院內(nèi)感染診治策略

1、合理應(yīng)用抗菌藥物院內(nèi)感染診治策略,北京天壇醫(yī)院 呼吸內(nèi)科 張杰,過去10年抗生素應(yīng)用變化所帶來的嚴(yán)重的耐藥問題,G+球菌問題 腸球菌屬M(fèi)RSA\MRSE 萬古霉素,G-桿菌問題克雷伯菌屬大腸桿菌屬（產(chǎn)ESBLs）碳青霉烯類,,,,VER\VRSA\VRSE,,,,金屬酶、卡巴配能

2、酶綠膿桿菌耐藥不動(dòng)桿菌耐藥,真菌感染,,,,使用增加,G+球菌問題,雖然MRSA和MRSE在臨床上的分離率越來越多，但VRSE很少見，VRSE我國尚未發(fā)現(xiàn)。腸球菌屬感染雖然也在增加，但VRE在我國與歐美不同，全國各地分離率極低對(duì)于MRSA和MRSE與腸球菌屬感染來說，萬古霉素仍然十分可靠。此外，尚有替考拉寧、利萘唑胺等藥作后盾,G-球菌問題,產(chǎn)ESBLs與Ampc的腸桿菌屬科細(xì)菌（科雷白軍屬、大腸桿菌及陰溝腸桿菌：碳青霉烯類（

3、亞安培南、美洛培南等）依然是強(qiáng)有力的藥物，目前幾乎沒有耐藥。但是對(duì)于多重耐藥的非發(fā)酵菌群（銅綠假單胞菌、不動(dòng)桿菌及嗜麥芽窄食單胞菌等） -----------？,當(dāng)前院內(nèi)感染的難題,ICU危重病人的感染呼吸機(jī)相關(guān)肺炎（VAP）COPD合并肺部感染免疫抑制患者相關(guān)感染高齡、慢性?。ㄌ悄虿?、慢性心肺疾患等）合并感染,最常見的細(xì)菌多重耐藥的銅綠假單胞、不動(dòng)桿菌治療？,治療的選擇,革蘭氏陽性球菌治療選擇尚多MDR革蘭氏陰性

4、菌的治療藥物有限越來越少的大制藥公司注重抗菌藥物的研發(fā)小的生物技術(shù)公司缺乏實(shí)力抗菌藥物的投資回報(bào)率低（與慢性病藥物相比）新藥的批準(zhǔn)周期延長近期出現(xiàn)的嚴(yán)重副作用導(dǎo)致抗菌藥物撤出市場(chǎng)很多市場(chǎng)（包括拉丁美洲，東歐和遠(yuǎn)東）缺乏對(duì)專利的保護(hù),解決問題的方法,抗生素用藥的控制感染控制措施微生物實(shí)驗(yàn)室能夠及時(shí)檢測(cè)耐藥和分型有興趣的醫(yī)務(wù)人員能夠得到醫(yī)院相關(guān)資源的支持需要建立當(dāng)?shù)睾腿虻哪退幈O(jiān)測(cè)系統(tǒng),抗生素用藥的控制,G-桿菌問題

5、克雷白菌屬大腸菌屬（產(chǎn)ESBLs）碳青霉烯類 使用增加金屬酶、卡巴配能酶綠膿桿菌耐藥、不動(dòng)桿菌耐藥,,,？,,減少使用,,,,,,,產(chǎn)ESBLs大腸桿菌或肺炎克氏菌感染的危險(xiǎn)因素,共計(jì)99例患者的病例對(duì)照研究危險(xiǎn)因素-既往應(yīng)用抗生素（P=0.006）-長時(shí)間住院，住院費(fèi)用較高 （P=0.01 to<0.001）與某些克隆株相關(guān)，例如暴發(fā)流行均對(duì)碳青霉烯敏感ESBL陽性組與對(duì)照組治療失敗幾率

6、并無差異 （3.0vs3.0%）From lantebach et al .Clin.Lnf.Dis.32:1162-1171,2001,產(chǎn)ESBLs肺炎克氏菌血行性感染的治療,7個(gè)國家12所醫(yī)院的85次血行性感染回顧性研究罹患率和死亡率增加碳青霉烯治療組14天病死率最低初始/早期抗生素選擇（碳青霉烯）是病死率下降的獨(dú)立相關(guān)因素應(yīng)用非碳青霉烯治療的病例數(shù)很少，例如：各有2例應(yīng)用頭孢吡肟或派拉西林/他唑巴坦治療

7、 paterson et al. Clin.Lnfect.dis. 2004;39:31-37.,CTX-M β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）,發(fā)生率迅速增加，不同地區(qū)差異顯著1986年以來先后從歐洲，日本，南美和非洲分離，名稱眾多（FEC-1,CTX-M-1,TOHO-1,MEN,MEN-1等）這種非TEM非SHV類β-內(nèi)酰胺酶的數(shù)目已超過40種耐藥表型對(duì)青霉素、較老的頭孢菌素、頭孢噻肟、頭孢曲松和氨曲南耐藥對(duì)頭孢吡肟、頭孢他

8、定、碳青霉烯和多數(shù)β-內(nèi)酰胺/ β-內(nèi)酰胺酶復(fù)合制劑敏感美國僅有少數(shù)病例報(bào)告（5個(gè)州報(bào)大腸桿菌）,中國的ESBL類型,東南亞地區(qū)的CTX-M種類印度：15日本：2>3>14臺(tái)灣：3>14韓國：14泰國：14越南：14>17中國：3和14為主總體而言，CTX-M-3和14最為普遍,產(chǎn)ESBL菌株的類型可能具有獨(dú)特的耐藥表型，對(duì)干預(yù)措施非常重要！,CTX-M酶對(duì)青霉素、較老的頭孢菌素、頭孢噻肟、頭孢

9、曲松和氨曲南耐藥CTX-M酶與氟奎諾酮耐藥相關(guān)CTX-M酶對(duì)碳青霉烯類敏感與TEM級(jí)SHV類β-內(nèi)酰胺酶不同， CTX-M酶對(duì)頭孢吡肟、頭孢他定和多數(shù)β-內(nèi)酰胺/ β-內(nèi)酰胺酶復(fù)合制劑敏感,ESBL的治療,美國：TEM基因型為主，對(duì)頭孢他定等3、4代頭孢菌素高度耐藥中國：CTX-M基因型為主，對(duì)頭孢噻肟高度耐藥，對(duì)頭孢他定，頭孢吡肟及多數(shù)β-內(nèi)酰胺/ β-內(nèi)酰胺酶復(fù)合制劑仍有50-80%的敏感率NCCLS(現(xiàn)在的CLSI)規(guī)定

10、一旦臨床微生物實(shí)驗(yàn)室報(bào)告細(xì)菌產(chǎn)ESBL，即使AST實(shí)驗(yàn)室敏感的，所有三、四代頭孢菌素也不能應(yīng)用,我們?cè)撊绾螞Q策？,NCCLS的規(guī)定是否符合中國的臨床微生物情況？我們是否應(yīng)該繼續(xù)按NCCLS的規(guī)定去做？如果不按NCCLS的規(guī)定去做會(huì)產(chǎn)生什么樣的問題？,臨床醫(yī)生擔(dān)心的問題,頭孢吡肟、頭孢他定和多數(shù)β-內(nèi)酰胺/ β-內(nèi)酰胺酶復(fù)合制劑對(duì)ESBL敏感率變化大，折點(diǎn)水平是否夠？產(chǎn)酶的種類：ESBLs\Ampc or SSBLs?感染的部

11、位：能否達(dá)到PK/PD的要求？感染的嚴(yán)重程度：重癥？輕中癥？治療方式的選擇：經(jīng)驗(yàn)治療？目標(biāo)治療？,結(jié)果如何？,治療的成功率是否會(huì)有患者因此導(dǎo)致治療失?。磕退巻栴}是否會(huì)產(chǎn)生對(duì)應(yīng)用藥物的誘導(dǎo)耐藥？有無益處是否有助于減少非發(fā)酵菌群對(duì)碳青霉烯類的耐藥？,頭孢菌素對(duì)MIC在1~8µg/ml只見ESBL陽性菌的療效,42名菌血癥病人，由于對(duì)頭孢菌素敏感、ESBL陽性、又在當(dāng)前折點(diǎn)的“S”范圍內(nèi)，而用頭孢菌素彈藥治療的臨床

12、結(jié)果,對(duì)于腸桿菌科細(xì)菌---臨床選擇抗生素的依據(jù)？,全部選擇碳青霉烯類---非發(fā)酵菌的問題ESBL有幫助么？產(chǎn)Ampc怎么辦？同時(shí)產(chǎn)ESBL 和Ampc又如何？耐藥機(jī)制是膜通透性或泵出機(jī)制呢？ESBL檢測(cè)對(duì)臨床選擇抗生素有意義么？如果ESBL不能作為臨床選擇抗生素的依據(jù)，那我們用什么做依據(jù)?折點(diǎn)？,與療效相關(guān)的折點(diǎn)是選擇抗菌藥物的依據(jù),如果ESBL陽性菌株的MIC值在“s”范圍，從臨床角度看，何必要測(cè)ESBL?與臨床療

13、效相關(guān)的是AST試驗(yàn)的折點(diǎn)水平，而并非是否產(chǎn)ESBLESBL試驗(yàn)可以作為流行病學(xué)研究工具，而對(duì)病人治療決策沒有多少意義。,PK-PD折點(diǎn),這點(diǎn)需要PK-PD的參與， PK-PD是預(yù)測(cè)疾病結(jié)局的有用工具如果敏感折點(diǎn)低于PK-PD折點(diǎn)，則預(yù)示在臨床上將會(huì)取得可靠的療效。,抗菌藥物的藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué) PK-PD,藥代動(dòng)力學(xué)（PK）：及藥物的吸收、分布及清除，它與給藥方案一起，決定了血藥濃度的時(shí)間，從而決定了組織及體液種藥物濃度的時(shí)間（藥物

14、的血漿半衰期與組織半衰期）藥效動(dòng)力學(xué)（PD）：即藥物的抗菌活性與血藥和組織濃度的關(guān)系在（血與組織MIC）感染部位抗菌藥物的濃度與時(shí)間是決定臨床療效的主要因素。,各種抗菌藥物決定療效的 PK-PD參數(shù),調(diào)整抗菌藥物藥敏試驗(yàn)臨界濃度防止細(xì)菌耐藥產(chǎn)生,預(yù)期要獲得較還好的臨床和細(xì)菌學(xué)療效：β-內(nèi)酰胺類的 T>MIC 需要超過40%：氟奎諾酮類的 AUC0-24/MIC 必須高于125%氨基糖甙類的 Cmax

15、 /MIC 最好大于10不同病原菌、不同抗菌藥物出現(xiàn)的耐藥機(jī)制不盡相同，對(duì)耐藥菌和非耐藥菌感染的治療PK-PD參數(shù)也有一定的差異，因此，應(yīng)根據(jù)PK-PD參數(shù)來調(diào)整給藥方案已達(dá)到合理用藥、防止耐藥產(chǎn)生,β-內(nèi)酰胺類抗生素的PK-PD參數(shù),β-內(nèi)酰胺類抗生素的PK-PD參數(shù)為T>MICβ-內(nèi)酰胺類抗生素屬于時(shí)間依賴性抗菌藥物，對(duì)于G+菌有1~3小時(shí)的PAE，對(duì)G-菌，除碳青霉烯類有最長2小時(shí)的PAE，其余藥物缺乏PAE

16、對(duì)常見細(xì)菌感染T>MIC期望值一般為碳青霉烯類20~25%，青霉素類20~35%，頭孢菌素類35~55%有臨床研究表明： β-內(nèi)酰胺類抗生素的持續(xù)靜脈滴注更能體現(xiàn)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)原則,β-內(nèi)酰胺類抗生素間歇給藥與持續(xù)靜脈滴注的比較,美國Hartford醫(yī)院比較每日持續(xù)靜脈滴注頭孢呋辛1.5g與0.75g每日三次靜脈注射治療社區(qū)獲得性肺炎： 結(jié)果一：兩者穩(wěn)態(tài)濃度均高于致病菌MIC

17、的2~4倍，患者治愈率相同 結(jié)果二： 兩者用藥量分別為5.9+/-3.2g和 8.0+/- 3.4g,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,長半衰期與長PAE的 β-內(nèi)酰胺類抗生素,對(duì)一些半衰期比較長的β-內(nèi)酰胺類抗生素，增加給藥次數(shù)并不增加療效，如頭孢曲松半衰期為8.5hr,12~24hr給藥1次就能持續(xù)維持血漿藥物濃度而不降低藥物療效碳青霉烯類中的亞安培南、美洛培南等對(duì)繁殖期和靜止期細(xì)菌均有強(qiáng)大殺菌活性

18、，有現(xiàn)實(shí)較長的PAE，該類藥物可適當(dāng)延長給藥時(shí)間間隔，采取每日2~3次的給藥方案,PK-PD引起越來越多的關(guān)注,美國FDA已經(jīng)將部分藥物的PK-PD研究作為新藥申報(bào)材料之一美國NCCLS（現(xiàn)為CLSI）在制定藥物臨界濃度時(shí)已經(jīng)開始充分考慮結(jié)合PK-PD的研究結(jié)果,Susceptibility ofEnterobacteriaceae,,Susceptibility of S.pneumoniaeagainst oral antib

19、iotics,,What Enterobacteriaceae MICswill the Cephs cover,NCCLS腸桿菌工作組的工作,根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)參數(shù)、MIC群體分布數(shù)據(jù)和臨床治療資料， 確定β-內(nèi)酰胺類抗生素的敏感性折點(diǎn)目的：確定敏感性折點(diǎn)一預(yù)測(cè)臨床療效，而無需對(duì)ESBL進(jìn)行篩查進(jìn)展： 一些藥物的折點(diǎn)已經(jīng)確定（例如：頭孢呋辛和頭孢吡肟均為≤8μg/ml;用于篩查ESBL時(shí)其折點(diǎn)不變）。ESBL對(duì)總體敏感

20、度的影響極?。?~3%），而且不改變同類抗生素的敏感度的排序ESBL檢測(cè)應(yīng)僅限于流行病學(xué)調(diào)查一些藥物將被刪除（cefonicid,頭孢噻吩，頭孢孟多等）新標(biāo)準(zhǔn)將在2006年實(shí)施,根據(jù)頭孢吡肟MIC預(yù)測(cè)產(chǎn)ESBL菌株療效的PK/PD研究,Andes and Craig(2001),ICAAC Abstract A-1999Craig et al.(2003),ICAAC Abstract A-1318Maglio et al

21、.(2004),Antimicrob.Agents Chemother.48:1941-1947Craig et al.(2004), Diagn.Microbiol. Infect. Dis.50(in press editorial),MONTE CRALO模擬結(jié)果頭孢曲松PK/PD目標(biāo)實(shí)現(xiàn)概率,頭孢曲松1g，q24h達(dá)到PK/PD指標(biāo)的概率,MONTE CRALO模擬結(jié)果頭孢吡肟PK/PD目標(biāo)實(shí)現(xiàn)概率,頭孢吡肟2g,

22、q12h達(dá)到PK/PD指標(biāo)的概率,抗生素用藥的控制,G-桿菌問題克雷白菌屬大腸菌屬（產(chǎn)ESBLs）碳青霉烯類 使用增加金屬酶、卡巴配能酶綠膿桿菌耐藥、不動(dòng)桿菌耐藥,,,？,,減少使用,,,,,,,感染控制措施,抗菌藥物的應(yīng)用策略其他的感染控制措施（抗菌藥物之外的）,院內(nèi)肺炎控制措施,重癥肺炎難治性肺炎,難治性肺炎的定義,多種抗生素治療效果不佳病原菌反復(fù)感染不易控制（結(jié)構(gòu)性肺病、VAP等)多重耐藥菌的感染患

23、者基礎(chǔ)情況差（高齡、合并嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病、多臟器衰竭等）少見病原菌感染而臨床難以診斷、無法針對(duì)用藥者等,難治性肺炎病原學(xué)診斷問題,獲取標(biāo)本技術(shù)的可靠性病原結(jié)果意義的分析與判斷,治療感染？治療細(xì)菌？,“定植菌”與“感染菌”的鑒別是否一直在治療“定植菌”？要注意患者的“感染的證據(jù)”（體溫、臨床癥狀與體征、血WBC等）注意分析患者的“細(xì)菌學(xué)證據(jù)” （痰、氣道分泌物、BAL或PSB標(biāo)本的培養(yǎng)）,重視有創(chuàng)下呼吸道標(biāo)本采樣技術(shù),環(huán)甲膜穿刺

24、經(jīng)氣管吸引Transtracheal aspiration,TTA經(jīng)胸壁穿刺肺吸引Lung aspiration,LA防污染樣本毛刷Protected specimen brush,PSB經(jīng)纖支鏡防污染支氣管肺泡灌洗Protective bronchoalveolar lavage,PBAL,難治性肺炎于生物被膜菌的問題,結(jié)構(gòu)性肺病(支氣管擴(kuò)張、COPD等）各種介入治療（氣管插管、靜脈導(dǎo)管等）,注：照片,注：照片,注：照

25、片,難治性肺炎的類型,呼吸機(jī)相關(guān)肺炎（VAP）免疫抑制宿主（AIDS、腎移植術(shù)后等）肺炎危重患者肺炎結(jié)構(gòu)性肺病合并肺炎反復(fù)吸入性肺炎,VAP治療策略,早發(fā)性與晚發(fā)性VAP或“感染窗”的概念控制VAP的主要方法----盡早撤機(jī)避免抗生素的輪番大戰(zhàn)抗生素的選擇務(wù)求準(zhǔn)確，避免二重感染采用有創(chuàng)方法（如：PSB）獲取病原注意氣道管理，避免反復(fù)感染,免疫抑制宿主肺炎診治策略,強(qiáng)調(diào)病原學(xué)的診斷 （可采取有創(chuàng)方法獲取病原）1、注

26、意少見病原菌（如：卡是非囊蟲、非典型分枝桿菌、巨細(xì)胞病毒等）2、注意條件致病菌的感染3注意特異性病原（如：結(jié)合等）4注意二重感染（如：真菌等）密切關(guān)注患者的免疫狀態(tài),危重患者肺炎診治策略,注意患者基礎(chǔ)情況（高齡、合并嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病、多臟器衰竭等）---決定預(yù)后強(qiáng)調(diào)基礎(chǔ)疾病治療抗生素的治療有限---勿濫用抗生素注意病原學(xué)的診斷（免疫抑制宿主肺炎）控制過度醫(yī)療,結(jié)構(gòu)性肺炎合并肺炎診治策略,常見結(jié)構(gòu)性肺?。–OPD、支氣管擴(kuò)張）

27、痰培養(yǎng)結(jié)果陽性不能作為抗生素應(yīng)用指征治療效果及痊愈指標(biāo)主要依據(jù)臨床情況，而不能用細(xì)菌清除作為指標(biāo)避免長期應(yīng)用抗生素（尤其同一種），應(yīng)盡可能延長抗生素應(yīng)用的間歇期注意加強(qiáng)物理排痰方法,反復(fù)吸入性肺炎診治策略,常見與神經(jīng)系統(tǒng)疾患的患者。肺部病變的位置與患者體位相關(guān)?？谇粎捬蹙佣?，但應(yīng)注意常合并非厭氧菌的感染，如肺炎鏈球菌、肺炎克雷巴桿菌、金葡菌等，重點(diǎn)仍在抗非厭氧菌治療。注意患者體位，鼻飼的量、速度與次數(shù)，必要時(shí)置管至十二指腸