天然藥物化學－苯丙素類

1、苯丙素類Phenylpropanoids,第三章,一、概述,二、苯丙酸衍生物,三、香豆素,,第三章 苯丙素類,四、木脂素,概念：苯丙素是天然存在的一類含有一個或幾個C6-C3基團的酚性物質(zhì)。常見的有苯丙烯、苯丙酸、香豆素、木脂素等，廣義的講，黃酮類也是苯丙素的衍生物。大多數(shù)的天然芳香化合物生源由此而來。取代方式：在苯核上常有羥基和烷氧基取代，有時會有烷基取代。生源：是由莽草酸 (shikimic acid) 通過芳香氨基酸 (苯丙

2、氨酸或酪氨酸) 合成而來。,一、概 述,,一、概 述 P107,,一、概述,二、苯丙酸衍生物,三、香豆素,,第三章 苯丙素類,四、木脂素,植物中存在的苯丙酸類成分主要是桂皮酸的衍生物。有四種羥基桂皮酸在植物中是廣泛存在的： 1 對羥基桂皮酸 R1= H R2=H （p-hydro

3、xy cinnamic acid) 2 咖啡酸 （caffeic acid) OH H 3 阿魏酸 (ferulic acid) OCH3 H 4 芥子酸 （sinapic acid) OCH3 OCH3至少還有六種桂

4、皮酸衍生物，但較少見，如異阿魏酸(isoferulic acid)、鄰羥基桂皮酸 (o-hydroxy cinnamic acid)、對甲氧基桂皮酸 (p-methoxy cinnamic acid)等。,二、苯丙酸衍生物,,苯丙酸類化合物常與不同的醇、氨基酸、糖或有機酸等結合成酯存在，其中一些化合物還有較強的生理活性。

5、 綠原酸（chlorogenic acid） 3-咖啡?？鼘幩?二、苯丙酸衍生物,,綠原酸是3-咖啡?？鼘幩?，存在于很多中藥如茵陳、金銀花中，是其抗菌、利膽的有效成分。中華人民共和國藥典一部 (2005版) 中收錄的金銀花，其含量測定方法是以綠原酸為對照品進行HPLC測定。同樣，藥典收錄的復方制劑“雙黃連口服液”是由金銀花、黃芩和連

6、翹組成的復方，其鑒別項中即以是否含的綠原酸作為鑒別金銀花的依據(jù)。除此以外，常見含有苯丙酸成分的中藥還有升麻 (含阿魏酸等)、茵陳 (含綠原酸) 及川芎 (含阿魏酸) 等。,二、苯丙酸衍生物,,一、概述,二、苯丙酸衍生物,三、香豆素,,第三章 苯丙素類,,四、木脂素,香豆素是具有苯駢α-吡喃酮母核的一類化合物的總稱，在結構上可看作順式鄰羥基桂皮酸失水而成的內(nèi)酯。,三、香豆素 Coumarin,,香豆素類化合物也廣泛分布于植物界，只有少

7、數(shù)來自動物和微生物，在傘形科、豆科、蕓香科、茄科和菊科等植物中分布更廣泛。其中被藥典收載的有秦皮、白芷、獨活、前胡、茵陳、補骨脂等。 在植物體內(nèi)，香豆素類化合物常常以游離狀態(tài)或與糖結合成苷的形式存在，大多存在于植物的花、葉、莖和果中，通常以幼嫩的葉芽中含量較高。,三、香豆素 Coumarin,,三、香豆素 (一) 香豆素的結構類型,香豆素在植物體內(nèi)是由桂皮酸經(jīng)氧化、環(huán)合而成，幾乎所有的香豆素都含有7-氧取代基。同時7-氧代使

8、得6-和8-位電子云密度增大，易于被親電的異戊烯基進攻，從而在6-或8-位形成 異戊烯基取代，并進一步環(huán)合成新的含氧環(huán)。,,,1 簡單香豆素：只在苯環(huán)上有取代基，常為羥基、甲氧基、亞甲二氧基和異戊烯基等，其中7-位總為含氧取代，6-位和8-位接異戊烯基較多。,,三、香豆素 (一) 香豆素的結構類型,廣泛分布于被子植物各科如蕓香科、菊科、茄科、豆科等多種植物的七葉內(nèi)酯 (亦稱秦皮乙素，esculetin) 及其葡萄糖苷七葉苷 (亦

9、稱秦皮甲素，esculin)，藥理實驗證實二者均具有抗炎、鎮(zhèn)痛和抗菌活性。,傘形科植物歐前胡 (尹波前胡, Peucedanum osth ruthium) 根狀莖中的王草質(zhì) (ostruthin) ，6位含有兩個異戊烯基的十碳鏈，該化合物具抗細菌和抗真菌作用,,三、香豆素 (一) 香豆素的結構類型,2 呋喃香豆素：苯環(huán)上的異戊烯基與鄰位酚羥基環(huán)合成呋喃環(huán)。成環(huán)后常伴隨著失去3個碳原子。分為線型 (linear) 和角型 (an

10、gular) 兩種。 存在于豆科植物粉綠小冠花 (Cornilla glauca) 種子，補骨脂(Psoralea corylilolia) 果實中的補骨脂內(nèi)酯，是線型呋喃香豆素，可作為皮膚科用藥，有光敏作用，注射或內(nèi)服，再以長波紫外線或日光照射，可使受照射處皮膚紅腫，色素增加。適用于白癜風、牛皮癬及斑禿。在紫外線存在時，可引起DNA合成損傷。另外還具有止血、抗菌等作用。,,三、香豆素 (一) 香豆

11、素的結構類型,存在于傘形科植物如牛防風的根和白芷屬一些植物果實中的茴芹內(nèi)酯 (pimpinellin) 是角型呋喃香豆素，為結核菌抑制劑，可抑制結核分支桿菌的生長。,,三、香豆素 (一) 香豆素的結構類型,3 吡喃香豆素：苯環(huán)上的異戊烯基與鄰位酚羥基環(huán)合而成2,2-二甲基-α-吡喃環(huán)結構，形成吡喃香豆素。也分為線型(linear)和角型(angular)兩種。,存在于蕓香科植物美洲花椒樹皮、蕓香根、檸檬根等中的花椒內(nèi)酯 (xan

12、thyletin) 具解痙作用，還有抗癌和抗菌活性，體外對培養(yǎng)的人的宮頸癌Hela細胞的抑制作用。該化合物為線型吡喃香豆素。,,三、香豆素 (一) 香豆素的結構類型,三、香豆素 (一) 香豆素的結構類型,存在于傘形科植物巖風和黃盔芹的根中的化合物黃盔芹素(xanthogalin)是一個角型吡喃香豆素，在吡喃環(huán)上還接有一個異戊烯取代基，該化合物能使膽固醇引起動脈粥樣硬化的家兔的動脈壓一時性下降和心率減慢，并有舒張血管及解除外周

13、血管和小腸痙攣的作用。,,三、香豆素 (一) 香豆素的結構類型,4. 其它香豆素：在α-吡喃酮環(huán)上有取代基。C3、C4上常有苯基、羥基、異戊烯基等取代。 亮菌甲素 (armillarsin A)：得自于白蘑科真菌假蜜環(huán)菌菌絲體，對膽道系統(tǒng)的壓力起到很好的調(diào)節(jié)作用，使膽汁能順利地排出。對一些膽道運動障礙的疾患、膽道內(nèi)小的結石、膽管及膽囊的炎癥，能起良好的作用，臨床效果良好。,,其中4,7

14、-二羥基香豆素易發(fā)生互變異構形成2,7-二羥基色原酮。,,三、香豆素 (一) 香豆素的結構類型,1 性狀 天然的香豆素多有完好的結晶，大多具香味。 小分子的香豆素有揮發(fā)性，能隨水蒸氣蒸出，并能升華。 但香豆素的苷則多無香味和揮發(fā)性，亦不能升華。2 溶解度 游離香豆素一般不溶或難溶于水，可溶于沸水，易溶于 苯、乙醚、氯仿和乙醇等有機溶劑。

15、香豆素苷能溶于水、醇，難溶于乙醚、苯等低極性有機溶劑。3 熒光 香豆素類在可見光下為無色或淺黃色結晶，在紫外光下可 見藍色熒光。7-位導入羥基后，熒光增強，甚至在可見光下 也能看到熒光。一般香豆素遇堿后熒光加強。7-羥基香豆素 在8-位引入羥基，熒光則消失。 香豆素熒光與結構之間的關系尚不清楚。,,三、香豆素 (二) 香豆素的理化性質(zhì),4 內(nèi)酯性質(zhì)和堿水解反應,,三、香豆

16、素 (二) 香豆素的理化性質(zhì),順式鄰羥基桂皮酸不穩(wěn)定，但一些特殊結構的香豆素卻能形成穩(wěn)定的順式鄰羥基桂皮酸衍生物。,,三、香豆素 (二) 香豆素的理化性質(zhì),5 顯色反應 （1）異羥肟酸鐵反應--------內(nèi)酯的顯色反應 堿性條件下，香豆素內(nèi)酯開環(huán)，并與鹽酸羥胺縮合成異羥肟酸，再在酸性條件下與三價鐵離子絡合成鹽而顯紅色。,,三、香豆素 (二) 香豆素的理化性質(zhì),三、香豆素 (二)

17、香豆素的理化性質(zhì),5 顯色反應 （2）與酚類試劑的反應 具有酚羥基，可與FeCl3試劑產(chǎn)生顏色反應； 若酚羥基的對位未被取代，或6-位上沒有取代，其內(nèi)酯環(huán)堿化開環(huán)后，可與Gibb’s試劑、Emerson試劑反應。機制如下：,,Gibb’s反應：符合以上條件的香豆素乙醇溶液在弱堿條件下，2,6-二氯(溴）醌氯亞胺試劑與酚羥基對位活潑氫縮合成藍色化合物。,5 顯色反應（2）與酚類試劑的反應E

18、merson反應：符合以上條件的香豆素的堿性溶液中，加入2%的4-氨替比林和8%的鐵氰化鉀試劑與酚羥基對位活潑氫縮合成紅色化合物。,,三、香豆素 (二) 香豆素的理化性質(zhì),三、香豆素 (二) 香豆素的理化性質(zhì),6 酸的反應（1）環(huán)合反應,,三、香豆素 (二) 香豆素的理化性質(zhì),6 酸的反應（2）醚鍵的開裂,,三、香豆素 (二) 香豆素的理化性質(zhì),6 酸的反應（3）雙鍵加水反應,,一般利用香豆素的溶解性

19、、揮發(fā)性及具有內(nèi)酯結構的性質(zhì)進行提取分離。1 系統(tǒng)溶劑法： 常用石油醚,苯,乙醚,乙酸乙酯,丙酮和甲醇依次萃取。2 水蒸氣蒸餾法： 適用于具有揮發(fā)性的小分子香豆素。3 堿溶酸沉法： 香豆素類化合物多呈中性或弱酸性，所以常與中性、弱酸性雜質(zhì)混在一起。可利用內(nèi)酯遇堿能開環(huán)溶解，加酸又環(huán)合沉淀的特性加以分離。4 色譜分離法：,,三、香豆素 (三) 香豆素的提

20、取分離,1 紫外光譜 香豆素 274nm 284nm 311nm (苯環(huán)引起) (α,β-不飽和內(nèi)酯引起) 黃 酮 250~285nm 304~350n

21、m (苯甲酰系統(tǒng)引起) (桂皮酰系統(tǒng)引起),,三、香豆素 (四) 香豆素的波譜學特征,2 紅外吸收光譜 香豆素的紅外吸收和α-吡喃酮相似。與芳環(huán)共軛的α-吡喃酮的羰基多位于ν1695~1725 cm-1，與羰基共軛的雙鍵峰多位于1625~1640 cm-1 ，C1位氧原子所形成的C-O鍵的吸收多位于1260~1280 cm-1。

22、另外，由于具有芳環(huán)結構，故在1500~1600和700~900 cm-1之間有苯環(huán)的特征吸收峰。如果有羥基取代，則在3200~3600 cm-1有羥基的特征吸收峰。,,三、香豆素 (四) 香豆素的波譜學特征,3 質(zhì)譜： 有較強的分子離子峰，基峰通常是失去CO的苯并呋喃離子。 香豆素類化合物的質(zhì)譜圖中都有連續(xù)脫CO的碎片離子峰。含氧取代基越多，脫CO的峰越多。7-甲

23、氧基香豆素的分子離子峰是基峰，由于具有甲氧基，因此形成了[M-CO-CH3]+峰。,,三、香豆素 (四) 香豆素的波譜學特征,4 核磁共振譜 受內(nèi)酯羰基吸電子共軛效應影響，3-,6-,8-H 信號位于較高場，4-,5-,7-H信號位于較低場。 7-位有氧取代時，由于其供電子共軛效應，使得C-3的電子云密度增大，3-H的化學位移向高場位移。 7-氧代，

24、8-烷基取代的香豆素 與 7-氧代，6-烷基取代的香豆素，利用兩個芳香質(zhì)子的信號是可以區(qū)別的，如下表示：,,三、香豆素 (四) 香豆素的波譜學特征,三、香豆素 (四) 香豆素的波譜學特征,因此，用此法可以區(qū)別角型香豆素與線型香豆素。 另外，香豆素類化合物的1HNMR譜中也能觀測到許多遠程偶合信號。五 香豆素的生理活性 抗菌、抗病毒、光敏作用、平

25、滑肌松弛作用、抗血凝作用,,一、概述,二、苯丙酸衍生物,三、香豆素,,第三章 苯丙素類,,四、木脂素,四、木脂素,是一類由苯丙素氧化聚合而成的天然產(chǎn)物。通常是其二聚體、少數(shù)是三聚體、四聚體。,,四、木脂素,分類： 1. 二芳基丁烷類 2. 二芳基丁內(nèi)酯 3. 芳基萘類 4. 四氫呋喃類 5. 雙四氫呋喃類 ……,,