn)為黃疸型；● 臨床癥狀、體征及肝功能損害程度較輕,慢性病毒性肝炎,定義：肝炎病毒感染后，癥狀遷延或反復(fù)發(fā)作， 病程超過6個月,病原體：主要見于HBV、HCV和HDV感染 尚無HAV、HEV引起慢性肝炎的證據(jù),★ 許多病人以慢性肝

45、炎為首發(fā)表現(xiàn),復(fù)習(xí)：HBV、HCV慢性化比例,慢性肝炎,慢性病毒性肝炎的臨床表現(xiàn),活動期主要表現(xiàn)為：,●乏力、倦怠、下肢酸軟、肝區(qū)隱痛；●納差、腹脹、面色灰暗； 慢性肝病面容●病情較重者可有黃疸、肝掌、血管蛛、男性乳房發(fā)育；●可有肝脾腫大；●少數(shù)有肝外表現(xiàn)：皮疹、關(guān)節(jié)痛、乙肝相關(guān)性腎炎、 乙肝相關(guān)性血小板減少性紫癜、自身抗體可陽性；●化驗：ALT反復(fù)輕～中度升高，球蛋白持續(xù)升高，嚴 重者白蛋白減少,（可分為輕

46、、中、重度）,,,輕度者表現(xiàn)可不典型,臨床表現(xiàn)：CHB,輕度：病情較輕，癥狀不明顯，生化指標僅1~2項輕度異常中度：癥狀、體征、實驗室檢查居于輕度和重度之間重度：有明顯或持續(xù)的肝炎癥狀，伴有肝病面容、肝掌、蜘蛛痣或肝脾腫大，無門脈高壓，白蛋白≤32g/L、膽紅素≥85.5 μmol/L、PTA40%~60%（三項之一）,圖 慢性肝病伴重度黃疸患者頸部可見眾多蜘蛛痣,圖 慢性肝病患者肝掌主要見于大小魚際肌,重型病毒性肝炎,

47、分類標準,急性重肝：急黃肝起病2周內(nèi)出現(xiàn)極度乏力，消化道癥狀明顯，迅速出現(xiàn)Ⅱ度以上肝性腦病表現(xiàn)，凝血酶原活動度<40%者。亞急性重肝：急黃肝，起病15天至24周出現(xiàn)重肝表現(xiàn)者。首先出現(xiàn)Ⅱ度以上肝性腦病者，稱為腦病型，首先出現(xiàn)腹水及相關(guān)癥候者，稱為腹水型。慢重肝：臨床表現(xiàn)同亞重肝，但有慢性肝炎、肝硬化或HBsAg攜帶史者；或有慢性肝病輔助診 斷依據(jù)；或肝穿刺支持慢性肝炎等。,,重 肝,表 肝衰竭的分型,,,,肝衰竭診治指

48、南, 2006, 8,PTA ＜ 40%；CLF：T.Bil＜171μmol/L,,,重 肝,重型肝炎的常見并發(fā)癥：,大出血、繼發(fā)感染、肝腎綜合征、肝性腦病等,肝性腦病的發(fā)生機理,①腦水腫②氨中毒學(xué)說③γ-氨基丁酸（GABA）假說④假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說⑤氨基酸代謝失衡學(xué)說,,AAA：苯丙、酪、色BCAA：纈、亮、異亮,六、實驗室檢查,肝功能檢查 ALT、AST、血清蛋白、膽紅素、PT、血氨病原學(xué)檢查免疫學(xué)檢查分子生

49、物學(xué)檢查其他實驗及輔助診斷,七、診斷、鑒別診斷,診斷臨床特點流行病學(xué)資料病原學(xué)診斷鑒別診斷肝功能不良其他原因引起黃疸的其他原因,八、治療,一般治療護肝治療抗病毒治療重癥肝炎治療特點瘀膽型肝炎治療特點,(一)、急性病毒性肝炎的治療,治療原則：如無特殊并發(fā)癥，應(yīng)以休息、營養(yǎng)等一 般治療為主，避免濫用藥物。,1. 一般治療：休息、營養(yǎng)2. 對癥治療：選用1～2種藥物即可 （1

50、）降黃疸藥物 西藥：熊去氧膽酸、腺苷蛋氨酸等 中藥：苦黃注射液、黃疸茵陳沖劑、丹參等 淤膽型肝炎：糖皮質(zhì)激素、苯巴比妥等 （2）降酶藥物：聯(lián)苯雙酯、水飛薊類、甘草甜素類、 垂盆草或五味子制劑等 （3）其他：改善納差、腹脹、惡心等癥狀3. 抗病毒治療：一般不需要,,,(二). 慢性病毒性肝炎的治療,治療原則：在一般對癥支持治療的基礎(chǔ)上，

51、有效的抗病 毒治療是關(guān)鍵。,,,,●治療的最高目標（不是唯一目標）：HBV DNA陰轉(zhuǎn)， 肝臟病理改變恢復(fù)，病情穩(wěn)定。,HBeAg血清轉(zhuǎn)換率,常用藥物,? -干擾素（INF- ? ）核苷類似物氧化苦參堿其他：膦甲酸、阿昔洛韋、更昔洛韋、泛昔洛韋、 胸腺肽等,FDA批準,,,,慢性乙肝的抗病毒治療,CHB抗病毒治療的一般適應(yīng)證,HBV DNA≥105

52、拷貝/ml （HBeAg陰性者為≥104 拷貝/ml）ALT ≥2×ULN - 如用干擾素治療，ALT應(yīng)≤10×ULN - 血總膽紅素水平應(yīng)<2

53、15;ULNALT <2 ×ULN - 肝組織學(xué)：Knodell HAI ≥4， 或≥G2炎 癥壞死,1980s ?-干擾素問世,IFN-a,2’ 5’OAS,2’ 5’OA,激活R

54、nase-L,降解病毒mRNA,PK,多肽合成起始因子 失活 （eIF-2）,阻斷蛋白翻譯,直接抗病毒作用,免疫調(diào)節(jié)作用,促進肝細胞表達HLA-I增加NK活性增加CD4/CD8比值,促進肝細胞毒作用,,,,,,,,,,,,tRNA的pCpCpA 末端降解,磷酸二酯酶,,,病毒蛋白轉(zhuǎn)譯抑制,,核苷類似物,嘧啶類 拉米夫定 替比夫定,嘌呤類 阿德福韋 恩替卡韋,部分雙鏈的DNA,胞漿膜

55、,乙肝病毒的復(fù)制拉米夫定的抑制作用,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,細胞核,細胞漿,內(nèi)質(zhì)網(wǎng),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,拉米夫定,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,A(n),,有感染性的HBV毒粒,,(-)-DNA,,,,,,,,mRNA,cccDNA,,,,,

56、,有感染性的HBV毒粒,有包膜的前基因組,肝細胞,轉(zhuǎn)錄,逆轉(zhuǎn)錄,HBsAg的囊膜抗原成分,翻譯,,,抗HBV藥物特點比較,,核苷（酸）類似物口服給藥抑制病毒作用強不良反應(yīng)少而輕微可用于肝功能失代償者療程相對不固定HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率低療效不夠持久長期應(yīng)用可產(chǎn)生耐藥變異停藥后可出現(xiàn)病情惡化,? 干擾素療程相對固定HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率較高療效相對持久耐藥變異較少需要注射給藥不良反應(yīng)較明顯不適

57、于肝功能失代償者,治療: CHB抗病毒治療療效影響因素,病程短者優(yōu)于病程長者肝炎活動（ALT異常）優(yōu)于肝炎靜息者HBV DNA低水平優(yōu)于高水平者基因型：IFN療效依次為A、B、C、D女性優(yōu)于男性成年期感染優(yōu)于幼兒期感染無肝硬化者優(yōu)于已有肝硬化者,治療: 丙型肝炎抗病毒治療藥物,方法：IFN-α或IFN-α+病毒唑，聯(lián)合治療優(yōu)于單藥治療PEG-IFN-α優(yōu)于普通IFN-α-2a PEG-IFN與利巴韋林聯(lián)合治療是目前最有效

58、的方案利巴韋林禁忌者單用PEG-IFNα 或IFN α今后：蛋白酶抑制劑（已通過臨床驗證）,治療: 丙型肝炎抗病毒治療適應(yīng)證,只有確診為血清HCV RNA陽性的丙型肝炎患者才需要抗病毒治療HCV RNA≥103ALT正常或輕度升高患者，只要HCV RNA陽性也可治療,(三)、重型病毒性肝炎的治療,●病情能否逆轉(zhuǎn)取決于存活肝細胞的數(shù)量及其再生能力,,●治療原則：及早發(fā)現(xiàn)與治療，以對癥支持治療為主， 防治并發(fā)癥，維持機體內(nèi)環(huán)

59、境的穩(wěn)定，給肝細胞以再 生的機會。,●治療措施：,①早期診斷，及早臥床休息；②維持水、電解質(zhì)、熱量平衡； 限制水、鈉攝入③抗病毒及免疫調(diào)節(jié)治療： 尚有爭議,●重肝治療措施：,④防治肝細胞壞死，促進肝細胞再生：血制品、 HGF、 G-I療法、PGE1、TAD、療爾健等⑤改善微循環(huán)：654 -2、丹參、肝素等⑥預(yù)防和控制出血；⑦預(yù)防和治療肝性腦?。合薜鞍住⑺峄c道、6 -AA等⑧防治肝腎綜合

60、征；⑨預(yù)防和控制感染：⑩人工肝支持系統(tǒng)治療：⑾肝移植；,治療:重型肝炎（生物人工肝）,治療:淤膽型肝炎,腺苷蛋氨酸（思美泰）：通過轉(zhuǎn)甲基改善肝細胞膜流動性而促進膽汁分泌熊去氧膽酸（UDCA）激素治療可用于難治性患者,九.病毒性肝炎的預(yù)防,一、管理傳染源,甲肝、戊肝———消化道隔離乙肝～丁肝———血液/體液隔離重點人員管理：餐飲、幼托所工作人員,二、切斷傳播途徑,三、保護易感人群,1. 甲肝的預(yù)防 被動免疫：人丙種球

61、蛋白 主動免疫：基因工程疫苗已應(yīng)用于臨床,,乙肝疫苗預(yù)防接種中的問題,為節(jié)約高昂住院費，選擇在家分娩，錯過免費乙肝疫苗預(yù)防接種有職業(yè)危險的人群與血透、輸血依賴者等高危人群注射乙肝疫苗不多誤區(qū)：產(chǎn)前HBIg的普遍接種具有很高保護率,影響免疫應(yīng)答的因素,年齡是最大的影響因素：在年齡>40歲的成人中獲得的保護率為84％，60歲以上者中則獲得的抗體保護率僅為75％；其他影響免疫原性及抗體滴度的因素吸煙肥胖（體重指數(shù)）性