亞太地區(qū)2008乙肝指南1

1、APASL乙肝治療指南,代表APASL HBV指南委員會亞太肝病學會2008，首爾，韓國2008年3月26日,廖云范，醫(yī)學博士,亞太肝病學會（APASL）病毒性慢性乙型肝炎治療指南,啟動 1999年3月第一版 JGH* 2000;15:825-41 定稿 2000年6月

2、2003年更新 JGH 2003;18:239-45 定稿 2002年9月2005年更新 Liver Intl* 2005;25:472-89 定稿 2004年12月*:JGH: 胃腸肝病雜志 Liver Intl: 國際肝臟病雜志,委員會成員,C

3、ooksley G, Locarnini SLau GKK, Leung N, Yao GBSarin SKLesmana LAOmata M, Yokosuka OHan KH, Suh DJMohamed RGane EJafri WSollano JLim SG, Guan RChien RN, Kao JH, Liaw YFChutaputti A, Piratvisuth TPhiet PH,澳大利

4、亞 中國 印度 印度尼西亞 日本 韓國馬來西亞 新西蘭

5、 巴基斯坦菲律賓 新加坡臺灣泰國越南,2005年以來的新發(fā)現(xiàn),自然史/疾病進展研究聚乙二醇干擾素，恩替卡韋，替比夫定：批準上市耐藥：拉米夫定，阿德福韋酯，恩替卡韋，替比夫定有關治療預測指標：全球試驗，阿德福韋酯合并感染的抗病毒治療聯(lián)合用藥：胸腺肽α1＋α干擾素，聚乙二醇干擾素＋拉米夫定或阿德福韋酯干擾素治療后的遠期療效,有關“自然史”的新發(fā)現(xiàn),HBV-

6、DNA﹥104cp/ml是產生肝硬化和肝癌的危險因素 REVEAL-HBV study group 2006HBeAg血清學轉換后的患者及年齡﹥30歲偶測HBeAg陰性的患者的肝炎復發(fā)

7、 Chu CM et al Hepatol Int 2007; Gastroenterology* 2007年齡以及治療中ALT的變化（并非開始治療時的ALT水平）是最重要的預測因素

8、 Park BK et al JGH 2007ALT持續(xù)正常與疾病的緩慢進展有相關性 Hui CK et al Hepatology* 2007自發(fā)性的HBsA

9、g血清學清除隨著時間的推移而增加 Chu and Liaw Hepatology* 2007*: Gastroenterology: 胃腸?。s志） Hepatology: 肝臟（雜志）,試驗結果及新批準上市的藥物,聚乙二醇干擾素α2

10、a Lau GKK et al N Engl J Med 2005 Marcellin P et al N Engl J Med 2004恩替卡韋 Chang TT et al N Engl

11、J Med 2006 Lai CL et al N Engl J Med 2005 Sherman M et al Gastroenterology 2006替比夫定 Lai CL et al N

12、 Engl J Med* 2007*: N Engl J Med: 新英格蘭醫(yī)學期刊,新的治療指南,美國專家，第二版 Clin Gastroenterol Hepatol* 2006;4:936-62亞太推進乙肝病毒治療組織（ACT-HBV） Liver Intl 2006;26:S47-58美國肝病學會，第三版

13、 Hepatology 2007;45:507-539*: Clin Gastroenterol Hepatol: 臨床胃腸肝膽病雜志,,路 線 圖,開始治療,,第12周評估早期應答,,,,,病毒學應答,原發(fā)治療失敗,,,,,依從患者,非依從患者,,,第24周評估治療有效的早期預測指標,,,,,,HBV-DNA陰性完全病毒學應答,300≤HBV DNA ≤104部分病毒學應答,HBV DNA≥104cp/m

14、l不充分病毒學應答,*HBV DNA水平是治療產生應答的最有力指標,Keeffe EB, et al. Clinical Gastroenterol Hepatol 2007;5:890-897,,APASL指南的制定方法,回顧新的數(shù)據(jù)及信息討論已報道的發(fā)現(xiàn)的重要性修正“治療建議” （﹥2/3：通過，﹤1/2：否決，1/2 －2/3：討論并再次投票）草擬共識于APASL會議上定稿,新數(shù)據(jù)及信息的回顧,自然史

15、 Kao JH免疫調節(jié)藥物 Piratvisuth T核苷（酸）類似物 Leung N耐藥 Locarnini SALT持續(xù)正常的患者 Han KH/Jafri W 路線圖分析 La

16、u GKK/Gane E合并感染的患者 Chien RN藥物經濟學 Lim SG,“Naive”,“LAMR”,圖片來源: Zoulim F JVH 2007,建議分級,Ⅰ級 至少一個設計良好的隨機對照試驗 Ⅱ級 設計良好的隊列研究或病例對照研究 Ⅲ級 病例系列、病例報告或是有缺陷的臨床試驗 Ⅳ級 權威醫(yī)師基于臨床

17、經驗的觀點，描述性研究或專家 委員會的報告,常用術語釋義,術語 定義ALT 正常高值 血清ALT 0.5 ~ 1×ULN 正常低值 血清ALT ≤0.5×ULN 輕度升高

18、 血清ALT 1 ~ 2×ULN臨床反跳 伴有ALT升高或肝臟組織學惡化 的病毒學反跳,,病毒學應答原發(fā)治療失敗 口服抗病毒藥物治療12周時血清 HBV-D

19、NA下降＜1log IU/ml病毒學反跳 血清HBV DNA 相對于初次應答最低點 升高＞ 1log IU/ml繼發(fā)治療失敗 依從性良好的患者出現(xiàn)病毒學反跳維持應答 在治療期間血清HBV DNA 檢測不到 并伴有HBeAg血清學

20、轉換持續(xù)應答 在治療停止后≥6個月后血清 HBV DNA ＜2,000 IU/ml，且伴有 HBeAg血清學轉換完全應答 伴有HBsAg消失的持續(xù)應答,耐藥基因型耐藥 在

21、抗病毒治療過程中檢測到HBV基因組的 突變，由此產生的耐藥表型耐藥 (體外實驗證明）伴有基因型耐藥的病毒受 抗病毒藥物抑制的減弱交叉耐藥 病毒由一種抗病毒藥物引起變異后，對其

22、 他抗病毒藥物也產生耐藥,建議1：一般處理策略,開始藥物治療前必須完整評估患者病情并與患者充分溝通（Ⅱ） 溝通包括：疾病的傳播與預防措施、生活方式、監(jiān)控的 重要性、可能采取的治療方法的利弊及優(yōu)缺點,,建議2：抗病毒指征,,當患者體內存在病毒復制、ALT水平持續(xù)正?；蜉p度升高時，不必治療，但應排除進展期肝纖維化或肝硬化患者。肝纖維化或肝硬化患者需要接受密切隨訪，每3 ~ 6個月接受肝細胞癌相關檢查 （Ⅰ

23、）,建議3：肝活檢,建議對于存在HBV復制及ALT升高的患者、或年齡超過40歲ALT處于正常高值的患者在治療前進行肝活檢（Ⅱ） 進行肝組織病理的分級分期，并排除其他可導致適應癥產生的因素,建議4：開始時間,ALT＞2×ULN、血清HBV-DNA水平 ＞2.0×104IU/ml（105 cp/ml ）的HBeAg陽性患者，或ALT＞2×ULN、血清HBV-DNA水平＞2.0×103

24、IU/ml（104 cp/ml ）的HBeAg陰性患者應考慮治療（Ⅰ） ALT正在升高或ALT＞5×ULN 的患者病情可能進一步惡化：進展為重型肝炎或肝功能失代償?shù)幕颊邞M早開始治療（Ⅱ）；如果出現(xiàn)自發(fā)性的HBeAg清除或血清學轉換，應每3 ~ 6個月監(jiān)測一次（Ⅱ）,建議5：藥物的選擇及治療策略,可以采用α-干擾素、聚乙二醇干擾素、恩替卡韋、阿德福韋酯、替比夫定或拉米夫定進行治療（Ⅰ），也可選用

25、胸腺肽-α進行治療（Ⅰ）。如果患者瀕臨或已出現(xiàn)肝功能失代償，建議使用拉米夫定治療（Ⅱ）。在這種情況下也可采用恩替卡韋和替比夫定治療（Ⅲ） 應考慮治療周期、費用、起效時間及副作用,建議6：治療中的監(jiān)控,至少每3個月監(jiān)測一次ALT、 HBeAg和/或HBV-DNA （Ⅰ）如果應用阿德福韋酯治療，還應監(jiān)測腎功能（Ⅰ）在干擾素治療過程中對不良反應的監(jiān)測是必須的（Ⅰ）,建議7：治療結束

26、后的監(jiān)控,在停藥后的最初3個月內，患者應每月監(jiān)測1次ALT和HBV標志物（包括HBV DNA水平），以及時發(fā)現(xiàn)早期復發(fā)（Ⅰ）。其后對于肝硬化和HBeAg、HBV DNA仍為陽性的患者每3個月監(jiān)測1次；對于治療應答者，隨后每6個月監(jiān)測1次（Ⅱ） 對于無應答的患者,應繼續(xù)監(jiān)測以明確是否發(fā)生延遲應答；如有指征，再次治療。,建議8：明確的治療時間,α-干擾素：HBeAg陽性患者的療程為4 ~ 6個月，HBeAg陰性者療程至少為1年

27、（Ⅰ） 聚乙二醇干擾素：HBeAg陽性患者的療程至少為6個月（Ⅱ ），HBeAg陰性患者的療程為12個月（Ⅰ）胸腺肽α1：6個月（Ⅰ） 治療結束后應進行6 ~ 12個月的隨訪觀察,建議9：何時停用口服抗病毒藥物,HBeAg陽性患者：出現(xiàn)HBeAg血清學轉換后，間隔至少6個月的2次HBV DNA檢查均為陰性（Ⅱ） HBeAg陰性患者：尚不明確，如果連續(xù)3次每次間隔6個月檢測HBV DNA均為陰性，可以考慮停藥（Ⅱ）,建議10：

28、育齡期女性患者,非妊娠期間建議選擇干擾素治療，治療期間應避免妊娠（Ⅵ）如在口服抗病毒藥物治療期間妊娠，可繼續(xù)應用妊娠藥物分級B級的抗病毒藥物*治療（Ⅵ）*: 經動物實驗研究未見對胎兒的危害。無臨床對照實驗，沒有得到有害證據(jù),,建議11：合并感染HIV的患者,不同時抗HIV治療：可考慮阿德福韋酯、替比夫定或干擾素同時抗HIV治療：在積極抗逆轉錄病毒療法的方案中應包括替諾福韋或替諾福韋聯(lián)合拉米夫定的治療（Ⅱ）,建議12：合并感染

29、HCV或HDV的患者,先確定哪一種病毒占致病主導地位,然后進行相應治療（Ⅲ）,建議13：肝功能失代償?shù)幕颊?對于瀕臨或已出現(xiàn)肝功能失代償?shù)某踔位颊呖蛇x擇拉米夫定治療（Ⅱ） 亦可選用恩替卡韋和替比夫定（Ⅲ） 應盡早開始治療 不適合選用干擾素治療,建議14：免疫抑制或化療,在接受免疫抑制劑或化學治療前,患者應篩查HBsAg如HBsAg陽性，在開始免疫抑制劑治療或化療時就預

30、防性應用直接抗HBV藥物，直至免疫抑制劑治療或化療結束后至少12周 （Ⅰ）,建議15：耐藥患者,拉米夫定耐藥：加用阿德福韋酯（Ⅰ），亦可改用恩替卡韋（1 毫克/日）（Ⅰ） 替比夫定耐藥：加用阿德福韋酯（Ⅵ）阿德福韋酯耐藥：如未用過拉米夫定、替比夫定或恩替卡韋，可加用或改用上述藥物（Ⅲ） 亦可選擇干擾素治療,建議16-1：肝移植術前,發(fā)生乙肝相關肝衰竭而需要肝移植的患者，如HBV DNA陽性，應接受核苷（酸）類似物治療（

31、Ⅱ）此舉可使一些患者避免肝移植，并能預防移植后再感染（Ⅱ）,建議16-2：肝移植術后,拉米夫定加小劑量乙肝免疫球蛋白（HBIG，400~800 U，i.m. 每日1次；1周之后400~800 U，每月1次，長期使用）可安全有效的預防移植物HBV再感染 （Ⅱ）拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯也可用于預防治療 （Ⅱ）后期（移植術后至少12個月后）以阿德福韋酯替代HBIG可安全而經濟的預防移植物HBV再感染 （Ⅱ）低風險患者*可考慮在后期改為

32、拉米夫定單藥預防治療（Ⅰ） *:（1）移植前HBV DNA陰性 （2）原發(fā)性抗-HBs達到保護水平,建議16-3：抗-HBc陽性的供肝者,未受HBV感染的患者接受抗-HBc陽性個體的供肝時，應長期接受拉米夫定或HBIG的預防治療,待決領域及問題-Ⅰ,在制定治療方案時，是否將HBV基因型的檢測作為常規(guī)項目？如果對直接抗病毒藥物治療的應答（第24周？）不令人滿意，應該怎么處理？對患慢性乙型肝炎的兒童應該采取什么樣的治療方案

33、？是“必須治療”還是僅僅“有應答的可能性”？,待決領域及問題-Ⅱ,對于合并慢性HDV感染的乙肝患者有無更有效的治療方法？撤減激素法、核苷（酸）類似物沖擊療法或者其他免疫調節(jié)方法及藥物究竟能起到什么樣的作用？如何聯(lián)合用藥能夠最理想的提高療效？各種治療方案的成本效益。,ALT( HBeAg)或HBV DNA/3個月,HBV-DNA＜104cp/ml,肝硬化,,,代償,失代償,,,,HBV-DNA＞104cp/ml,,抗病毒治療考慮肝

34、移植,,肝炎發(fā)作,,,,,ETVLdtLAM,干擾素治療ETVADVLdtLAM,肝癌檢測：AFP、B超/3－6個月,對癥支持治療,,ETVLdtLAMADV,Yes,No,APASL共識聲明,綜述文章 Hepatol Int，2008年6月演講/探討/辯論 A