金黃色葡萄球菌耐藥性研究進(jìn)

1、金黃色葡萄球菌耐藥性研究進(jìn)展金黃色葡萄球菌耐藥性研究進(jìn)展錄入時(shí)間:20112259:54:42來(lái)源：中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)網(wǎng)摘要金黃色葡萄球菌廣泛分布于自然界，在空氣、土壤和水中廣泛存在，在人體皮膚毛囊、皮脂腺管、鼻腔和腸道中也常有本菌存在。醫(yī)院的醫(yī)師和護(hù)士中鼻腔帶菌達(dá)到80～100%，而且常為耐藥菌株，是醫(yī)院感染的重要因素[1]。ResistanceofStaphylococcusAureus金黃色葡萄球菌廣泛分布于自然界，在空氣、土壤和水中廣

2、泛存在，在人體皮膚毛囊、皮脂腺管、鼻腔和腸道中也常有本菌存在。醫(yī)院的醫(yī)師和護(hù)士中鼻腔帶菌達(dá)到80～100%，而且常為耐藥菌株，是醫(yī)院感染的重要因素[1]。金黃色葡萄球菌之所以成為醫(yī)院感染的致病菌是因?yàn)槠浜苋菀撰@得抗生素耐藥性。金黃色葡萄球菌對(duì)青霉素耐藥出現(xiàn)于1994年，僅僅在青霉素使用2年后；而對(duì)甲氧西林耐藥出現(xiàn)于1961年，即耐酶青霉素使用1年以后；萬(wàn)古霉素是治療MRSA的首選藥物，然而1996年日本發(fā)現(xiàn)萬(wàn)古霉素中介的金黃色葡萄球菌(

3、VISA)，2002年和2004年美國(guó)又相繼報(bào)道[2]3例萬(wàn)古霉素高度耐藥的金黃色葡萄球菌(VRSA)。萬(wàn)古霉素耐藥金黃色葡萄球菌的出現(xiàn)使細(xì)菌感染再次成為非常棘手的臨床問(wèn)題，2003年美國(guó)CDC制定了“VRSAVISA檢測(cè)和控制指南”，2005年NCCLS藥敏試驗(yàn)執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)中增加了萬(wàn)古霉素耐藥金黃色葡萄球菌檢測(cè)方法，要求各實(shí)驗(yàn)室開展對(duì)萬(wàn)古霉素耐藥菌的監(jiān)測(cè)。一、金葡菌主要耐藥類型和耐藥機(jī)制1.青霉素耐藥金黃色葡萄球菌產(chǎn)生b內(nèi)酰胺酶，水解青霉

4、素中有效基團(tuán)。2.甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌獲得MecA基團(tuán)，編碼產(chǎn)生PBP2a，對(duì)b內(nèi)酰胺類抗生素敏感性減低。3.萬(wàn)古霉素耐藥的金黃色葡萄球菌獲得萬(wàn)古霉素耐藥腸球菌(VRE)的耐藥基因，使萬(wàn)古霉素失去作用位點(diǎn)；或是細(xì)胞壁增厚，使萬(wàn)古霉素不能到達(dá)作用靶位。二、MRSA耐藥性研究進(jìn)展1.MRSA的耐藥機(jī)制在萬(wàn)古霉素敏感的金黃色葡萄球菌(MSSA)中含有5種與b內(nèi)酰胺類抗生素親和力高的青霉素結(jié)合蛋白(PBP)，即PBP1、PBP2、PBP3

5、、PBP3’和PBP4，總稱為PBPs，PBPs具有羧肽酶或轉(zhuǎn)肽酶作用，主要參與細(xì)胞壁粘肽層的合成，對(duì)于細(xì)菌生長(zhǎng)繁殖、保持正常形態(tài)起重要的作用，是細(xì)菌生長(zhǎng)、繁殖所必需的。MSSA中PBPs和b內(nèi)酰胺類抗生素結(jié)合后，酶功能被抑制，使細(xì)胞壁合成受阻，導(dǎo)致細(xì)菌因不能抵抗外界的滲透壓力而死亡。MSSA活動(dòng)一個(gè)耐藥基因(mecA)后，即為MRSA。mecA能編碼合成一種新的青霉素結(jié)合蛋白2a(PBP2a)，SCCmec中除mecA外，不含其他耐藥

6、基因。3.社區(qū)感染MRSA(CO—MRSA)COMRSA是近年來(lái)出現(xiàn)的一種新的耐藥模式，在美國(guó)、澳大利亞和歐洲引起廣泛重視[5]。COMRSA多為IVa或Ivb基因型，僅含mecA基因，與典型的醫(yī)院感染MRSA(HMRSA)比較，主要的特征是僅表現(xiàn)為對(duì)b內(nèi)酰胺類抗生素耐藥，而對(duì)多種非b內(nèi)酰胺類抗生素(如慶大霉素)的敏感性可能增加，甚至僅對(duì)青霉素類耐藥，對(duì)頭孢類抗生素也表現(xiàn)為敏感。與HMRSA比較COMRSA的毒性更強(qiáng)，可產(chǎn)生殺白細(xì)胞毒素

7、。較多的研究認(rèn)為，COMRSA并非其源于HMRSA，而是一種新的耐藥模式。三、萬(wàn)古霉素耐藥金葡菌研究進(jìn)展1.概述萬(wàn)古霉素金黃色葡萄球菌一般分為三種:萬(wàn)古霉素耐藥金黃色葡萄球菌(VancomycinResistantStaphylococcusAureusVRSA)、萬(wàn)古霉素中度耐藥金黃色葡萄球菌(VancomycinintermediateStaphylococcusAureusVRSA)和萬(wàn)古霉素異源性耐藥金黃色葡萄球菌(Hetero

8、geneousVancomycinResistantStaphylococcusAureusHeteroVRSA)。VRSA是指臨床分離的金黃色葡萄球菌(簡(jiǎn)稱金葡菌)對(duì)萬(wàn)古霉素的MIC≥32mgl，于2002年在美國(guó)首次報(bào)道[6]，至今在全世界僅報(bào)道三例。VISA指金葡菌對(duì)萬(wàn)古霉素的MIC為8～16mgl，于1997年由日本學(xué)者首先分離出第一株對(duì)萬(wàn)古霉素中度耐藥的金黃色葡萄球菌(Mu50，MIC=8mgl)，隨后美國(guó)和中國(guó)等地又陸續(xù)發(fā)現(xiàn)

9、多株VISA。heteroVRSA指從臨床標(biāo)本分離的金葡菌原代純培養(yǎng)物，萬(wàn)古霉素的MIC≤32mgl，但在萬(wàn)古霉素敏感的原代中，存在有部分對(duì)較高濃度萬(wàn)古霉素耐藥的亞群，這些耐藥亞群可以通過(guò)一定方法從原代菌株中檢測(cè)出來(lái)，對(duì)選擇出的耐藥亞群做萬(wàn)古霉素MIC測(cè)定，濃度可以增加2～8倍。1996年日本首先分離出heteroVRSA(Mu3，MIC=3mgl)，此后許多國(guó)家相繼有報(bào)道。2.耐藥機(jī)制(1)耐藥質(zhì)粒傳遞1992年，Noble成功地將糞

10、腸球菌耐藥質(zhì)粒傳遞給金葡菌，在實(shí)驗(yàn)室內(nèi)構(gòu)建成“VRSA”。美國(guó)于2002、2004年共分離出3株VRSA，均檢測(cè)出與萬(wàn)古霉素耐藥腸球菌(VRE)一致的VanA基因。金葡菌分泌一種肽，其活性類似于糞腸球菌的性信息素CAM373。Sasha等發(fā)現(xiàn)攜帶有VanA基因的糞腸球菌對(duì)這種肽產(chǎn)生反應(yīng)，通過(guò)信息素相關(guān)過(guò)程把其耐藥質(zhì)粒轉(zhuǎn)移至金葡菌體內(nèi)。經(jīng)這種機(jī)制獲得的耐藥，一般呈高水平，MIC值可達(dá)到1024mgl。2003年Weigel等報(bào)道了[7]美

11、國(guó)Michigan州一位糖尿病患者足部分離的VRSA基因分析結(jié)果，證實(shí)其耐藥基因來(lái)源于共同分離的糞腸球菌，它為VanA基因組所編碼，存在于一個(gè)57.9Kb的多耐藥性質(zhì)粒中，該質(zhì)粒含有完整的10.8Kb的Tn1546轉(zhuǎn)座子，Tn1546編碼9個(gè)多肽，這9個(gè)多肽協(xié)同作用最終形成D丙氨酰D乳酸，取代了細(xì)菌肽聚糖前體中的UDP胞壁酸五肽的D丙胺酰D丙氨酸，取消了肽聚糖前體與萬(wàn)古霉素之間原有的氫鍵結(jié)合，并使原來(lái)的空間構(gòu)象發(fā)生改變，使萬(wàn)古霉素失去作