難治性心衰的處理策略

1、頑固性心衰的處理策略,什么是頑固性心衰頑固性心衰的評估頑固性心衰的治療策略,3,Dzau V, et al. Am Heart J 1991; 121: 1244-63. Hunt SA, et al. J Am Coll Cardiol 2005; 46(6): e1-82.,2015年美國心衰學(xué)會（HFSA）發(fā)表的共識中將晚期（D階段）心衰定義為：盡管接受了最佳藥物、手術(shù)和器械治療，仍然出現(xiàn)進展和/或持續(xù)的嚴重心衰體征

2、和癥狀。,晚期心衰的定義和診斷標準,,,臨床狀況評估,心衰臨床評估內(nèi)容有哪些,,,心衰治療評估,心臟病的性質(zhì)及程度心衰的程度液體瀦留及嚴重程度其他生理功能評價,治療效果評價疾病進展的評估預(yù)后的判斷,心衰類型：有否液體潴留、灌注不足？,有無液體潴留？,有無灌注不足？,是,否,是,否,液體潴留及其嚴重程度判斷,液體潴留對決定利尿劑治療十分重要短時間內(nèi)體重增加是液體潴留的可靠指標(3天內(nèi)增加2kg)注意：頸靜脈充盈的

3、程度，肝頸靜脈回流征肺充血的程度（肺部啰音）肝充血的程度（肝臟腫大）下肢和骶部水腫腹水（腹部移動性濁音）,灌注不足及其嚴重程度判斷,血壓低，脈壓差小四肢冰冷嗜睡腎功能惡化ACEI導(dǎo)致癥狀性低血壓低鈉血癥,心衰患者根據(jù)臨床情況處理流程,晚期（D期）心衰的評估,（SHFM，西雅圖心力衰竭模型；HFSS，心力衰竭生存評分；LVAD，左心室輔助裝置；MR，二尖瓣反流；TR，三尖瓣反流）,難治性心衰的治療應(yīng)從以下三方面考慮,心衰

4、的治療原則,心衰病因治療：瓣膜病、心律失常、高血壓、冠心病等心衰誘因治療：感染（尤肺部感染）血壓未控制容量負荷過重心律失常心衰并發(fā)癥治療：房顫、血栓、功能性二尖瓣反流等心衰合并癥治療：貧血、腎功能不全、甲亢等,電解質(zhì)紊亂原有心臟疾病加重（心梗、瓣膜穿孔）合并全身疾病（貧血、甲亢）,,關(guān)鍵,心衰的治療方式,非藥物治療（生活方式管理）：吸氧、戒煙、少鹽、限水、休息/運動康復(fù)、營養(yǎng)。。。藥物治療：指南規(guī)定的藥物治療（GD

5、MT）器械治療：CRT-P/D，ICD，LVAD介入治療：PCI，TAVR，MitraClip外科手術(shù)治療：瓣膜置換、冠脈搭橋、心臟移植,如何優(yōu)化難治性心衰的藥物治療？,關(guān)于利尿關(guān)于血管擴張劑關(guān)于正性肌力藥關(guān)于心衰的“金三角”,臨床常用利尿劑的分類及藥代動力學(xué)特征,,容量耗竭神經(jīng)內(nèi)分泌激活容量喪失后Na反跳遠端腎單位肥厚腎小管分泌減少（腎功能衰竭，NSAIDs)腎灌注減少(心輸出量降低）腸道吸收利尿劑受損

6、藥物或食物攝入高鈉,利尿劑抵抗原因,利尿劑抵抗的處理,①注意患者的依從性、液體及鈉的攝入量，鈉攝入過多導(dǎo)致利尿劑療效差；②改變袢利尿劑的用量用法：增加利尿劑劑量和次數(shù)，空腹服用，呋塞米改為布美他尼或托拉塞米；③加用醛固酮受體拮抗劑或增加其劑量；④糾正低氧、酸中毒、低鈉、低鉀、低血容量；⑤聯(lián)合使用不同種類的利尿劑（如袢利尿劑和噻嗪類利尿劑），有協(xié)同作用，但增加低血容量、低血壓、低血鉀、腎功能損害風(fēng)險，僅適合短期應(yīng)用，需更嚴密地監(jiān)測

7、；⑥改為靜脈用藥，可考慮靜脈注射聯(lián)合持續(xù)靜脈滴注，避免因利尿劑濃度下降引起的鈉水重吸收；⑦加用托伐普坦；⑧應(yīng)用增加腎血流的藥物，提高腎灌注，如靜脈使用小劑量多巴胺或奈西立肽；⑨考慮超濾治療。,如何教會患者補鉀,見尿補鉀根據(jù)尿量補鉀（如每500-1000ml補10ml氯化鉀）利尿劑的用量腎功能有無使用增加血鉀的藥物若用氯化鉀水劑，應(yīng)稀釋后改善口感及胃部不適感定期復(fù)查血鉀,利尿劑監(jiān)測,根據(jù)體重變化調(diào)整利尿劑用量每日（至

8、少每周三次）稱量體重每日體重下降0.5-1 kg較合適每3日體重增加2 kg以上應(yīng)增加利尿劑使用ACE抑制劑前可能需要減量（低血壓、腎衰）合用β受體阻滯劑可能需要加量（液體潴留）對利尿劑需求量增加預(yù)示心功能惡化,稀釋性低鈉血癥的概念,稀釋性低鈉血癥又稱難治性水腫，見于心衰進行性惡化者，此時水潴留多于鈉潴留，故又稱高容量性低鈉血癥。重度低鈉血癥的頑固性心衰患者的死亡率69%。,,,,,水潴留,鈉潴留,高容量性低鈉血癥,患者尿少而

9、比重低,,,,心源性水腫+低鈉血癥,袢利尿劑治療與稀釋性低鈉血癥,稀釋性低鈉血癥導(dǎo)致利尿劑抵抗的原因,稀釋性低鈉血癥影響了袢利尿劑作用的電解質(zhì)基礎(chǔ)，導(dǎo)致袢利尿劑利尿效應(yīng)降低，出現(xiàn)利尿劑抵抗；,難以糾正的稀釋性低鈉血癥僅增加袢利尿劑劑量，會加重低鈉血癥，使利尿劑效應(yīng)進一步降低。,,,,心衰,稀釋性低鈉血癥,利尿劑抵抗,糾正低鈉血癥可改善電解質(zhì)基礎(chǔ)，恢復(fù)袢利尿劑的利尿效果,,合并低鈉血癥的心衰患者預(yù)后更差,Int J Nephrol Re

10、novasc Dis. 2010; 3: 51–60.,在心衰患者中，與Na≥135mmol/L組相比，Na<135mmol/L組住院天數(shù)、院內(nèi)死亡率、院外死亡率及再入院率均明顯升高。,預(yù)防稀釋性低鈉血癥的方法,對于長期口服袢利尿劑的患者，不必強調(diào)低鹽飲食，普食有利于預(yù)防低鈉血癥；對需要使用靜脈利尿劑的重癥心衰患者，每天早上適量吃咸菜，可有效預(yù)防低鈉血癥；所有心衰患者要控制入量。,糾正稀釋性低鈉血癥的方法,合并輕度低鈉血癥

11、（血清鈉130-134mmol/L）時，飲食調(diào)節(jié)或口服氯化鈉口服液1g tid；合并中（血清鈉125-129mmol/L）、重度（血清鈉<125mmol/L ）時，在飲食調(diào)節(jié)或口服鈉鹽基礎(chǔ)上，靜脈補充高滲鹽：3%氯化鈉以10mL/h持續(xù)靜脈泵入，補充血鈉至正常低限。,控制液體入量,根據(jù)血鈉水平補充鈉鹽,+,靜脈泵入高滲鹽的注意事項,新型利尿劑藥—托伐普坦,托伐普坦是一種選擇性V2受體抑制劑，可競爭性阻斷抗利尿激素(ADH)與V

12、2受體的結(jié)合，終止自由水重吸收過程，使不含電解質(zhì)的自由水從集合管排出增多,產(chǎn)生利尿作用其特點是排水不排鈉。,心衰伴明顯的液體潴留,容量負荷增加導(dǎo)致心衰癥狀加重需要住院治療的患者,利尿劑抵抗或利尿效果不滿意,心衰超濾適應(yīng)癥,中國心衰超濾治療專家共識,注意：超濾清除鈉的能力優(yōu)于利尿劑，超濾本身不能糾正低鈉血癥；在超濾治療降低容量負荷的同時，根據(jù)臨床需要經(jīng)腸道或靜脈補充氯化鈉，是糾正低鈉血癥的選項之一；有超濾脫水的保障，消除了臨床上補

13、充鈉引起液體負荷增加的顧慮。,如何優(yōu)化難治性心衰的藥物治療？,關(guān)于利尿關(guān)于血管擴張劑關(guān)于正性肌力藥關(guān)于心衰的“金三角”,血管擴張劑,此類藥可應(yīng)用于難治性心衰早期階段。收縮壓水平是評估此類藥是否適宜的重要指標。 收縮壓>110mmHg的心衰患者通?？梢园踩褂茫?收縮壓在90—110mmHg之間的患者應(yīng)謹慎使用； 收縮壓<90mmHg的患者則禁忌使用。,,血管擴張劑,下列情況禁用血管擴張藥物,1

14、.收縮壓<90mmHg，或持續(xù)低血壓并伴癥狀尤其有腎功能不全的患者，以避免重要臟器灌注減少2.嚴重阻塞性心瓣膜疾病患者，例如主動脈瓣狹窄，有可能出現(xiàn)顯著的低血壓；二尖瓣狹窄患者也不宜應(yīng)用，有可能造成CO明顯降低3.梗阻性肥厚型心肌病,如何優(yōu)化難治性心衰的藥物治療？,關(guān)于利尿關(guān)于血管擴張劑關(guān)于正性肌力藥關(guān)于心衰的“金三角”,正性肌力藥物的總評價,正性肌力藥物對心臟的作用是增強心肌收縮力和增加心率（變力/變時效應(yīng)）

15、，通常兼有對外周血管的藥理效應(yīng)。兩者共同影響患者的血流動力學(xué)血流動力學(xué)改善和癥狀改善為患者帶來繼續(xù)生存的希望正性肌力藥物帶來的血流動力學(xué)改善，并未轉(zhuǎn)化為遠期患病率和死亡率的降低，血流動力學(xué)改善不能反映長期生存率的變化循證醫(yī)學(xué)時代，正性肌力藥物在指南的推薦級別較低,正性肌力藥物的治療適應(yīng)癥,1、伴有低心排的血流動力學(xué)不穩(wěn)定（心臟指數(shù)18-20mmHg和右房壓>10-12mmHg)2、合理的治療：包括應(yīng)用ACEI/ARB

16、、β-B、醛固酮受體拮抗劑，以及利尿劑和硝酸酯后癥狀改善不明顯3、由于血流動力學(xué)不穩(wěn)定，患者的病情危重，包括： 嚴重的活動受限 利尿劑抵抗和容量負荷過重 腎臟或/和肝臟功能異常,按照正性肌力藥物作用于興奮-收縮偶聯(lián)機制分為I類：增加細胞內(nèi)cAMP濃度II類：影響離子泵和離子通道III類：增加收縮蛋白對鈣離子的敏感性，或增加鈣離子的釋放,正性肌力藥物的范疇與分類,正性肌力藥物是一類可以增加心肌收縮，使心肌收縮的強度和頻率增加

17、的藥物,I類正性肌力藥物,,I類：β-腎上腺素能受體激動劑和磷酸二酯酶抑制劑，即增加細胞內(nèi)cAMP濃度,cAMP 蛋白激酶A 調(diào)節(jié)蛋白的磷酸化 鈣的攝取和利用增加 增加心肌的收縮力,,,,1、不同的β-腎上腺素能受體激動劑不僅是對α和β的選擇性不同，而且有不同的劑量依賴性藥理學(xué)反應(yīng)2、衰竭的心臟，對β-腎上腺素能受體激動劑和磷酸二酯酶抑制劑的反應(yīng)性，

18、都要弱于正常心臟,,β-腎上腺素能受體激動劑,代表藥物：多巴酚丁胺（dobutamine）、多巴胺（dopamine）作用機制：興奮受體，細胞內(nèi)cAMP增加，細胞內(nèi)鈣離子增加，心肌收縮力增強藥理作用： 增加CO、CI 小劑量擴張外周血管；大劑量收縮外周血管，升高血壓 增加心率和房顫的心室率，增加心肌耗氧副作用：室性心律失常增加 正在應(yīng)用β受體阻滯劑者不推薦應(yīng)用,,,,,對心臟的作用,對

19、外周血管的作用,多巴胺與多巴酚丁胺的區(qū)別,1、多巴酚丁胺：正性肌力作用大于外周血管作用 （1）刺激心肌細胞的ɑ受體介導(dǎo)變力作用，刺激β受體產(chǎn)生變時和變力雙重作用，增加心率和心肌收縮力 （2）在外周血管中，刺激ɑ1和β2受體，兩者的作用幾乎相互抵消，對外周血管阻力的影響很小2、多巴胺：外周血管作用大于正性肌力作用 （1）刺激心肌細胞的β受體，增加心率和心肌收縮力（中劑量） （2）多巴胺作用于外周血管ɑ受體

20、，收縮血管（大劑量） （3）作用于腸系膜、腎臟和冠狀動脈系統(tǒng)的多巴胺受體（小劑量）,磷酸二酯酶抑制劑,代表藥物：米力農(nóng)（milrinone）作用機制：抑制磷酸二酯酶，使cAMP降解減少，細胞內(nèi)cAMP濃度升高，細胞內(nèi)Ca2+ 增加，心肌收縮力增強 藥理作用：增加心輸出量；均衡擴張動靜脈血管，降低肺動脈阻力和外周阻力，增加心肌耗氧 副作用：低血壓、心律失常,米力農(nóng)與β受體激動劑比較,—,維持量用法,用0.9%氯化鈉注射液或5

21、%葡萄糖注射液稀釋至50ml（或100ml或250ml）。,米力龍應(yīng)通過血液動力學(xué)和臨床反應(yīng)調(diào)整輸液速度用藥時間取決于病人的反應(yīng)情況,不同體重患者對應(yīng)的米力龍24h總劑量（mg）,,導(dǎo)致心律失常的類型及發(fā)生率,——說明書內(nèi)容,嚴重阻塞性主動脈瓣、肺動脈瓣疾病肥厚性心肌?。赡芗又亓鞒龅拦Ｗ瑁┦宜伲ㄔ黾臃渴覀鲗?dǎo)）心室率過快的房顫、房撲肝.腎功能嚴重損害者減量用孕婦，哺乳期婦女及兒童使用時需權(quán)衡,禁用或慎用疾病,II類（洋地黃類

22、藥物）,心臟作用：抑制心肌細胞膜Na＋—K＋—ATP酶正性肌力，負性頻率，負性傳導(dǎo)神經(jīng)內(nèi)分泌作用：對抑制神經(jīng)系統(tǒng)的Na＋—K＋—ATP酶，交感活性降低抑制腎臟的Na＋—K＋—ATP酶，腎素分泌下降用法：一般應(yīng)用毛花甙C 0.2-0.4 mg緩慢靜脈注射，靜注后5-10分鐘起效，1/2-2小時達高峰，半衰期33小時。1/2-2h后可以再用0.2 mg，伴快速心室率的房顫患者可酌情適當增加劑量。24小時最大劑量1.0-1.6mg。

23、,洋地黃在心衰中的使用要點,應(yīng)用的目的在于改善收縮性心力衰竭患者的臨床狀況，應(yīng)與利尿劑、ACE抑制劑和β-受體阻滯劑聯(lián)合應(yīng)用?？捎糜诎橛锌焖傩氖衣实男姆款潉踊颊?。沒有明顯的降低心力衰竭患者死亡率的作用，因而不主張早期應(yīng)用。尚無證據(jù)支持地高辛血清濃度測定指導(dǎo)選擇地高辛的合適劑量這一觀點。與傳統(tǒng)觀念相反，洋地黃安全、耐受性良好。不良反應(yīng)主要見于大劑量時，但大劑量對治療心力衰竭并不需要。,,III類正性肌力藥物-鈣離子增敏劑,III類

24、正性肌力藥物通過作用于細胞內(nèi)的鈣穩(wěn)態(tài)起到增強心肌收縮力的作用通過連接和穩(wěn)定鈣離子導(dǎo)致肌鈣蛋白C的構(gòu)象改變，使細肌絲更容易穿過橫橋，從而增加心肌收縮力左西孟旦使近幾年研究最為深入的鈣離子增敏類藥物血液流動力學(xué)效應(yīng)呈劑量依賴性，可以增加每搏輸出量和心指數(shù)，降低肺毛細血管壓、平均肺動脈壓和外周血管阻力,左西孟旦機制--Ca2+增敏作用,左西孟旦屬鈣增敏劑，直接與肌動蛋白上的肌鈣蛋白C（Tnc）的氨基酸氨基末端結(jié)合，增加Tnc與Ca2+復(fù)

25、合物的構(gòu)象穩(wěn)定性，促進肌球蛋白橫橋與肌動蛋白的結(jié)合，增加心肌收縮力。不影響細胞內(nèi)Ca2+濃度，不影響心臟舒張功能，不增加心肌耗氧量,左西孟旦推薦使用方法,【半衰期】原藥約為1小時；活性代謝物長達75-80小時藥物效應(yīng)可持續(xù)一周,【首劑負荷】6-12µg/kg，緩慢靜脈推注，時間 不得小于10min【維持劑量】0.05-0.2µg/kg/min，持續(xù)靜脈滴

26、 注24h,藥代動力學(xué)特點,給藥劑量,體重80 kg以下的患者通常使用1支,如何優(yōu)化難治性心衰的藥物治療？,關(guān)于利尿關(guān)于血管擴張劑關(guān)于正性肌力藥關(guān)于心衰的“金三角”,2016AHA心衰指南藥物治療推薦,,β阻滯劑使用中的注意事項,所有NYHA分級在II或III級伴收縮性心衰患者均應(yīng)用,通常與ACEI和利尿劑聯(lián)用。應(yīng)告知患者：(1)癥狀改善常在治療2-3月才出現(xiàn),即使癥狀不改善,也能防止疾病的進

27、展(2)不良反應(yīng)常發(fā)生在治療早期,一般不妨礙長期用藥不能用于搶救急性心衰NYHA心功能IV級者,需待病情穩(wěn)定(4天內(nèi)未靜脈用藥,已無液體潴留并體重恒定后)在嚴密監(jiān)護下由?？漆t(yī)師指導(dǎo)應(yīng)用。每2-4周劑量加倍。,低血壓:一般在首劑或加量的24-48小時內(nèi)發(fā)生,可將ACEI或擴血管劑減量或與β阻滯劑在每日不同時間應(yīng)用,一般不將利尿劑減量。液體潴留和心衰惡化:常在起始治療3-5天體重增加,如不處理,1-2周后常心衰惡化.應(yīng)告知患者每日稱

28、體重,如有增加,立即加大利尿劑用量。如病情惡化，β受體阻滯劑宜暫時減量或停用。避免突然撤藥，減量過程應(yīng)緩慢，2周內(nèi)減完。病情穩(wěn)定后，需再加量或繼用β受體阻滯劑，否則將增加死亡率。必要時可短期靜脈應(yīng)用正性肌力藥。心動過緩和AVB:如心率<55次/分+眩暈或漂浮感或出現(xiàn)二、三度AVB,應(yīng)減量或停用。,β阻滯劑使用中的注意事項,適應(yīng)證（從III/IV及擴大到II級心功能）所有EF≤35%, 已用ACEI/ARB和β受體阻滯劑，仍持

29、續(xù)有癥狀(NYHA Ⅱ-Ⅳ級) （I類，A級）。AMI后、LVEF ≤40%，有心衰癥狀或既往有糖尿病史，也推薦使用（I類，B級）。,55,醛固酮受體拮抗劑---抑制醛固酮逃逸,禁忌證 血鉀>5.0 mmol/L 肌酐>221umol/L或eGFR <30 mL/min/1.73 m2)應(yīng)用方法 小劑量開始,逐漸加量 依普利酮 12.5-25mg qd起始,靶劑量25-50mg qd

30、 螺內(nèi)酯10-20mg qd起始，靶劑量20mg qd 不良反應(yīng) 乳房發(fā)育（可逆性）,56,HF-REF的藥物治療——醛固酮受體拮抗劑,血管舒張↓ 血壓↓ 交感神經(jīng)活性↓ 醛固酮分泌↓ 心肌纖維化↓ 心肌肥大↓ 利鈉/利尿,非活性片段,腦啡肽酶,ANP, BNP, CNP, 其他血管活性肽*,AT1 R,血管收縮↑ 血壓↑ 交感神經(jīng)活性↑ 醛固酮分泌↑ 心肌纖維化↑ 心肌肥大↑ 水鈉潴留,血管緊張素原

31、(肝臟分泌),Ang I,Ang II,RAAS,,沙庫巴曲 (AHU377; 前體藥物),抑制,增強,,,沙庫巴曲纈沙坦通過代謝產(chǎn)物L(fēng)BQ657抑制腦啡肽酶，同時通過纈沙坦阻斷AT1受體,1. Levin ER, et al. Natriuretic peptides. N Engl J Med. 1998;339:321–8; 2. Nathisuwan S, Talbert RL. Pharmacotherapy. 2002;

32、22:27–42; 3. Schrier RW, Abraham WT. N Engl J Med. 1999;341:577–85; 4. Langenickel H, Dole WP. Drug Discovery Today:Ther Strateg. 2012;9:e131–e135; 5. Feng L, et al. Tetrahedron Letters. 2012:53:275–276.,*腦啡肽酶底物(按與腦啡肽

33、酶的親和力排序)：ANP, CNP, Ang II, Ang I,腎上腺髓質(zhì)素, P物質(zhì), 緩激肽, 內(nèi)皮素-1, BNPAng=血管緊張素; ANP=心房利鈉肽; AT1R=血管緊張素II 1型受體; BNP= B型利鈉肽;CNP= C型利鈉肽; NEP=腦啡肽酶; RAAS=腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng),沙庫巴曲纈沙坦作用于利鈉肽系統(tǒng)和RAAS系統(tǒng),2016ESC心衰指南CRT推薦,2016ESC心衰指南ICD推薦,CS時心室輔助

34、裝置應(yīng)用,IABPECMOTandem HeartImpella,經(jīng)皮植入，操作簡單降低左室前后負荷，改善心室重構(gòu)降低室壁張力，改善心肌灌注輔助或替代心臟工作，減少心臟能量需求，提高細胞修復(fù)及生存率,常用的左室輔助裝置：,晚期（D期）心衰的臨床流程,治療臨床反應(yīng)良好的指標（可出院）,（1）患者主訴病情改善； （2）靜息心率＜100bpm；（3）無站立低血壓； （4）尿量正常； （