難治性哮喘的診斷和處理

1、,,難治性哮喘診斷與處理,衛(wèi)生部中日友好醫(yī)院林江濤,2,文獻(xiàn)報(bào)告約占哮喘患者的5%左右雖然所占比例不高，但急診就醫(yī)頻率和住院頻率分別為輕中度哮喘的15倍和20倍導(dǎo)致哮喘治療費(fèi)用增高的重要原因之一提高難治性哮喘的診治水平對(duì)改善哮喘的整體控制水平和預(yù)后，降低醫(yī)療成本有著重要的意義,3,采用包括吸入激素和長(zhǎng)效?2激動(dòng)劑兩種或更多種的控制藥物規(guī)范治療至少6個(gè)月仍不能達(dá)到良好控制的哮喘,中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)哮喘學(xué)組。難治性哮喘的診斷與處

2、理專家共識(shí).中華結(jié)核和呼吸雜志，2010,8(33):572-577,定義,4,難治性哮喘(difficult-to-treat asthma、difficult／therapy-resistant asthma、difficult asthma 、refractory asthma）難控制性哮喘（ difficult to control asthma）激素抵抗或激素依賴性哮喘（steroid-resistant asthma o

3、r dependent asthma）脆性哮喘（brittle asthma）致死性哮喘（near fatal asthma）,反映出對(duì)難治性哮喘的認(rèn)識(shí)和定義還不統(tǒng)一 可以看出難治性哮喘雖有“難治”的共同特征，但也有不同的臨床表現(xiàn)類型,5,過(guò)去曾有許多與難治性哮喘相關(guān)的術(shù)語(yǔ),激素依賴性/抵抗性哮喘脆性哮喘致死性哮喘,6,臨床表現(xiàn)類型,往往存在持續(xù)性的氣流受限，氣流受限的可逆性差，而且對(duì)激素治療反應(yīng)差，需要長(zhǎng)期依賴大劑量吸入激

4、素，甚至是口服激素實(shí)際上，真正對(duì)激素治療完全無(wú)反應(yīng)的哮喘極為罕見(jiàn)過(guò)去認(rèn)為的激素抵抗性哮喘多數(shù)經(jīng)加大激素劑量和延長(zhǎng)治療時(shí)間仍然有治療反應(yīng)多數(shù)所謂“激素抵抗哮喘”只是相對(duì)性的激素治療“抵抗”。而后者又被稱為“激素依賴性哮喘”,7,激素依賴性/抵抗性哮喘,I 型：盡管大劑量吸入激素治療，峰值呼氣流速（PEF） 仍然呈大幅度的波動(dòng)和反復(fù)哮喘發(fā)作II型：在哮喘控制良好的情況下，突然發(fā)生致死性的哮喘發(fā)作,8,脆性哮喘,這類患者盡管在使用“

5、適當(dāng)”的治療方法，但仍會(huì)發(fā)生致命或?yàn)l死的哮喘發(fā)作。發(fā)作時(shí)常伴有高碳酸血癥和需要使用機(jī)械通氣治療,9,致死性哮喘,炎癥機(jī)制氣道重塑遺傳因素糖皮質(zhì)激素反應(yīng)性,10,病理和病理生理學(xué),存在明顯異質(zhì)性，具有不同的氣道炎癥表型嗜酸性粒細(xì)胞型中性粒細(xì)胞型少炎癥細(xì)胞型（Pauci-inflammatory phenotype）,11,炎癥機(jī)制,即使在使用較大劑量全身性糖皮質(zhì)激素治療情況下，仍可見(jiàn)明顯的以嗜酸性粒細(xì)胞為主的氣道炎癥對(duì)激素

6、治療不敏感的嗜酸性粒細(xì)胞炎癥可能與：嗜酸粒細(xì)胞調(diào)亡功能缺陷大量前炎癥介質(zhì)干擾了糖皮質(zhì)激素抗炎作用也有學(xué)者認(rèn)為與糖皮質(zhì)激素治療不足有關(guān),12,嗜酸性粒細(xì)胞型,表現(xiàn)為以中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)為主的氣道炎癥氣道中浸潤(rùn)的中性粒細(xì)胞處于活化狀態(tài)，同時(shí)伴有MMP-9和TGF-β表達(dá)的增加，加重氣道重塑,13,中性粒細(xì)胞型,不存在明顯的氣道炎癥，而以氣道平滑肌的異常增生為主要特征，其發(fā)生機(jī)制尚不清楚,14,少炎癥細(xì)胞型（Pauci-inflamma

7、tory henotype）,氣道重塑的發(fā)生與持續(xù)存在的氣道炎癥和氣道上皮的慢性損傷有關(guān)，伴隨著一系列生長(zhǎng)因子的釋放，包括上皮下基底膜和平滑肌層增厚、膠原基質(zhì)沉積增加，從而導(dǎo)致氣道壁增厚難治性哮喘患者的氣道上皮中杯狀細(xì)胞比例增加，氣道黏液分泌增加，小中氣道中形成黏液栓，也可導(dǎo)致氣流受限不完全可逆,15,氣道重塑,推測(cè)難治性哮喘也可能存在遺傳易感性，許多哮喘遺傳因素也是難治性哮喘的重要危險(xiǎn)因素之一多認(rèn)為與受體基因突變及多態(tài)性有關(guān),16

8、,遺傳因素,原發(fā)性激素抵抗型哮喘 為遺傳因素所致，可能與糖皮質(zhì)激素受體基因或調(diào)控糖皮質(zhì)激素受體功能基因的突變有關(guān)繼發(fā)性激素抵抗型哮喘 可能與細(xì)胞因子、抗原、感染及炎癥反應(yīng)有關(guān),17,糖皮質(zhì)激素反應(yīng)性,繼發(fā)型激素抵抗型哮喘患者:糖皮質(zhì)激素受體存在可逆性缺陷，受體數(shù)目正?；蛟黾?，受體結(jié)合配體與DNA親合力降低原發(fā)型激素抵抗型哮喘患者:不存在糖皮質(zhì)激素受體可逆性缺陷，受體數(shù)目是減少的，但受體結(jié)合配體與DNA親合力正

9、常在全身應(yīng)用高劑量的糖皮質(zhì)激素時(shí)繼發(fā)型激素抵抗型哮喘：常出現(xiàn)庫(kù)欣樣反應(yīng)，并且上午血漿皮質(zhì)醇水平降低原發(fā)型激素抵抗型哮喘：則不出現(xiàn)庫(kù)欣樣反應(yīng)，其上午血漿皮質(zhì)醇水平正常,18,診斷標(biāo)準(zhǔn)鑒別診斷臨床評(píng)估程序,19,診斷和臨床評(píng)估,符合我國(guó)哮喘防治指南中哮喘的診斷標(biāo)準(zhǔn)排除患者治療依從性不良，并排除誘發(fā)加重或使哮喘難以控制的因素按照我國(guó)哮喘防治指南，采用第4級(jí)治療方案即兩種或以上控制性藥物規(guī)范治療和管理6個(gè)月以上尚不能達(dá)到理想控制,

10、符合以上3條標(biāo)準(zhǔn)的患者，可診斷為難治性哮喘,中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)哮喘學(xué)組。難治性哮喘的診斷與處理專家共識(shí).中華結(jié)核和呼吸雜志，2010,8(33):572-577,20,診斷標(biāo)準(zhǔn),如變應(yīng)性支氣管肺曲菌?。ˋBPA）、變應(yīng)性肉芽腫性血管炎（CSS），哮喘僅是其系統(tǒng)性疾病的一個(gè)部分，對(duì)這部分患者吸入激素難以奏效，需要全身激素治療臨床癥狀類似哮喘的疾病如慢性阻塞性肺?。–OPD）、支氣管擴(kuò)張癥、慢性心功能不全、肺血栓栓塞癥、囊性纖維化、聲

11、帶功能障礙、α1抗胰蛋白酶缺乏癥、復(fù)發(fā)性多軟骨炎、氣管異物和腫瘤等和睡眠呼吸暫停低通氣綜合癥等，臨床上均可出現(xiàn)難以控制的氣急或喘息，應(yīng)仔細(xì)鑒別,21,鑒別診斷,（1） 判斷是否存在可逆性氣流受限及其嚴(yán)重程度；（2） 判斷藥物治療是否充分，用藥的依從性和吸入技術(shù)的掌握情況；（3） 判斷是否存在未去除的誘發(fā)哮喘加重的危險(xiǎn)因素；（4） 與具有咳嗽、呼吸困難和喘息等癥狀的疾病鑒別診斷；（5） 進(jìn)行相關(guān)檢查判斷是否存在相關(guān)或使哮喘加重的合

12、并疾病；（6） 反復(fù)評(píng)估患者的控制水平和對(duì)治療的反應(yīng)。,22,臨床評(píng)估程序,23,患者教育與管理避免環(huán)境刺激心理治療藥物治療,24,處理,提高治療依從性 掌握各種吸入裝置的使用方法準(zhǔn)確評(píng)估和監(jiān)測(cè)哮喘病情,25,患者教育與管理,有效避免變應(yīng)原減少或避免大氣中有害刺激因子戒煙,26,避免環(huán)境刺激,一般心理療法 認(rèn)知重建疏導(dǎo)療法家庭心理治療藥物療法 抗抑郁和焦慮藥物,27,心理治療,糖皮質(zhì)激素短效β2受體激動(dòng)

13、劑長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑茶堿類藥物白三烯調(diào)節(jié)劑抗IgE單克隆抗體免疫抑制劑、抗代謝藥和可節(jié)減激素的藥物,28,藥物治療,難治性哮喘患者往往需要同時(shí)給予大劑量ICS和口服激素治療,29,糖皮質(zhì)激素,常用ICS的大劑量是指每日吸入：二丙酸倍氯米松1000μg～2000μg布地奈德800μg～1600μg丙酸氟替卡松500μg～1000μg對(duì)于激素依賴性哮喘患者，吸入大劑量激素可減少口服激素維持劑量，從而減少全身激素的副作用,3

14、0,ICS,需要給予口服激素的情況包括：慢性未控制和急性加重的哮喘患者，應(yīng)先給予較大劑量的潑尼松（龍）口服控制癥狀，再逐漸減少劑量，用最低劑量維持治療；雖給予大劑量ICS維持治療，仍有頻繁間歇哮喘發(fā)作，經(jīng)常需要短時(shí)間口服激素治療者；平時(shí)需要口服維持劑量的激素，哮喘加重時(shí)需要較大劑量的口服激素者,31,口服激素,常用口服激素及推薦初始劑量： 潑尼松（龍）片 每日30～40mg 甲基潑尼松龍片 每日24～32mg

15、原則：對(duì)于激素依賴性哮喘患者應(yīng)確定最低維持劑量，長(zhǎng)期口服治療,32,吸入短效β受體激動(dòng)劑（SABA）可以迅速緩解哮喘癥狀對(duì)SABA的需要量是評(píng)定哮喘嚴(yán)重程度的指標(biāo)之一應(yīng)當(dāng)避免過(guò)多使用SABA，例如沙丁胺醇?xì)忪F劑每日不應(yīng)超過(guò)10～12噴對(duì)于需要較大劑量SABA的哮喘患者，提示氣道炎癥未能有效控制，應(yīng)根據(jù)最新版本指南將每日的控制藥物治療升級(jí)在特殊情況下，對(duì)于II型脆性哮喘患者需要通過(guò)預(yù)先裝好藥的注射器自我注射腎上腺素,33,短效β

16、受體激動(dòng)劑,LABA和大劑量ICS的聯(lián)合治療應(yīng)用于難治性哮喘是必要的不可長(zhǎng)期單獨(dú)應(yīng)用LABA，否則不僅不能有效抑制氣道炎癥，還可能增加哮喘的死亡率,34,長(zhǎng)效β受體激動(dòng)劑,茶堿既有舒張支氣管的作用，也有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用對(duì)于中～重度哮喘患者，聯(lián)合應(yīng)用緩釋茶堿和中等劑量的ICS與給予大劑量ICS組比較，哮喘控制水平相似或更好對(duì)于已經(jīng)給予大劑量ICS和口服激素的難治性哮喘，加用茶堿是有益的,35,茶堿類藥物,加用白三烯調(diào)節(jié)劑對(duì)于已經(jīng)吸

17、入激素（無(wú)論口服激素與否）的支氣管哮喘患者，有改善肺功能和減少SABA需要量的效果聯(lián)合應(yīng)用白三烯調(diào)節(jié)劑和ICS對(duì)于已經(jīng)給予大劑量ICS或口服激素治療無(wú)效的難治性哮喘是必要的,36,白三烯調(diào)節(jié)劑,抗IgE單克隆抗體具有阻斷游離IgE與IgE效應(yīng)細(xì)胞（肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞）表面受體結(jié)合的作用使用方法:為每2-4周皮下注射1次，至少3-6個(gè)月對(duì)于血清IgE明顯增加的重度哮喘患者，治療后可以顯著地改善哮喘癥狀，減少激素用量，減少哮喘急性

18、加重和住院率2006年起GINA推薦將本品作為治療難治性哮喘的治療方法之一,37,抗IgE單克隆抗體,甲氨蝶呤、環(huán)孢素A可以顯著減少口服激素依賴性哮喘患者口服激素的劑量。應(yīng)在?？漆t(yī)生指導(dǎo)下使用其他藥物包括：靜脈注射免疫球蛋白（特別是對(duì)兒童哮喘患者）氨苯砜（dapsone）秋水仙堿（colchicine）羥氯喹（hydroxychloroquine） 上述藥物的療效和安全性，由于尚無(wú)高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)研究證據(jù)，