院內(nèi)感染診治策略

1、合理應(yīng)用抗菌藥物院內(nèi)感染診治策略,北京天壇醫(yī)院 呼吸內(nèi)科 張杰,過去10年抗生素應(yīng)用變化所帶來的嚴重的耐藥問題,G+球菌問題 腸球菌屬MRSA\MRSE 萬古霉素,G-桿菌問題克雷伯菌屬大腸桿菌屬（產(chǎn)ESBLs）碳青霉烯類,,,,VER\VRSA\VRSE,,,,金屬酶、卡巴配能

2、酶綠膿桿菌耐藥不動桿菌耐藥,真菌感染,,,,使用增加,G+球菌問題,雖然MRSA和MRSE在臨床上的分離率越來越多，但VRSE很少見，VRSE我國尚未發(fā)現(xiàn)。腸球菌屬感染雖然也在增加，但VRE在我國與歐美不同，全國各地分離率極低對于MRSA和MRSE與腸球菌屬感染來說，萬古霉素仍然十分可靠。此外，尚有替考拉寧、利萘唑胺等藥作后盾,G-球菌問題,產(chǎn)ESBLs與Ampc的腸桿菌屬科細菌（科雷白軍屬、大腸桿菌及陰溝腸桿菌：碳青霉烯類（

3、亞安培南、美洛培南等）依然是強有力的藥物，目前幾乎沒有耐藥。但是對于多重耐藥的非發(fā)酵菌群（銅綠假單胞菌、不動桿菌及嗜麥芽窄食單胞菌等） -----------？,當(dāng)前院內(nèi)感染的難題,ICU危重病人的感染呼吸機相關(guān)肺炎（VAP）COPD合并肺部感染免疫抑制患者相關(guān)感染高齡、慢性?。ㄌ悄虿?、慢性心肺疾患等）合并感染,最常見的細菌多重耐藥的銅綠假單胞、不動桿菌治療？,治療的選擇,革蘭氏陽性球菌治療選擇尚多MDR革蘭氏陰性

4、菌的治療藥物有限越來越少的大制藥公司注重抗菌藥物的研發(fā)小的生物技術(shù)公司缺乏實力抗菌藥物的投資回報率低（與慢性病藥物相比）新藥的批準周期延長近期出現(xiàn)的嚴重副作用導(dǎo)致抗菌藥物撤出市場很多市場（包括拉丁美洲，東歐和遠東）缺乏對專利的保護,解決問題的方法,抗生素用藥的控制感染控制措施微生物實驗室能夠及時檢測耐藥和分型有興趣的醫(yī)務(wù)人員能夠得到醫(yī)院相關(guān)資源的支持需要建立當(dāng)?shù)睾腿虻哪退幈O(jiān)測系統(tǒng),抗生素用藥的控制,G-桿菌問題

5、克雷白菌屬大腸菌屬（產(chǎn)ESBLs）碳青霉烯類 使用增加金屬酶、卡巴配能酶綠膿桿菌耐藥、不動桿菌耐藥,,,？,,減少使用,,,,,,,產(chǎn)ESBLs大腸桿菌或肺炎克氏菌感染的危險因素,共計99例患者的病例對照研究危險因素-既往應(yīng)用抗生素（P=0.006）-長時間住院，住院費用較高 （P=0.01 to<0.001）與某些克隆株相關(guān)，例如暴發(fā)流行均對碳青霉烯敏感ESBL陽性組與對照組治療失敗幾率

6、并無差異 （3.0vs3.0%）From lantebach et al .Clin.Lnf.Dis.32:1162-1171,2001,產(chǎn)ESBLs肺炎克氏菌血行性感染的治療,7個國家12所醫(yī)院的85次血行性感染回顧性研究罹患率和死亡率增加碳青霉烯治療組14天病死率最低初始/早期抗生素選擇（碳青霉烯）是病死率下降的獨立相關(guān)因素應(yīng)用非碳青霉烯治療的病例數(shù)很少，例如：各有2例應(yīng)用頭孢吡肟或派拉西林/他唑巴坦治療

7、 paterson et al. Clin.Lnfect.dis. 2004;39:31-37.,CTX-M β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）,發(fā)生率迅速增加，不同地區(qū)差異顯著1986年以來先后從歐洲，日本，南美和非洲分離，名稱眾多（FEC-1,CTX-M-1,TOHO-1,MEN,MEN-1等）這種非TEM非SHV類β-內(nèi)酰胺酶的數(shù)目已超過40種耐藥表型對青霉素、較老的頭孢菌素、頭孢噻肟、頭孢曲松和氨曲南耐藥對頭孢吡肟、頭孢他

8、定、碳青霉烯和多數(shù)β-內(nèi)酰胺/ β-內(nèi)酰胺酶復(fù)合制劑敏感美國僅有少數(shù)病例報告（5個州報大腸桿菌）,中國的ESBL類型,東南亞地區(qū)的CTX-M種類印度：15日本：2>3>14臺灣：3>14韓國：14泰國：14越南：14>17中國：3和14為主總體而言，CTX-M-3和14最為普遍,產(chǎn)ESBL菌株的類型可能具有獨特的耐藥表型，對干預(yù)措施非常重要！,CTX-M酶對青霉素、較老的頭孢菌素、頭孢噻肟、頭孢

9、曲松和氨曲南耐藥CTX-M酶與氟奎諾酮耐藥相關(guān)CTX-M酶對碳青霉烯類敏感與TEM級SHV類β-內(nèi)酰胺酶不同， CTX-M酶對頭孢吡肟、頭孢他定和多數(shù)β-內(nèi)酰胺/ β-內(nèi)酰胺酶復(fù)合制劑敏感,ESBL的治療,美國：TEM基因型為主，對頭孢他定等3、4代頭孢菌素高度耐藥中國：CTX-M基因型為主，對頭孢噻肟高度耐藥，對頭孢他定，頭孢吡肟及多數(shù)β-內(nèi)酰胺/ β-內(nèi)酰胺酶復(fù)合制劑仍有50-80%的敏感率NCCLS(現(xiàn)在的CLSI)規(guī)定

10、一旦臨床微生物實驗室報告細菌產(chǎn)ESBL，即使AST實驗室敏感的，所有三、四代頭孢菌素也不能應(yīng)用,我們該如何決策？,NCCLS的規(guī)定是否符合中國的臨床微生物情況？我們是否應(yīng)該繼續(xù)按NCCLS的規(guī)定去做？如果不按NCCLS的規(guī)定去做會產(chǎn)生什么樣的問題？,臨床醫(yī)生擔(dān)心的問題,頭孢吡肟、頭孢他定和多數(shù)β-內(nèi)酰胺/ β-內(nèi)酰胺酶復(fù)合制劑對ESBL敏感率變化大，折點水平是否夠？產(chǎn)酶的種類：ESBLs\Ampc or SSBLs?感染的部

11、位：能否達到PK/PD的要求？感染的嚴重程度：重癥？輕中癥？治療方式的選擇：經(jīng)驗治療？目標治療？,結(jié)果如何？,治療的成功率是否會有患者因此導(dǎo)致治療失敗？耐藥問題是否會產(chǎn)生對應(yīng)用藥物的誘導(dǎo)耐藥？有無益處是否有助于減少非發(fā)酵菌群對碳青霉烯類的耐藥？,頭孢菌素對MIC在1~8µg/ml只見ESBL陽性菌的療效,42名菌血癥病人，由于對頭孢菌素敏感、ESBL陽性、又在當(dāng)前折點的“S”范圍內(nèi)，而用頭孢菌素彈藥治療的臨床

12、結(jié)果,對于腸桿菌科細菌---臨床選擇抗生素的依據(jù)？,全部選擇碳青霉烯類---非發(fā)酵菌的問題ESBL有幫助么？產(chǎn)Ampc怎么辦？同時產(chǎn)ESBL 和Ampc又如何？耐藥機制是膜通透性或泵出機制呢？ESBL檢測對臨床選擇抗生素有意義么？如果ESBL不能作為臨床選擇抗生素的依據(jù)，那我們用什么做依據(jù)?折點？,與療效相關(guān)的折點是選擇抗菌藥物的依據(jù),如果ESBL陽性菌株的MIC值在“s”范圍，從臨床角度看，何必要測ESBL?與臨床療

13、效相關(guān)的是AST試驗的折點水平，而并非是否產(chǎn)ESBLESBL試驗可以作為流行病學(xué)研究工具，而對病人治療決策沒有多少意義。,PK-PD折點,這點需要PK-PD的參與， PK-PD是預(yù)測疾病結(jié)局的有用工具如果敏感折點低于PK-PD折點，則預(yù)示在臨床上將會取得可靠的療效。,抗菌藥物的藥動學(xué)/藥效學(xué) PK-PD,藥代動力學(xué)（PK）：及藥物的吸收、分布及清除，它與給藥方案一起，決定了血藥濃度的時間，從而決定了組織及體液種藥物濃度的時間（藥物

14、的血漿半衰期與組織半衰期）藥效動力學(xué)（PD）：即藥物的抗菌活性與血藥和組織濃度的關(guān)系在（血與組織MIC）感染部位抗菌藥物的濃度與時間是決定臨床療效的主要因素。,各種抗菌藥物決定療效的 PK-PD參數(shù),調(diào)整抗菌藥物藥敏試驗臨界濃度防止細菌耐藥產(chǎn)生,預(yù)期要獲得較還好的臨床和細菌學(xué)療效：β-內(nèi)酰胺類的 T>MIC 需要超過40%：氟奎諾酮類的 AUC0-24/MIC 必須高于125%氨基糖甙類的 Cmax

15、 /MIC 最好大于10不同病原菌、不同抗菌藥物出現(xiàn)的耐藥機制不盡相同，對耐藥菌和非耐藥菌感染的治療PK-PD參數(shù)也有一定的差異，因此，應(yīng)根據(jù)PK-PD參數(shù)來調(diào)整給藥方案已達到合理用藥、防止耐藥產(chǎn)生,β-內(nèi)酰胺類抗生素的PK-PD參數(shù),β-內(nèi)酰胺類抗生素的PK-PD參數(shù)為T>MICβ-內(nèi)酰胺類抗生素屬于時間依賴性抗菌藥物，對于G+菌有1~3小時的PAE，對G-菌，除碳青霉烯類有最長2小時的PAE，其余藥物缺乏PAE

16、對常見細菌感染T>MIC期望值一般為碳青霉烯類20~25%，青霉素類20~35%，頭孢菌素類35~55%有臨床研究表明： β-內(nèi)酰胺類抗生素的持續(xù)靜脈滴注更能體現(xiàn)藥物經(jīng)濟學(xué)原則,β-內(nèi)酰胺類抗生素間歇給藥與持續(xù)靜脈滴注的比較,美國Hartford醫(yī)院比較每日持續(xù)靜脈滴注頭孢呋辛1.5g與0.75g每日三次靜脈注射治療社區(qū)獲得性肺炎： 結(jié)果一：兩者穩(wěn)態(tài)濃度均高于致病菌MIC

17、的2~4倍，患者治愈率相同 結(jié)果二： 兩者用藥量分別為5.9+/-3.2g和 8.0+/- 3.4g,具有統(tǒng)計學(xué)差異,長半衰期與長PAE的 β-內(nèi)酰胺類抗生素,對一些半衰期比較長的β-內(nèi)酰胺類抗生素，增加給藥次數(shù)并不增加療效，如頭孢曲松半衰期為8.5hr,12~24hr給藥1次就能持續(xù)維持血漿藥物濃度而不降低藥物療效碳青霉烯類中的亞安培南、美洛培南等對繁殖期和靜止期細菌均有強大殺菌活性

18、，有現(xiàn)實較長的PAE，該類藥物可適當(dāng)延長給藥時間間隔，采取每日2~3次的給藥方案,PK-PD引起越來越多的關(guān)注,美國FDA已經(jīng)將部分藥物的PK-PD研究作為新藥申報材料之一美國NCCLS（現(xiàn)為CLSI）在制定藥物臨界濃度時已經(jīng)開始充分考慮結(jié)合PK-PD的研究結(jié)果,Susceptibility ofEnterobacteriaceae,,Susceptibility of S.pneumoniaeagainst oral antib

19、iotics,,What Enterobacteriaceae MICswill the Cephs cover,NCCLS腸桿菌工作組的工作,根據(jù)藥代動力學(xué)和藥效學(xué)參數(shù)、MIC群體分布數(shù)據(jù)和臨床治療資料， 確定β-內(nèi)酰胺類抗生素的敏感性折點目的：確定敏感性折點一預(yù)測臨床療效，而無需對ESBL進行篩查進展： 一些藥物的折點已經(jīng)確定（例如：頭孢呋辛和頭孢吡肟均為≤8μg/ml;用于篩查ESBL時其折點不變）。ESBL對總體敏感

20、度的影響極?。?~3%），而且不改變同類抗生素的敏感度的排序ESBL檢測應(yīng)僅限于流行病學(xué)調(diào)查一些藥物將被刪除（cefonicid,頭孢噻吩，頭孢孟多等）新標準將在2006年實施,根據(jù)頭孢吡肟MIC預(yù)測產(chǎn)ESBL菌株療效的PK/PD研究,Andes and Craig(2001),ICAAC Abstract A-1999Craig et al.(2003),ICAAC Abstract A-1318Maglio et al

21、.(2004),Antimicrob.Agents Chemother.48:1941-1947Craig et al.(2004), Diagn.Microbiol. Infect. Dis.50(in press editorial),MONTE CRALO模擬結(jié)果頭孢曲松PK/PD目標實現(xiàn)概率,頭孢曲松1g，q24h達到PK/PD指標的概率,MONTE CRALO模擬結(jié)果頭孢吡肟PK/PD目標實現(xiàn)概率,頭孢吡肟2g,

22、q12h達到PK/PD指標的概率,抗生素用藥的控制,G-桿菌問題克雷白菌屬大腸菌屬（產(chǎn)ESBLs）碳青霉烯類 使用增加金屬酶、卡巴配能酶綠膿桿菌耐藥、不動桿菌耐藥,,,？,,減少使用,,,,,,,感染控制措施,抗菌藥物的應(yīng)用策略其他的感染控制措施（抗菌藥物之外的）,院內(nèi)肺炎控制措施,重癥肺炎難治性肺炎,難治性肺炎的定義,多種抗生素治療效果不佳病原菌反復(fù)感染不易控制（結(jié)構(gòu)性肺病、VAP等)多重耐藥菌的感染患

23、者基礎(chǔ)情況差（高齡、合并嚴重基礎(chǔ)疾病、多臟器衰竭等）少見病原菌感染而臨床難以診斷、無法針對用藥者等,難治性肺炎病原學(xué)診斷問題,獲取標本技術(shù)的可靠性病原結(jié)果意義的分析與判斷,治療感染？治療細菌？,“定植菌”與“感染菌”的鑒別是否一直在治療“定植菌”？要注意患者的“感染的證據(jù)”（體溫、臨床癥狀與體征、血WBC等）注意分析患者的“細菌學(xué)證據(jù)” （痰、氣道分泌物、BAL或PSB標本的培養(yǎng)）,重視有創(chuàng)下呼吸道標本采樣技術(shù),環(huán)甲膜穿刺

24、經(jīng)氣管吸引Transtracheal aspiration,TTA經(jīng)胸壁穿刺肺吸引Lung aspiration,LA防污染樣本毛刷Protected specimen brush,PSB經(jīng)纖支鏡防污染支氣管肺泡灌洗Protective bronchoalveolar lavage,PBAL,難治性肺炎于生物被膜菌的問題,結(jié)構(gòu)性肺病(支氣管擴張、COPD等）各種介入治療（氣管插管、靜脈導(dǎo)管等）,注：照片,注：照片,注：照

25、片,難治性肺炎的類型,呼吸機相關(guān)肺炎（VAP）免疫抑制宿主（AIDS、腎移植術(shù)后等）肺炎危重患者肺炎結(jié)構(gòu)性肺病合并肺炎反復(fù)吸入性肺炎,VAP治療策略,早發(fā)性與晚發(fā)性VAP或“感染窗”的概念控制VAP的主要方法----盡早撤機避免抗生素的輪番大戰(zhàn)抗生素的選擇務(wù)求準確，避免二重感染采用有創(chuàng)方法（如：PSB）獲取病原注意氣道管理，避免反復(fù)感染,免疫抑制宿主肺炎診治策略,強調(diào)病原學(xué)的診斷 （可采取有創(chuàng)方法獲取病原）1、注

26、意少見病原菌（如：卡是非囊蟲、非典型分枝桿菌、巨細胞病毒等）2、注意條件致病菌的感染3注意特異性病原（如：結(jié)合等）4注意二重感染（如：真菌等）密切關(guān)注患者的免疫狀態(tài),危重患者肺炎診治策略,注意患者基礎(chǔ)情況（高齡、合并嚴重基礎(chǔ)疾病、多臟器衰竭等）---決定預(yù)后強調(diào)基礎(chǔ)疾病治療抗生素的治療有限---勿濫用抗生素注意病原學(xué)的診斷（免疫抑制宿主肺炎）控制過度醫(yī)療,結(jié)構(gòu)性肺炎合并肺炎診治策略,常見結(jié)構(gòu)性肺?。–OPD、支氣管擴張）

27、痰培養(yǎng)結(jié)果陽性不能作為抗生素應(yīng)用指征治療效果及痊愈指標主要依據(jù)臨床情況，而不能用細菌清除作為指標避免長期應(yīng)用抗生素（尤其同一種），應(yīng)盡可能延長抗生素應(yīng)用的間歇期注意加強物理排痰方法,反復(fù)吸入性肺炎診治策略,常見與神經(jīng)系統(tǒng)疾患的患者。肺部病變的位置與患者體位相關(guān)?？谇粎捬蹙佣?，但應(yīng)注意常合并非厭氧菌的感染，如肺炎鏈球菌、肺炎克雷巴桿菌、金葡菌等，重點仍在抗非厭氧菌治療。注意患者體位，鼻飼的量、速度與次數(shù)，必要時置管至十二指腸