第二代h1抗組胺類藥物依巴斯汀

1、:www.hxtb.g《化學(xué)通報》在線預(yù)覽版1第二代第二代H1抗組胺類藥物——依巴斯汀抗組胺類藥物——依巴斯汀王娜肖亞平（南京師范大學(xué)化學(xué)與環(huán)境科學(xué)學(xué)院南京210097）摘要概述了近年來國內(nèi)外依巴斯汀的研究及生產(chǎn)狀況，對其合成路線進行了較深入的介紹，同時展望了依巴斯汀在醫(yī)藥領(lǐng)域的發(fā)展前景。關(guān)鍵詞關(guān)鍵詞抗組胺依巴斯汀合成過敏性鼻炎蕁麻疹ThesecondgenerationofH1antihistaminicagentEbastineWa

2、ngNaXiaoYaping（collegeofchemistryenvironmentscienceNanjingnmaluniversityNanjing210097）AbstractThestudyadvanceproductionofEbastineathomeabroadwasreviewed.Emphasiswasplacedontheintroductionofsynthesismethods.TheoutlookofEb

3、astineinthefieldofmedicinewasfeshown.KeywdsAntihistamineEbastineSynthesisAllergicrhinitisUrticaria依巴斯汀化學(xué)名稱為：4二苯基甲氧基1[3(對—叔丁基苯甲?；?丙基]哌啶，分子式：C32H39NO2，分子量：469.62，是一種非吸濕性的白色結(jié)晶粉末，薄膜衣片，用于治療伴有或不伴有過敏性結(jié)膜炎的過敏性鼻炎（季節(jié)性和常年性），特發(fā)性慢性蕁麻疹

4、。它是由西班牙Almirall公司開發(fā)的新型抗變態(tài)反應(yīng)藥物，屬于新型氯哌啶類長效、非鎮(zhèn)靜型第二代組胺H1受體拮抗劑，已在50多個國家上市[12]。據(jù)報道依巴斯汀2001年在中國處于研制開發(fā)階段，目前國內(nèi)有幾家公司投產(chǎn)上市，屬于第二代抗組胺類藥物。依巴斯汀的結(jié)構(gòu)式如下：CHONOEbastine1抗組胺類藥物1抗組胺類藥物組胺是一種自體活性物質(zhì)，主要在肥大細胞和血液中的嗜堿性粒細胞中產(chǎn)生對暴露的抗原反應(yīng)中，產(chǎn)生IgE抗體，與肥大細胞和嗜堿

5、性粒細胞上的特異受體結(jié)合，觸發(fā)胞內(nèi)復(fù)雜鏈鎖反應(yīng)，導(dǎo)致胞裂外排過程，釋放組胺進入組織。其后組胺與中樞和外周組胺受體結(jié)合，引起呼吸道和胃腸道中速發(fā)濃度依賴的平滑肌收縮，血管擴張和感覺神經(jīng)興奮。組胺作用在特異靶細胞上產(chǎn)生生理效應(yīng)，包括：(1)平滑?。褐夤苁湛s，血管擴張；(2)內(nèi)皮細胞：通透性增加；(3)感覺神經(jīng)：興奮，燒灼感，瘙癢；(4)肺：分泌前列腺素類；(5)高腳杯細胞：降低粘液粘度。組胺的這些作用，臨床上產(chǎn)生噴嚏、鼻炎、鼻涕、紅斑、瘙

6、癢和蕁麻疹等[3]。人體內(nèi)組胺受體主要有H1、H2、H3和H4四種類型，組胺主要通過受體發(fā)揮生物學(xué)作用。目前H1抗組胺藥物主要用于治療蕁麻疹及其他過敏性疾病，中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和前庭疾病[4]。20070409收稿，20070802接受:www.hxtb.g《化學(xué)通報》在線預(yù)覽版3刺激性低。在治療劑量單獨給藥，依巴斯汀不表現(xiàn)對QTc間期的任何影響。但依巴斯汀與酮康唑或紅霉素同時服用，顯示會產(chǎn)生藥代動力學(xué)相互作用(QTc間期的延長)，這些特

7、點與西替利嗪和氯雷他定相似[16]。依巴斯汀屬于氧哌啶類，是新的長效非鎮(zhèn)靜性第二代H1組胺拮抗劑。它對組胺Hl受體的選擇性比第一代Hl受體拮抗劑更強?？诜蟊豢焖傥眨?jīng)肝臟代謝后幾乎完全轉(zhuǎn)變?yōu)橛兴幚砘钚缘目ò退雇?Carebastine)，約2～4h達血藥峰值。由于該藥及其代謝產(chǎn)物均不穿過血腦屏障，故無嗜睡作用[17]。使用依巴斯汀1O或20mg的治療過程中，報道最多的副作用是頭痛(個體試驗中的發(fā)生率約為(6％～l3％)、嗜睡(14％

8、～9％)和口干(4％～7％)。較少的副作用(少于5％的病人)有乏力、惡心、腹痛、胃腸不適、食欲改變和失眠。雖然特非那定和阿司咪唑都可能導(dǎo)致室性心律失常，但使用依巴斯汀還沒有相關(guān)報道[18]。4依巴斯汀的合成4依巴斯汀的合成下面介紹兩條最常用的合成方法[21819]。路線一：CHOHPCl3SOCl2CHCl12OOSOCl2ClCH2CH2CH2COClC(CH3)3AlCl3HOH2CCH2OHHClHONHK2CO3DMFNHOK2

9、CO3DMFCHONOOCH2CH2CH2CC(CH3)3H3OC(CH3)3O2345681097ClCH2CH2CH2CEbastine11OCOC(CH3)3ClCH2CH2CH2OCOC(CH3)3CH2CH2CH2該路線以價廉易得的δ—丁內(nèi)酯(3)為起始原料，代替了了價格較昂貴的4氯1[4(1，l一二甲基乙基)苯基]l丁酮（6），經(jīng)酰化、付克反應(yīng)等制得依巴斯汀。整條路線原料易得，反應(yīng)條件溫和，不需要特殊設(shè)備，各步反應(yīng)收率較高，