兒童慢性、難治性itp

1、兒童慢性/難治性ITP,,,,,,,,,,,,,,,ITP縮寫不變,強(qiáng)調(diào)本病為自身免疫性疾病,許多患者僅存在血小板減少而臨床上并無真正的出血表現(xiàn)。,免疫性血小板減少癥（ immune thrombocytopenia ）,ITP的定義修訂,特發(fā)性血小板減少性紫癜 （ idiopathic thrombocytopenic purpura）,,ITP的發(fā)病機(jī)制,Harrington et al. J Lab Clin Med

2、 38:1, 1951,,In 1951 Dr William Harrington infused himself with plasma from an ITP patient and developed severe but transient thrombocytopeniaSince then platelet destruction in ITP is believed to be mediated by pla

3、telet autoantibodies,ITP的發(fā)病機(jī)制,對(duì)自身血小板抗原的免疫失耐受血小板破壞增多自身反應(yīng)性抗體介導(dǎo)的血小板清除細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CTL）介導(dǎo)的血小板破壞血小板生成減少：巨核細(xì)胞成熟障礙,,對(duì)自身血小板抗原的免疫失耐受,血小板糖蛋白特異性T細(xì)胞寡克隆增生 (Zhu P 2005, Fogarty PF 2003)血小板糖蛋白特異性T細(xì)胞凋亡異常

4、 ( Olsson B 2005 )無能T細(xì)胞 （Anergized T cells）對(duì)血小板糖蛋白特異性T細(xì)胞的增殖與抗體生成有抑制作用 ( Peng J 2003; Zhang XL 2007) 輔助性T細(xì)胞和B細(xì)胞比例增高，NK細(xì)胞比例減低，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞功能紊亂，細(xì)胞因子分泌水平改變

5、 ( Talaat RM 2014; Bo Ra Son 2015),,血小板破壞增多 —自身反應(yīng)性抗體介導(dǎo)的血小板清除,活動(dòng)期ITP呈現(xiàn)T細(xì)胞介導(dǎo)的血小板破壞 (Olsson B 2003)ITP患者CD8+T細(xì)胞可介導(dǎo)CTL異常激活/血小板破壞 (Hou M 2006),血小板破壞增多

6、 —細(xì)胞毒T細(xì)胞（CTL）介導(dǎo)的血小板破壞,血小板生成減少：巨核細(xì)胞成熟障礙,ITP患者抗血小板抗體介導(dǎo)的巨核細(xì)胞生成及成熟障礙 (Chang M 2003, McMillan R 2004)ITP患者Trail介導(dǎo)的巨核細(xì)胞凋亡異常導(dǎo)致巨核細(xì)胞成熟障礙

7、 (Wang L & Yang L 2010),ITP的分期（分型）,新診斷的ITP：指診斷后3個(gè)月以內(nèi)的血小板減少的所有患者。持續(xù)性ITP：指診斷后3-12個(gè)月血小板持續(xù)減少的所有患者，包括沒有自發(fā)緩解或停止治療后不能維持完全緩解的患者。慢性ITP：指血小板減少持續(xù)超過12個(gè)月的所有患者。,,ITP的分期（分型）,重型ITP：指血小板＜10×109/L，且就診時(shí)存

8、在需要治療的出血癥狀或常規(guī)治療中發(fā)生了新的出血癥狀且需要用其他升高血小板藥物治療或增加現(xiàn)有治療的藥物劑量種類或劑量以提高血小板計(jì)數(shù)的患者。難治性ITP：指滿足以下所有三個(gè)條件的患者： ①除外其他引起血小板減少的原因，確診為原發(fā)性ITP ② 需要干預(yù)以降低出血風(fēng)險(xiǎn)； ③脾切除后無效或復(fù)發(fā)；,,兒童ITP的特點(diǎn),美國(guó)血液協(xié)會(huì)： 83%不予治療的兒童病人自然恢復(fù)，其中76%病程<6個(gè)月，且大部分<4周。

9、 余下演變成慢性ITP（CITP）,其中5%成為難治性ITP(RITP).,兒童ITP與成人ITP的區(qū)別 男=女 女>男 起病急 起病較慢 常有前驅(qū) 常無前驅(qū) 感染史 感染史 >80%急性 多為

10、慢性,,,急性與慢性ITP的鑒別,急性型 慢性型發(fā)病年齡 1~5歲多見 學(xué)齡期多見起病 較急 較緩出血程度

11、 較重 較輕病程 短 長(zhǎng)血小板數(shù) 大多<20x109/L 一般(30~80)X109/

12、L骨髓巨核細(xì)胞 計(jì)數(shù)正?；蛟龆啵?計(jì)數(shù)明顯增多，核漿 體大小不一，以小型 發(fā)育不平衡，胞漿出 為多，幼稚巨核細(xì)胞 現(xiàn)空泡變性，產(chǎn)血小

13、 比例正?；蛏远?，產(chǎn) 板巨核細(xì)胞明顯減少 血小板巨核細(xì)胞減少,,早期難以區(qū)分急、慢兩型,▲ 大部分病兒早期對(duì)激素和IVIg反應(yīng)良好； ▲ 早期治療并不能改變CITP/RITP的病程； ▲ 目前還沒有哪項(xiàng)指標(biāo)作為區(qū)分兩者的標(biāo) 準(zhǔn)； ▲ CITP/RITP是否與遺傳基因有關(guān)？,,易發(fā)展為慢性

14、ITP的因素,該薈萃分析綜合了1399篇文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)存在以下情況的ITP患兒更可能發(fā)展為慢性：大齡女性；無前驅(qū)感染或疫苗接種史；起病隱襲；血小板數(shù)目相對(duì)較高；抗核抗體陽(yáng)性；甲強(qiáng)龍與靜脈注射免疫球蛋白聯(lián)合治療；而診斷時(shí)有粘膜出血或者單獨(dú)靜脈注射免疫球蛋白治療的患兒較少發(fā)展為慢性。,,治療的目的,▲ 保證患兒的血小板在一個(gè)安全的水平限 上，從而防止嚴(yán)重出血的發(fā)生。目前許 多學(xué)者認(rèn)為：血小板>30

15、x 109/L是安全 的。 ▲ 沒有威脅生命的出血，而不是強(qiáng)求血小 板達(dá)到正常水平或輕度減少水平。,,哪一項(xiàng)更重要？,患兒的臨床表現(xiàn)和體征（黏膜出血—提示比較嚴(yán)重的出血）比血小板更重要。建議，僅表現(xiàn)皮膚血，沒有黏膜或其它部位的較嚴(yán)重的血，不考慮治療。 美國(guó)血液學(xué)會(huì)(ASH)及英國(guó)血液學(xué)會(huì)(BSH)對(duì)兒童ITP的治療指南認(rèn)為：當(dāng)血小板計(jì)數(shù)>20×109/L

16、時(shí),無需住院及藥物治療,治療的整體思路,對(duì)CITP/RITP的治療包括急癥治療和長(zhǎng)期 治療兩個(gè)方面： ▲ 急癥治療：指病人有嚴(yán)重的粘膜出血，或需要外科手術(shù)，須快速提高血小板數(shù)量時(shí)，其目的是盡快提高血小板到安全濃度。 ▲ 長(zhǎng)期治療：如何保持血小板安全水平,,針對(duì)ITP發(fā)病機(jī)制的治療措施,,糖皮質(zhì)激素：CITP首選,▲有效：緩慢減量，使血小板維持在安全水 平；▲ 不能完全減停：強(qiáng)的松5~10mg(成人)可 保持血小板在

17、安全水平，此劑量可以長(zhǎng)期口服；▲ 大劑量地塞米松（HD-Dex）(亦稱脈沖式)：20~40mg/m2，連用3~4天，據(jù)報(bào)道，成人效果較好，但兒童效果不理想。▲ 糖皮質(zhì)激素副作用大，為保證一定量的血小板數(shù)而長(zhǎng)期服用激素， 孰是？孰非？,靜脈輸注丙球（IVIg）,▲ 常用于CITP/RITP病人急性出血期，可 快速提升血小板，改善出血； ▲ 反復(fù)使用IVIg，能使血小板穩(wěn)定在安全 水平

18、的不到10%； ▲ 作用短暫；,抗Rh-D免疫球蛋白,▲ 有高滴度的Rh-D抗體，作用同IVIg； ▲ 價(jià)格低廉，可肌注，比IVIg副作用少； ▲ 對(duì)大多數(shù)CITP有效； ▲ 50-75ug/kg.d，1-3天，每月1次； ▲ 病人必須Rh-D(+)； ▲ 主要副作用：溶貧，急性腎衰 不作首選,ITP的二線治療,對(duì)ITP一線用藥無效患兒，必須對(duì)診斷重新評(píng)價(jià)，排除繼發(fā)性ITP。值

19、得注意的是一旦ITP的一線藥物無效，多數(shù)二線藥物的有效率也僅為20%~30%，供臨床醫(yī)生可酌情選擇。,,ITP的二線治療-藥物治療,抗CD20單抗（Rituximab）作用機(jī)制：能特異性結(jié)合并溶解CD20+細(xì)胞，阻止自身抗血小板抗體的產(chǎn)生（Cooper N, 2010）；增加Treg細(xì)胞數(shù)量，改善其功能（Stasi R, 2012）美羅華：375 mg/m2， 靜脈滴注， 每周 1 次， × 4 次?；蛐┝?00 mg/

20、m2，一般在首次注射后4~8周內(nèi)起效，多數(shù)兒童耐受良好，但可出現(xiàn)血清病。使用半年內(nèi)應(yīng)注意獲得性體液免疫功能低下。,ITP的二線治療-利妥昔單抗,Wiley, et al. Haematologica 2008;93:930-33Taube , et al. Haematologica 2005;90:281-3,,,ITP的二線治療-利妥昔單抗,有效性目前尚無利妥昔單抗治療兒童ITP的隨機(jī)試驗(yàn)，但4組隊(duì)列研究和10例病例報(bào)告顯示，

21、利妥昔單抗對(duì)兒童慢性ITP的總體有效率達(dá)到了61% （Cooper N, 2010）對(duì)糖皮質(zhì)激素反應(yīng)較好或繼發(fā)性ITP對(duì)利妥昔單抗的反應(yīng)相對(duì)好（ Grace RF,2012 ）安全性發(fā)熱、血清病和低血壓均有報(bào)道,ITP的二線治療-藥物治療,促血小板生成劑 ：對(duì)于嚴(yán)重出血，一線治療無效可選用重組人血小板生成素（TPO）：劑量300U／kg*14天， 皮下注射；血小板生成素受體激動(dòng)劑 romiplostim（AMG531）：劑量1

22、μg／kg， 皮下注射， 每周一次，若血小板低于50 ×109 /L ，則每周增加1μg／kg ，最大劑量1 0μg／kg；若持續(xù)2周血小板＞200×109 /L，每周減量1μg／kg， 至＞ 400 ×109 /L， 停藥， 若最大劑量使用 4 周， 血小板計(jì) 數(shù)不上升， 應(yīng)視為無效。Eltrombopag （SB-497115-CR）：是一種人工合成非肽鏈小分子，用法25~75 mg/d，飯后口服，每

23、天1次。,ITP的二線治療,Kuter, D.J. Blood 2007;109:4607-4606,促血小板生成劑作用機(jī)制示意圖,rhTPO在兒童ITP中的應(yīng)用,鄭杰等應(yīng)用重組人血小板生成素治療兒童重癥免疫性血小板減少癥25例臨床觀察入選標(biāo)準(zhǔn) ： 年齡大于２-14歲（n=25）；血小板計(jì)數(shù)＜10×109/Ｌ，且存在 活動(dòng)性出血；激素和丙種球蛋白等治療無效 ；用法：rhTPO 皮下注射300U/kg，療程14d；主

24、觀察指標(biāo)： 安全性：肝腎功能等； 有效性：參照ITP療效標(biāo)準(zhǔn)（CR，R，NR）,鄭杰，吳潤(rùn)暉等.中國(guó)實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志. 2014;22(2):393-398.,rhTPO在兒童ITP中的應(yīng)用,療效：OR 76%（19/25）；CR 44%（11/25）；R 32%（8/25）；起效時(shí)間：4d(1-11)達(dá)峰時(shí)間：12d(7-15)中位峰值71×109/L (14-439)TPO治療結(jié)束后，18例患兒再次給予I

25、VIG ２例TPO停藥1周內(nèi)使用IVIG，R 50%（1/2） 16例TPO停藥1周后使用IVIG，OR 69%（11/16）,鄭杰，吳潤(rùn)暉等.中國(guó)實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志. 2014;22(2):393-398.,rhTPO在兒童ITP中的應(yīng)用,安全性 輕度不良反應(yīng)2例； 頭痛伴輕度血壓升高1例； 皮疹1例，用藥后觀察４周，WBC數(shù)、血紅蛋白、膽紅素、肝功能、腎功能、 凝血功能（PT、APTT、纖維蛋白原）

26、均無顯著性差異。,鄭杰，吳潤(rùn)暉等.中國(guó)實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志. 2014;22(2):393-398.,Romiplostim(AMG531),TPO模擬物，但與TPO無同源性2008年通過FDA認(rèn)證，耐受性好，提高血小板數(shù)目幾乎所有接受Romiplostim治療的患者均可將其他免疫抑制劑藥物減量或者停用,Kuter DJ, Lancet 2008; 371: 395–403,Romiplostim(AMG531),一項(xiàng)雙盲隨機(jī)對(duì)照研究表明

27、，Romiplostim提高了88%ITP患者的血小板數(shù)目，且血小板數(shù)目維持在50×109/L以上的中位時(shí)間為7周，而對(duì)照組為0周。每周的平均用藥量為1 -10 ug/kg。,Bussel JB, et al. blood, 2011.,,長(zhǎng)期應(yīng)用血小板生成素類似物 治療兒童慢性重癥免疫性血小板減少癥 的臨床研究,James B. Bussel, et al. Pe

28、diatr Blood Cancer .2015;62:208–213,方法,入選標(biāo)準(zhǔn)： ITP兒童患者（1-18歲，病程≥6個(gè)月，pt≤30×109/L）研究分階段進(jìn)行：初始治療階段（第一階段）：隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照研究皮下注射Romiplostim（n=17）或安慰劑（n=5），每周1次，共12-16周首次開放標(biāo)簽的延長(zhǎng)治療階段（第二階段）：緊接著初始治療階段進(jìn)行，但所有患者均給予Romipl

29、ostim治療（n=22），共≤109周再次開放標(biāo)簽的延長(zhǎng)治療階段（第三階段）：第二階段的12例患者繼續(xù)延長(zhǎng)應(yīng)用Romiplostim治療（n=12），共≤127周,調(diào)節(jié)Romiplostim給藥劑量使得PLT維持在50-200×109/L,Bussel JB, et al. Pediatr blood cancer.2015;62:208-213,患者基礎(chǔ)資料,Bussel JB, et al. Pediatr bloo

30、d cancer.2015;62:208-213,療效,Bussel JB, et al. Pediatr blood cancer.2015;62:208-213,,在最初12周的治療后，平均PLT計(jì)數(shù)維持在>50×109/L在這22例患兒4年的長(zhǎng)期用藥中，有血小板反應(yīng)的周數(shù)占84.3%長(zhǎng)期應(yīng)用（長(zhǎng)達(dá)4年）TPO類似物Romiplostim可穩(wěn)定提高重癥慢性ITP患兒的血小板計(jì)數(shù)，穩(wěn)定于安全水平,安全性,所有患

31、者均有不良事件出現(xiàn)：流感、哮喘、低血壓、輸血反應(yīng)等無治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件發(fā)生無患者因?yàn)椴涣际录顺鲅芯课匆娧ㄐ纬蓤?bào)告,Bussel JB, et al. Pediatr blood cancer.2015;62:208-213,Eltrombopag,一種非肽小分子TPO模擬物，與TPO不同源，無免疫原性。,Bussel et al. Eltrombopag, a novel, oral platelet growth fa

32、ctor, increases platelet counts in thrombocytopenic patients and healthy subjects. ASCO 2006, poster 8602,*:All starting platelet count <30×109/L,ITP的二線治療-藥物治療,免疫抑制劑及其他治療：免疫抑制劑治療兒童ITP的療效不肯定，毒副作用較多，應(yīng)慎重選擇且密切觀察。 硫唑

33、嘌呤（Azathioprine）常用劑量為2mg/kg.d ，分2~3次口服，根據(jù)白細(xì)胞計(jì)數(shù)調(diào)整劑量。主要副作用為骨髓抑制及肝腎損傷。環(huán)胞霉素A（Cyclosporin）常用劑量為5mg/kg.d，分兩次口服，總療程3～6月。主要的副作用有高血壓、毛發(fā)增多、肝腎損傷、齒齦增生等。,ITP的二線治療-藥物治療,達(dá)那唑（Danazol） 常用劑量為400~800mg/d，分2~3次口服，起效較慢，需持續(xù)使用3~6個(gè)月。 主要副

34、作用為肝功能受損，月經(jīng)減少等。長(zhǎng)春堿類 目前常用長(zhǎng)春新堿 (VCR )每次1.5mg /m2(最大量2mg /次), 每周1次，4~ 6周為一療程，副作用主要是外周神經(jīng)病變。 但長(zhǎng)春堿類藥物對(duì)難治性ITP的長(zhǎng)期緩解率目前尚無統(tǒng)計(jì)學(xué)資料。,ITP的二線治療-藥物治療,重組干擾素 α-2b(rIFNα-2b)： IFNα對(duì)部分頑固病例有效，劑量為每次5萬~10萬單位/kg，皮下或肌內(nèi)注射，每周3次，連用3個(gè)月。 不良反應(yīng)主要有流感

35、樣癥狀、消化道癥狀、腎功能損害和骨髓抑制，長(zhǎng)期應(yīng)用個(gè)別患者可產(chǎn)生抗IFN抗體或自身抗體，發(fā)生免疫性疾病。 其他：氨苯砜（dapsone）、雷帕霉素（sirolimus）、嗎替麥考吩酯（mycophenolate mofetil）等,二線ITP的治療-脾切除,脾切除的指征 ▲ 長(zhǎng)期、反復(fù)出血，激素等藥物治療1年以上； ▲ 年齡5歲以上； ▲ 中度出血，病程3年以上，Plt持續(xù)<30x109/L內(nèi)科治無效者。脾

36、切除前必須對(duì)ITP的診斷重新評(píng)價(jià)，只有骨髓巨核細(xì)胞高的病人方可考慮。,切脾的弊與利,▲ 72%病人可完全緩解，療效是肯定的； ▲ 切脾：有創(chuàng)； ▲ 切脾后嚴(yán)重感染（15%), 致死性敗血癥 (1%)(與ITP并顱內(nèi)出血相當(dāng)—1%) ； ▲ IVIg與抗Rh-D療效好，避免了脾切； ▲ 切脾后1年復(fù)發(fā)率增高，遠(yuǎn)期療效？,手術(shù)前后注意事項(xiàng),▲ 術(shù)前至少前2周做好疫苗注射：

37、 （ 嗜血流感桿菌B， 肺炎雙球菌，腦 膜炎雙球菌） ▲ 術(shù)前應(yīng)用激素、IVIg、Rh-D； ▲ 術(shù)后青霉素用到>5歲及術(shù)后1年，（有 人提議用到成人）。 ▲ 術(shù)后發(fā)熱問題？抗生素使用問題？,脾切后療效,▲ 脾靜脈結(jié)扎后10~30分鐘血小板 ▲ 術(shù)后4~14天達(dá)高峰（300~400x109/L） ▲ 持續(xù)數(shù)周，4

38、~8月緩慢降至正常,,一、二線治療失敗的難治性ITP的治療,難治性ITP是指糖皮質(zhì)激素、IVIg、抗-Rh（D）免疫球蛋白治療和脾切除無效，仍需治療以維持安全的血小板水平的患者，其治療宜個(gè)體化。沒有脾切除的患者，分為藥物有效和藥物無效兩型， 但不宜稱為難治性 ITP。 臨床上多數(shù)兒童不能耐受脾切除或未行脾切除， 故建議兒童患者只分藥物有效和藥物無效?？梢赃x用下述非常規(guī)治療：環(huán)磷酰胺、聯(lián)合化療、嗎替麥考吩酯（驍悉）以及干細(xì)胞移植等。,

39、ITP常用治療的起效時(shí)間及高峰時(shí)間,,兒童ITP的療效判斷標(biāo)準(zhǔn),完全反應(yīng)(CR)：治療后血小板數(shù)≥100×109/L且沒有出血。有效(PR)：治療后血小板數(shù)≥30×109/L并且至少比基礎(chǔ) 血小板數(shù)增加兩倍，且沒有出血。激素依賴：需要持續(xù)使用皮質(zhì)激素，使血小板數(shù)≥30×109/L 或避免出血。無效(NR)：治療后血小板數(shù)< 30×109