泰索帝在早期乳腺癌中的運用課件

1、CN.DOC.09.11.03,泰索帝各類早期乳腺癌患者輔助化療的核心方案,2,紫杉類輔助化療使早期乳腺癌(EBC)患者的死亡風(fēng)險一降再降,Peto R on behalf of EBCTCG Meta-analysis 2005-2006. Presented at SABCS 2007,70年代,80年代,90年代,3,以泰索帝為核心的輔助化療方案擁有豐富I類級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),不含曲妥珠單抗 (HER-2陰性)6TAC：

2、BCIRG 001, GEICAM 98053FEC-3T：PACS 014AC-4T：BCIRG 005, B304TC：USO 9735含曲妥珠單抗 (HER-2陽性)AC-TH / TCH：BCIRG 006,4,TAC vs. FAC：具有里程碑意義的研究(BCIRG 001研究與GEICAM 9805研究),Martín M, et al. N Engl J Med. 2005;352:23

3、02-2313.Martin M et al. Proc ASCO. 2008; 26(No 15S):16s. Abstract 542.,BCIRG 001 (N=1491) 淋巴結(jié)陽性分層因素：淋巴結(jié)數(shù)量、研究中心不采用G-CSF作為一級預(yù)防主要終點：DFS,GEICAM 9805 (N=1059) 淋巴結(jié)陰性分層因素：絕經(jīng)狀態(tài)、研究中心方案修改后接受G-CSF作為一級預(yù)防主要終點：DFS,5,相比FAC，TAC顯著

4、延長了無病生存期 (BCIRG 001研究與GEICAM 9805研究),Martín M, et al. N Engl J Med. 2005;352:2302-2313.Martin M et al. Proc ASCO. 2008; 26(No 15S):16s. Abstract 542.,BCIRG 001淋巴結(jié)陽性,GEICAM 9805高危，淋巴結(jié)陰性,中位隨訪：67個月,6,TAC較FAC顯著延長淋巴結(jié)

5、陽性早期乳腺癌總生存期,BCIRG 001淋巴結(jié)陽性,降低死亡風(fēng)險30%,BCIRG 001,7,TAC較FAC改善淋巴結(jié)陰性早期乳腺癌總生存期,Martin M et al. Proc ASCO. 2008;26(No 15S):16s. Abstract 542.,TAC組死亡風(fēng)險下降30% (HR 0.70; 95% CI, 0.41–1.22; P=0.21) ＊數(shù)據(jù)還不確定 53 例死亡 (TAC = 22,

6、FAC = 31),＊入組患者仍在隨訪中,GEICAM 9805,GEICAM 9805高危淋巴結(jié)陰性,8,不論淋巴結(jié)數(shù)目，激素受體狀態(tài)，HER-2狀態(tài)及絕經(jīng)狀態(tài)如何，TAC均優(yōu)于FAC,,,*Centrally confirmedMartín M, et al. N Engl J Med. 2005;352:2302-2313.,BCIRG 001淋巴結(jié)陽性,9,不論激素受體狀態(tài)，絕經(jīng)狀態(tài)及危險因素如何，TAC均優(yōu)

7、于FAC,GEICAM 9805高危，淋巴結(jié)陰性,Martin M et al. Proc ASCO. 2008; 26(No 15S):16s. Abstract 542.,10,*p ?0.001,,BCIRG 001: 血液學(xué)毒性,Martin M, et al. N Engl J Med 2005; 352: 2302–2313.,BCIRG 001,11,聯(lián)合G-CSF后顯著減少了TAC方案血液系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生率 (G

8、EICAM 9805研究),* 根據(jù)符合研究方案人群；**根據(jù)NCI-CTCMartin, et al. ASCO 2008: Abstract 542.,N=114,N=414,12,NCCN關(guān)于G-CSF一級預(yù)防的指南,Lyman, et al. J NCCN. 2005;3:557-571.,G-CSF,G-CSF,考慮G-CSF,考慮G-CSF,13,不良反應(yīng)易于預(yù)見和控制—兩度以上非血液學(xué)毒性事件,除非另外注明，毒性分級評

9、價標(biāo)準(zhǔn)遵照美國國家癌癥研究所的常見反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn) (NCI-CTC) （第 1版）進行。NS ：無統(tǒng)計學(xué)差異,Martin M, et al. Ann Oncol 2006;17:1205–1212,GEICAM 9805,14,不良反應(yīng)易于預(yù)見和控制—安全性長期效應(yīng),沒有毒性反應(yīng)導(dǎo)致的死亡事件,GEICAM 9805,15,G-CSF一級預(yù)防后96%患者完成6周期TAC,GEICAM 9805,16,GEICAM 9805 小結(jié)(Ⅰ),

10、首個臨床試驗顯示淋巴結(jié)陰性高危乳腺癌患者能從紫杉類藥物中獲益試驗已達到其研究終點：與輔助FAC方案相比，TAC方案能提高患者5年無病生存率5年時復(fù)發(fā)風(fēng)險下降了33% 造血系統(tǒng)毒性是TAC主要的不良反應(yīng)，G-CSF一級預(yù)防能很好控制這些不良反應(yīng),GEICAM 9805,17,關(guān)于總生存率的數(shù)據(jù)還不確定，但傾向于支持TAC方案本試驗的結(jié)果支持將TAC方案用于伴有復(fù)發(fā)高危因素的淋巴結(jié)陰性乳腺癌的術(shù)后輔助化療,GEICAM 9805 小

11、結(jié) (Ⅱ),GEICAM 9805,18,,泰索帝®為基礎(chǔ)的TAC方案治療早期乳腺癌,無論淋巴結(jié)狀態(tài)都有效BCIRG 001GEICAM 9805,19,早期乳腺癌患者均能從TAC方案中獲益,Martín M et al. N Engl J Med. 2005;352:2302?2313.; Martin M et al. Proc ASCO. 2008;26(No 15S):16s. Abstract 542

12、.,20,總結(jié):泰索帝®為基礎(chǔ)的TAC方案早期乳腺癌輔助化療的一種標(biāo)準(zhǔn)方案,泰索帝輔助化療進一步降低乳腺癌死亡風(fēng)險，患者獲得更多治愈機會TAC方案較FAC方案顯著延長了早期乳腺癌患者的無病生存期和總生存期TAC方案治療主要亞組的早期乳腺癌患者優(yōu)于FAC方案泰索帝不良反應(yīng)易于預(yù)見和控制,21,FEC序貫泰索帝對照FEC的重要研究(PACS 01研究),Roché H, et al. J Clin Oncol.

13、 2006; 24:5664-5671.,N=1999*，主要終點：DFS分層因素：淋巴結(jié)數(shù)量、研究中心、年齡,* 末次化療周期的4周內(nèi)可行放療；絕經(jīng)后HR+患者化療后使用他莫昔芬20 mg/d治療5年,22,FEC序貫泰索帝相比FEC顯著延長了無病生存期與總生存期 (PACS 01研究),未經(jīng)調(diào)整經(jīng)過調(diào)整,Roché H, et al. J Clin Oncol. 2006; 24:5664-5671.,降低復(fù)發(fā)風(fēng)險

14、18%,降低死亡風(fēng)險27%,23,PACS 01: 亞組DFS,3FE100C–3T 更佳,6FE100C 更佳,SBR I (n=228),SBR II (n=868),SBR III (n=773),SBR grade,HR-positive (n=1560),HR-negative (n=413),激素受體狀態(tài),<20 mm (n=673),≥20 mm

15、 (n=1154),病理病灶大小,1–3 (n=1236),≥4 (n=762),淋巴結(jié)陽性數(shù)目,<50 歲 (n=1004),≥50 歲 (n=994),年齡,,,,,,,,,,,,,,,,,,Hazard ratio with 95% CI,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,1.6,1.8,2.0,2.2,2

16、.4,2.6,,,,,,,Roché H et al. J Clin Oncol. 2006;24:5664-5671.,24,FEC序貫泰索帝相比FEC的其他優(yōu)勢 (PACS 01研究),DFS和OS的優(yōu)勢和淋巴結(jié)數(shù)目及激素受體狀態(tài)無關(guān) 方案靈活，不需全身使用抗生素和/或預(yù)防使用G-CSF發(fā)熱性中性粒細胞減少的發(fā)生率明顯減少3FEC?3T 尤其是50歲以上患者的理想選擇,Roché H, et a

17、l. J Clin Oncol. 2006; 24:5664-5671.,25,泰索帝和蒽環(huán)：序貫還是聯(lián)合？ (BCIRG 005研究),Eiermann et al. SABCS 2008. Abstract 77.,地塞米松化療前給藥, 8 mg bid, 3天 預(yù)防性應(yīng)用環(huán)丙沙星500 mg bid, 5-14天,26,4AC-4T vs. 6TAC5年生存率相似 (BCIRG 005研究),地塞米松化療前給藥, 8 mg

18、bid, 3天 預(yù)防性應(yīng)用環(huán)丙沙星500 mg bid, 5-14天,Eiermann et al. SABCS 2008. Abstract 77.,27,4AC-4T vs. 6TAC不良反應(yīng)發(fā)生率有所不同 (BCIRG 005研究),Eiermann et al. SABCS 2008. Abstract 77.,28,BCIRG 005研究結(jié)論,首次直接對照研究泰索帝的聯(lián)合應(yīng)用和序貫應(yīng)用在早期乳腺癌的輔助化療中泰索帝的聯(lián)合

19、應(yīng)用和序貫應(yīng)用同樣有效5年總生存率相似 (TAC 88.1% vs. AC-T 88.9%, p=0.37)與AC-T方案相比，TAC方案:發(fā)熱性粒細胞減少和G-CSF的使用更多，但感染發(fā)生率并沒有增加神經(jīng)感覺異常、指甲變化、肌痛較少，治療周期更短,29,評估泰索帝是否能替代蒽環(huán)類的研究(US Oncology 9735研究),絕經(jīng)后HR+患者化療后使用他莫昔芬治療Jones, et al. J Clin Oncol. 20

20、06; 24:5381-5387. Jones et al. Breast Cancer Res Treat. 2007;106(suppl 1):S5. Abstract 12. Jones, et al. J Clin Oncol. 2009; 27:1177-83.,30,Jones et al. Breast Cancer Res Treat. 2007;106(suppl 1):S5. Abstract 12.,TC (泰

21、索帝＋環(huán)磷酰胺）US Oncology 9735:患者基本特征,31,TC方案顯著降低出現(xiàn)疾病以及死亡風(fēng)險(US Oncology 9735研究),Jones, et al. J Clin Oncol. 2006; 24:5381-5387. Jones et al. Breast Cancer Res Treat. 2007;106(suppl 1):S5. Abstract 12.,復(fù)發(fā)風(fēng)險26%,死亡風(fēng)險31%,32,

22、Jones et al. Breast Cancer Res Treat. 2007;106(suppl 1):S5. Abstract 12.,TC (泰索帝＋環(huán)磷酰胺）US Oncology 9735:不同年齡的7年無病生存率,33,Jones et al. Breast Cancer Res Treat. 2007;106(suppl 1):S5. Abstract 12.,TC (泰索帝＋環(huán)磷酰胺）US Oncology 9

23、735:不同年齡的7年總生存率,34,Jones et al. Breast Cancer Res Treat. 2007;106(suppl 1):S5. Abstract 12.,HER2-陽性 (n=46/170; 27%),HER2-陰性 (n=124/170;73%),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,12,24,36,48,60,72,84,96,Mon

24、ths,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,Proportion DFS,,,,,,,,,,HR = .73,TC,AC,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,12,24,36,48,60,72,84,96,Months,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

25、0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,Proportion DFS,,,,,,,,HR = .56,TC,AC,TC (泰索帝＋環(huán)磷酰胺）US Oncology 9735:不同 HER2狀態(tài)的無病生存率,35,TC與AC不良反應(yīng)發(fā)生率的比較 (US Oncology 9735研究),Jones et al. Breast Cancer Res Treat. 2007;106(supp

26、l 1):S5. Abstract 12.,,,36,所有患者均接受AC方案治療，死因為:充血性心力衰竭 (45歲) 骨髓增生異常綜合征 (63歲) 骨髓纖維化 (66歲),Jones et al. Breast Cancer Res Treat. 2007;106(suppl 1):S5. Abstract 12.,TC (泰索帝＋環(huán)磷酰胺）US Oncology 9735:其他遠期死亡,37,泰索帝是否能替代蒽環(huán)類化療？,U

27、S Oncology 9735研究中，TC方案簡單：兩個藥物 X 4個周期安全：遠期毒性反應(yīng)較少有效：所有亞組患者*均有DFS及OS獲益對于部分患者，TC方案具有一定的臨床應(yīng)用價值 淋巴結(jié)陰性需要化療的患者淋巴結(jié)陽性的患者 (1-3+ 淋巴結(jié), ER+)心臟病患者，既往接受過蒽環(huán)類治療 (避免心臟毒性風(fēng)險),* 包括年齡、ER狀態(tài)、HER2狀態(tài)和淋巴結(jié)狀態(tài),USON 9735是第一個且是唯一一個證明不含蒽環(huán)類藥物化療

28、方案具有治療優(yōu)勢的臨床試驗,,38,以泰索帝為核心的輔助化療方案小結(jié),泰索帝是早期乳腺癌輔助治療的里程碑基于已有證據(jù) BCIRG001/GEICAM9805/USON9735/PACS01/ BCIRG006/E1199基于新的證據(jù)BCIRG005/B-30/EC-Doc/NSASBC02/FIN-XX/Big 2-98/Taxit 216無論何種治療策略，以泰索帝為核心的輔助化療療效肯定6TAC, 3FEC-3T,

29、4AC-4T，4TC以泰索帝為核心的輔助化療方案可根據(jù)實際情況靈活選擇患者意愿、需要、治療持續(xù)時間和安全性當(dāng)?shù)鼗虮镜貐^(qū)的醫(yī)療條件 (如G-CSF支持),39,,以泰索帝為核心的輔助化療方案擁有豐富I類級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),不含曲妥珠單抗 (HER-2陰性)6TAC：BCIRG 001, GEICAM 98053FEC-3T：PACS 014AC-4T：BCIRG 0054TC：USO 9735含曲妥珠單抗

30、(HER-2陽性)AC-TH / TCH：BCIRG 006,40,泰索帝聯(lián)合靶向藥物的重要研究(BCIRG 006研究),Slamon, et al. SABCS 2006. Abstract 52.,41,AC-TH and TCH produced a 39% and 33% reduction in the risk of relapse, respectively, vs AC–T,Slamon et al. SABCS

31、2006. Abstract 52.,,,,,,,1.0,,0.9,,0.8,,0.7,,0.6,,0.5,,% Survival,Patients107310741075,Events192128142,AC→TAC→THHR (AC→TH vs AC→T) = 0.61 [0.48;0.76] P=0.0001TCHHR (TCH vs AC→T) = 0.67 [0.54;0.83] P=0.0003,93%,

32、87%,82%,83%,77%,81%,86%,92%,87%,0,,1,,2,,3,,4,,5,,,,,,DFS絕對獲益率(從2年到4年):AC→TH vs AC→T: 6%TCH vs AC→T: 5%,Year from randomization,,,TCH與AC?TH方案顯著延長無病生存期 (BCIRG 006研究),42,TCH與AC?TH方案顯著延長總生存期 (BCIRG 006研究),,,,,,,,,,,,,,

33、,,,,,,,,Slamon, et al. SABCS 2006. Abstract 52.,43,BCIRG 006: 亞組人群的DFS,Slamon et al. SABCS 2006. Abstract 52.,TCH vs AC-T,亞組Node negNode posHR –HR +Tsize < 2 cmTsize = 2 cm,,0.0,,1.0,,2.0,,,,,,,,,,,,,,,AC-THbet

34、ter,AC-Tbetter,AC-TH vs AC-T,亞組Node negNode posHR –HR +Tsize < 2 cmTsize = 2 cm,,0.0,,1.0,,2.0,,,,,,,,,,,,,,,TCHbetter,AC-Tbetter,44,Slamon et al. SABCS 2006. Abstract 52.,BCIRG 006:亞組人群的OS,TCH vs AC-T,Subgro

35、upNode negNode posHR –HR +Tsize < 2 cmTsize = 2 cm,,0.0,,1.0,,2.0,,,,,,,,,,,,,,,AC-THbetter,AC-Tbetter,AC-TH vs AC-T,SubgroupNode negNode posHR –HR +Tsize < 2 cmTsize = 2 cm,,0.0,,1.0,,2.0,,,,,,,,,,,,

36、,,,TCHbetter,AC-Tbetter,45,BCIRG 006: 3-4級非血液學(xué)毒性,Slamon D, SABCS 2006.,黃色 = 事件數(shù)目更少AC-TH or TH*統(tǒng)計學(xué)差異, AC-TH or TCH,46,Slamon D, SABCS 2006.,黃色 = 事件數(shù)目更少AC-TH or TH*統(tǒng)計學(xué)差異, AC-TH or TCH,BCIRG 006: 3-4級血液學(xué)毒性,47,Slamon e

37、t al. SABCS 2006. Abstract 52.,心源性死亡和CHF,根據(jù)獨立小組分析,P=.0015,,病人數(shù) > 10% 相關(guān)左心室射血分數(shù)(LVEF)下降,,,,P<.0001,P<.0001,BCIRG 006: 心臟安全性,48,相比AC?TH方案，TCH方案的治療指數(shù)更好 (BCIRG 006研究),Slamon, et al. SABCS 2006. Abstract 52.,In bot

38、h anthracycline-based arms.,49,泰索帝聯(lián)合曲妥珠單抗方案的小結(jié),含泰索帝與曲妥珠單抗的兩種方案的DFS和OS無顯著差異，且均顯著優(yōu)于AC?T方案含蒽環(huán)類方案和非蒽環(huán)類方案相比，不良反應(yīng)發(fā)生率有所不同3/4度CHF (20 vs 4)白血病 (4 vs 0)TCH的治療指數(shù)最佳和AC-TH療效相似 心臟毒性和繼發(fā)白血病未增加分子生物學(xué)數(shù)據(jù)使蒽環(huán)類在乳腺癌輔助治療中的地位受到挑戰(zhàn),Slamon