gh-igf-1軸的作用機制

1、· 8 08 ·四川 醫(yī)學(xué) 2 0 0 5年 7月第 2 6卷 ( 第 7j l I j )S i c h u a nM e d i c a lJf f ' ， 2 0 0 5 ， I． 2 6 ， N o ． 7G H． I G F ． 1 軸 的作 用機 制 趙 詠 梅 綜 述 ， 毛 萌 審校 ( 四川 大學(xué) 華西 第 二 醫(yī)院 ， l ~ t ) t l 成 都 6 1 0 0 4 1 )【 關(guān)鍵

2、詞 】生長 激 素 ； 胰 島素樣 生長 因子 ； 生 長激 素 受體 ； 生 長激 素結(jié)合 蛋 白【 中 圖分 類號 】R3 3 5【 文獻(xiàn) 標(biāo)識 碼 】A【 文章 編號 】1 0 0 4 — 0 5 0 1 ( 2 0 0 5 ) 0 7 — 0 8 0 8 — 0 3下丘 腦一 G H — I G F 一 1 軸是 一個 重要 的人 體 內(nèi)分 泌代 謝軸 ， 對 生長發(fā)育 的調(diào)控貫穿人類 的一生 ， 尤其從胎 兒 期到青 春期 的

3、發(fā)育 中起重要 的調(diào)控作用 。近年來 的研 究表 明 ， 很 多因素包括 生長激素受體 ( G H R ) 、 瘦素 ( 1 e p —t i n ) 、 胰 島素樣 生 長 因子結(jié)合 蛋 白( I G F B P ) 、 泌乳 素 、 甲狀腺 素 、 表 皮生 長 因子 ( E G F ) 以及 對 胰 島 素 的敏感 性 等 ， 任何對 下丘腦一 G H — I G F 一 1 軸產(chǎn)生影 響的 因素均可影 響人體 的生長 。在青 春

4、期前 主要表 現(xiàn)為體格 發(fā)育的異 常 ， 例 如身材矮 小 、 低體重 、 肥 胖 ， 成 年后常表 現(xiàn)為 內(nèi)分 泌代謝疾病 、 高血壓等 。 自從 2 0 世 紀(jì) 6 0年代 以來 ， 雖 然對 G H ／ G H R 、 I G F ／ I G F B P家 族 等 的 結(jié) 構(gòu) 和作 用 機 制 有 了深 入 研 究 ， 但 多 因 素 間 相 互 作 用 對 下 丘 腦一 G H —I G F 一 1 軸 產(chǎn)生影 響從 而影 響兒

5、童 生 長發(fā) 育 的機 制 至今 仍 未 闡明。1生長激 素 、 生長激素 受體 和生長激素 結(jié)合蛋 白1 ． 1 生 長 激 素 ( G H)1 ． 1 ． 1G H的來源和組成 ： G H是 由腦垂 體前 葉嗜酸 性 細(xì)胞分 泌 的一 種分 子量 為 2 2 0 0 0 U的單一 肽鏈 的蛋 白質(zhì)激 素。G H的合成 和分泌受 下 丘腦 生 長 激素 釋放 激 素 ( G H R H ) 和生長激素 釋放抑制激素 ( s s ) 的

6、雙重控制 。G H R H除促 進(jìn) 分 泌 G H外 ， 還 可 以增 加 細(xì)胞 內(nèi) 的 m R —N A， 促進(jìn) G H合成 。G H R H呈脈 沖式分 泌 ， 垂 體內(nèi)存 在 G H R H受體 。但 G H R H的分 泌機 制較 復(fù) 雜 ， 可 能 主要 受 中樞 神經(jīng) 系統(tǒng) 內(nèi)多種神 經(jīng)遞質(zhì) 和神經(jīng)肽 的調(diào) 節(jié)。s s由 1 4個 氨 基酸 組成 ， 它能抑 制 G H R H的合 成 產(chǎn)生 ， 與 G H R H共 同調(diào)

7、節(jié) G H的產(chǎn)生 。G H R H和 S s均 與垂體 前 葉 的特異 性受 體結(jié)合 。近年研究 發(fā)現(xiàn) 的生長激素 釋放 肽 ( G H R P s ) 是一種促 G H釋放肽 ， 可 通過 不 同于 G H R H的方 式 刺 激 垂 體 釋 放 G H， 其 作 用 機 制 尚 不 清 楚 。G H R P - 6是第 1 個 被發(fā) 現(xiàn)并且 已經(jīng)能 夠 人 工合 成 的生 長激素 釋放肽 ， 靜 脈注射后 可增加 G H的合成 。G

8、 H的 分泌 同時還受應(yīng) 激 、 低血 糖 、 運 動 的影 響而 增加 ， 內(nèi)分 泌激素 如雌激素 、 睪 酮 、 甲狀 腺素 亦促 使 其 分泌 ， 而高 血糖 、 游離脂 肪酸則可抑制 G H的分泌 。1 ． 1 ． 2 人 類生 長激素 ( h G H ) ： 由 1 9 1 個氨基酸 組成 ， 鏈 內(nèi)含 有 4個 C y s ， 組 成 兩 對 二 硫 鍵 ( C 5 4 一 C 1 6 5 ， C 1 8 2 一C 1 8

9、9 ) 。因為多基 因編碼 、 翻譯后 的蛋 白修飾 、 G H單體 聚合 成寡 聚體 、 G H在血液 中與 G H B P結(jié) 合 以及 G H代 謝時 轉(zhuǎn)化 形 成 G H 片 斷等 ， 使 人 血 漿 中大 約 含 有 1 0 0多種 h G H的分 子形式 。h G H的基 因族 跨 越第 1 7號染 色體上 ( 1 7 q 2 2 一 q 2 4 ) ， 大約 6 6 5 0 0 b p 。這一基 因家族 由 5個緊 密 相

10、關(guān) 的 基 因 組 成 ， 它 們 是 G H — N 、 C S — L 、 C S — A、G H— V 和 C S — B， 這 5個 基 因 的 D N A序 列 和 基 因 間 隔 區(qū) 高度 同源 。G H — N的基 因表達(dá) 產(chǎn)物 有 2 種 ， 1 9 1 個 氨基 酸組成 的 2 2 k D分 子是垂 體 G H的主要表達(dá)形 式 ， 為人 體生長發(fā) 育所必需 ； 另一 種 是通 過 m R N A可 變剪 接產(chǎn) 生 的

11、2 0 k D分子 ， 由 1 7 6個 氨基 酸組 成 ， 它與 人肝 細(xì) 胞 膜 G H R的結(jié)合 親和 力較 低 ， 缺 乏類 胰 島素 效 應(yīng) ； 除 腦 垂體外 ， G H — N基 因也在 淋 巴細(xì)胞 中得 以表 達(dá) ， 淋 巴細(xì) 胞表面的 G H R對 2 0 k DG H的 親 和力 高 于 2 2 k D ， 其 作 用可能是 調(diào)節(jié)免疫 應(yīng) 答 功能 。G H — V只在胎 盤組 織 中表達(dá) ， 妊 娠期 間母 體 血

12、 液 中 G H — V含 量增 高并 成 為 主 要 的 G H形 式 ， 但 這 種 變化 的生 理 意 義 尚且 不 清 楚 。C S — A 、 C S — B基 因 在 人 胎 盤 表 達(dá)并 編 碼 同一 蛋 白質(zhì) 產(chǎn) 物 ， 即絨毛膜生長催乳 激素或 稱為胎盤催乳 素 ， 參 與胎 兒 、 乳 腺的發(fā)育 和促進(jìn) 乳 汁分 泌 ， 但在其缺乏時胎兒 生 長發(fā)育完 全正 常 。c s ． L是一 個假基 因 ?？梢?， h G

13、H基 因表 達(dá)產(chǎn)物構(gòu)成 了一 個 蛋 白質(zhì)家 族 ， 而 不僅 僅 是單一 激素 。1 ． 1 ． 3G H的生理 作 用 ： h G H 的基 本生 理 功能 是 刺 激 所 有機體組 織的發(fā)育 ， 增加 體細(xì)胞的體積和數(shù) 目 ， 它影 響幾 乎所有 的組織類 型 ， 包括 骨 、 軟骨 、 脂肪組 織 、 免疫 系統(tǒng) 和生殖 系統(tǒng) ， 各器官在 G H的影 響下生 長變 大 ， 骨 骼增 長導(dǎo)致人 體的增 高 ， 對 腦 組織 和造

14、 血 系統(tǒng)也 有 作 用 。G H的功能 又可 以分 為 3類 ： 代謝 效應(yīng) 、 增殖 效應(yīng) 和分化 效應(yīng) 。主要通 過 兩種 可能 的 機制 發(fā)揮 其 功能 ：① 經(jīng) I G F s 等 生 長 介質(zhì) ( S o m a t o m e d i n ， s M) 介 導(dǎo) 假說 ， 該 假說認(rèn) 為 G H刺激 肝細(xì) 胞和 釋放 I G F s ， 再 經(jīng)過 I G F s 作 用于靶 細(xì)胞促進(jìn) 細(xì)胞 的增 殖 和生 長 ， 此外 ，

15、G H也 可 以刺激 肌細(xì)胞分泌 S M； ②直接作用假 說 ， G H可 以直 接與 靶細(xì)胞 表面 的 G H R結(jié) 合 ， 刺激靶細(xì)胞 的生長 。部分 學(xué) 者認(rèn) 為 G H對 脂肪 組織 的促成 熟 分化作用 和對 免疫 系 統(tǒng) 、 造血 系統(tǒng)的促增 殖 發(fā)育 作用 主要 是通 過 直 接途 徑 起作用 。G H缺 乏是 導(dǎo)致兒 童生 長 障 礙重要 的 因素 之 一 。 大量 的研 究 證 實 ， G H通過 上 述 兩 種 機

16、制 共 同 作 用來實 現(xiàn) 的對 骨 的 縱 向生 長 、 代 謝 及 骨轉(zhuǎn) 換 的調(diào) 節(jié) 。①G H促進(jìn) 成 骨細(xì) 胞 的增殖 ， 一方 面 可通 過 G H R直 接 作用 于軟骨細(xì)胞 和成骨 細(xì)胞 ， 增 加軟 骨細(xì)胞數(shù) 目、 促進(jìn) 軟骨 細(xì)胞 增殖 。在正常成人小 梁骨移植 培養(yǎng) 的成骨細(xì) 維普資訊 http://www.cqvip.com · 8 l 0·四川 醫(yī)學(xué) 2 0 0 5 年 7 月第 2 6巷

17、( 第 7 期 )5 i c h u a n~ [ e d i c a lJ u 1 ) ， 2 0 0 5 ，f2 6 ， N o ． 7個二 硫鍵 連 成 a 、一 半 受 體 ， 兩個 a 、一 半 受體 再通 過 a亞單位 問形成的二 硫鍵連 接成成熟 的 c t 2一 半受 體¨。3GH． I GF ． 1的 作 用 機 制 無 論是間接 的促 生長作 用還是 直接的抗胰 島素 調(diào) 節(jié)代 謝 作用 ， G H都 必

18、須 首先 與 細(xì)胞 表 面特 異 性 受體 ( G H R ) 結(jié) 合形成 配 體 受體 復(fù)合 物 ， 再 由受 體 介導(dǎo) 激 發(fā) 一 系列 生化 反應(yīng) 最 終 啟 動 G H 的 目標(biāo)基 因轉(zhuǎn) 錄 ， 從 而 發(fā)揮生 物學(xué) 效應(yīng) 。I G F 一 1 基 因 正是 G H最 主要 和 最重 要 的 目標(biāo)基 因。G H 的促 生 長 作 用 是 通過 肝 、 腎 等 組 織依 賴 G H而產(chǎn) 生 的生長介 素／ I G F ． 1 介

19、導(dǎo)的 ， G H控 制 著 I G F ． 1 的水平 ， 而 I G F - 1 則直 接作 用 于靶細(xì) 胞 ， 介 導(dǎo) G H的生物效應(yīng) 。h G H R的結(jié)合部分 是一約 1 0 0 個 氨基 酸的區(qū)域 ， 包 括 N ． 末 端 的 兩對 半 胱 氨 酸殘 基 ； h G H有 兩 個結(jié)合位 點( 命 名為位點 1 和位點 2 ) ， 包括兩個 a 螺 旋 和 5 4 、 5 7環(huán) 區(qū)域 。首 先 ， h G H 的位 點 1

20、與 1 分 子 的 G H R結(jié) 合 ， 接著 ， 兩 分 子 的 G H R形 成 二 聚體 ， 二 聚 體 中的另一分子再與 h G H的位 點 2 結(jié) 合 。這 樣 ， 就形 成 了配體 ( h G H ) 受 體 ( G H R ) 比為 1 ： 2的 復(fù)合 物。 配 體 h G H誘 導(dǎo) 的受體 G H R二 聚體化 是 G H R激 活的首要 條 件 ， 為能量和 分 子信 號 的傳 遞 提供 了物質(zhì) 基礎(chǔ) 。G H R二

21、聚 化 后 ， 胞 漿 中酪 氨 酸 激 酶 ( 命 名 為 J A K 1 ， J A K 2 ，J A K 3 ) 與 G H R的胞漿 部分結(jié)合并 激活 ； 緊接著 J A K 2引導(dǎo)轉(zhuǎn) 錄的啟動激 活物 S T A T 9 1和有 絲分 裂原 激 活蛋 白激酶 ( M A P ) 磷 酸化 ， 最后 ， 激 活 的 S T A T 9 1 和 M A P激 酶 進(jìn)入 細(xì)胞 核 內(nèi)， 啟 動 G H 目標(biāo)基 因的轉(zhuǎn) 錄。這 樣 ，

22、 h G H促生 長活性 的信 號 就 由細(xì) 胞 表面 的 G H R傳 遞 到 細(xì)胞 核 內(nèi)[ 1 2J 。I G F ． 1 同樣是通過與 它 的受體結(jié)合 后發(fā) 揮其 大部 分 的 細(xì)胞 效 應(yīng)。胰 島素 受 體 ( I R ) 、 I G F ． 1受 體 和 I G F ． 1 ／ 胰 島素雜 化受 體 具有 很 高 的同 源性 。3種 受 體 均是 由 2 個 細(xì)胞外 的 a ． 亞單位 和 2個跨膜 的 B ． 亞單 位 構(gòu)

23、成 。a ． 亞單 位 是 配 體 的結(jié) 合 區(qū)域 ， B ． 亞 單 位 的 胞 內(nèi)部分含 有酪氨酸激 酶 ， 能交叉 催 化 B ． 亞單 位上 的磷 酸 化位點磷 酸化 ， 這種磷 酸 化過 程 是 受體信 號傳 遞 所必 需 的。I G F ． 1 與其受體 結(jié)合后 ， 導(dǎo)致胰 島素底 物 1 ( I R S ．1 ) 磷 酸化 ， I R S ． 1 的 多個 磷 酸化位 點 被磷 酸化 后 ， 可與 磷酯酰肌 醇． 3 激

24、酶 ( P I ． 3k i n a s e ) 和生長 因子結(jié)合蛋 白 2( G r b 2 ) 結(jié) 合 ， 由此 啟 動 兩條 信 號 傳遞 鎖鏈 。一 是 P I ． 3激酶激活并 形成 磷 酸化 磷 酸肌 醇 ( P I P 3 ) ， P I P 3就是 細(xì) 胞 生長 的信號 。另一 條途 徑 是激 活 M A P激 酶 即 細(xì)胞 外信 號調(diào)節(jié) 激酶( E R K ) 。M A P在靜止期細(xì)胞 中處 于去 磷 酸化狀態(tài) ， 當(dāng)

25、 I G F ． 1 與受體結(jié)合 后 ， 解 除 了 B ． 亞 單位 上 的酪氨 酸 激酶 的 抑制 ， 促 使 M A P激 酶／ E P K磷 酸 化 和激 活 ， E R K把 信 號 傳 遞 到細(xì) 胞 核 內(nèi)， 有 絲 分 裂 過 程 就 啟 動 了[3 _ 。揭示 G H - I G F - 1 軸 的作 用機制 ， 可 以為 臨床 合 理用 藥 以及新藥研 制提供基礎(chǔ)理 論并 為 與 G H相關(guān) 的疾病 的診斷和 治療 起

26、 到 指 導(dǎo) 作用 。例 如 ， 在 L a r o n綜 合征 的治療 中 ， 患者 的血 漿 G H增 高 ， 但 I G F 一 1 卻 異常降低 ，給予 G H治 療 效 果 欠 佳 ， 而 皮 下 注 射 I G F 一 1可 能作 為 G H不敏感 的替 代治 療 。另外 由于 I G F 一 1的降 血糖 和 提 高胰 島素敏感性 的 作用 ， 臨 床上 可 用 于胰 島素抵 抗 的糖 尿病的治療 。宮內(nèi)發(fā)育遲緩 導(dǎo)致 的

27、 出生 低體 重 ， 生后 第 1 個 生 長 高峰結(jié)束后追趕 生長 失敗 ， 在成 年 后存 在代 謝綜 合 征 的高風(fēng)險 ， 這些 幾乎都與 G H — I G F 一 1 軸 的協(xié) 同調(diào) 節(jié)作 用 息息相關(guān) ， 值 得進(jìn)行更深 入的研究 。參 考 文獻(xiàn) ：[ 1 ]K a s s e mM， B l u mW， R i s t e l l i ， e to 2 ． G r o w t hh o r m o n es t i m u

28、 l a t e sp r o l i f e r a t i o na n dd i f e r e n t i a t i o no fn o r ma lh u m a no s t e o b l a s t — l i k ec e l l si nv i t r o [ J J ． C a l c i fT i s s u eI n t ． 1 9 93 。 5 2： 2 2 2～2 2 6[ 2 ] N i s h i y

29、 a m aK ， S u g i m o t oT ， K a j iH ， e to 1 ． S t i m u l a t o r ) “ e f e c to fg r o w t hh o r —m O l ' l eo nb o n er e s o r p t i o na n do s t e o c l a s td i f e r e n t i a t i o n [ J ] ． JE n d o c r

30、i n o l o g y ，1 9 9 6． 1 3 7： 3 5～4l[ 3 ]K a u f m a nJ M， T a l e m a nP ， V e r me u l e nA， e to 2 ． B o n em i n e r a ls t a t u si ng r o wt hh o r mo n e - d e f i c i e n tma l e s wi t hi s o l a t e da n dmu

31、lt i p l ep i t u i t a r yd e f t -c i e n c i e so fc h i l d h o o do n e st [ J ] ． JC l i nE n d o e f i n o lM e t a b ， 1 9 9 2 ， 7 4 ： 1 1 8 ～1 2 3[ 4 ] D u q e s n o yP ， e to 2 ． M o l e c u l a ra na l y s i s

32、o ft w of a m i l i e sw i t hL a r o ns y d r o m e[ J ] ． P e d i a t rR e s， 1 9 9 3 ， 3 3 ： 5 6 0[ 5 ] D a u g h a d a yWH ， e to 2 ． T h eo n t o g e n yo fs e r l l mG H — b i n d i n gp r o t e i ni nm a n ：ap o s

33、 s i b l ei n d i c a t o ro fh e p a t i cG Hr e c e p t o rd e v e l o p m e n t [ J ] ． JC l i nE n —d o e r i n a lMe t a b， 1 9 98， 6 5： 1 0 7 2[ 6 ] L E A NM S ， e t． A n a l y s i so f2 4 一 h o u rp l a s m ap r o

34、 f i l e so fg r o w t hh o r m o n e( G H ) · b i n d i n gp r ot e i n ，GH ／ G H — b i n d i n gp r ot e i n · c o m p l e x ，a n dG Hi nh e a l t h yc h i l d r e n [ J ] ． JC l i nE n d o e r iM e t ， 1 9 9

35、 3 ， 7 7 ： 3 5 6 ～3 6 1[ 7 ]M a r g a r e tB o gu s z e w s k i ， R a g n a rBJ a r n a s o n ， d． G r o w thH o r mo n e ( G H ) 一b i n d i n gp r ot e i n ti np r ep u b e r t a l s h o r tc h i l d e nb o m s ma l l

36、f o rg e st at i o n a l a g e：e f e c t so fg r o w t hh o r mo n et r e a t m e n t [ J ] ． JC l i nE d o e r i n o lM e t a b ， 1 9 9 7 ， 8 2 ：1 01 4～ 1 01 9[ 8 ] A r o s i oM， C o r t e l a z z iD， e to 2 ． C i r c

37、u l a t i n gl e v e l so fg r o w t hh o r mo n e ， i n s u l i n ·l i k egf a c t o r - Ia n dp r ol a c t i ni nn o r m a l ， g r o w t hr et a r d e d a n a n e n e e p h a li ch u m a nf e t u s e s [ J ] ．

38、 JE n d o e r i n a lI n v e s t ， 2 0 0 1 ， 1 8 ( 5 ) ： 3 4 6～ 3 5 3[ 9 ] R a n k eM B ， L i n d b or gA． G r o w t hh o r mo n et r e a t m e n to fs h o r tc h i l d r e nb oms ma l lf org e st at i o n a l a g eo rw

39、i t h s i l v e r - r u s s e ls y n d r o me： r es u lt sf r o m KI GS，i n c l u d i n gt h ef i r s tr e p or to nf i n a lh e i g h t [ J ] ． JA c t aP a e di a t rS u p p l ， 1 9 9 6 ，41 7： l 8～2 6[ 1 0 ]R a n c l

40、sd eZ e g h e r ， M a r eM e a s ， e to 2 ． H i 曲一 d o s eg r o w t hh o r mo n et r e a t m e n to fs h o r tb oms m a l lf o rg e s t a t i o n a la g e [ J ] ． JC l i nE n d o e f i n o lM e t a b ， 2 0 0 2 ，8 1 ： 1 8

41、 8 7 ～ 1 8 9 2[ 1 1 ]T o w n sR， e to 2 ． E v i d e n c et h a tt h eNt e r mi n u so fh u m a ng r o w t hh o r mo n ei si n v o l v e di ne x p r e s s i o no fi t sg r o w t hp r omo t i n gdi a b e t o g e n i ca n d

42、i n s u l i n — l i k ea ct i v i t i e s [ J J ． E n d o c r i n o l o g y ， 1 9 9 2 ， 1 3 0 ： 1 2 2 5[ 1 2 ]R o t we i nP ， e to 2 ． R a p i dn u c l e a ra c t i o n so fg r o w t hh o r mo n e [ J ] ． H o r mo R e s，

43、1 9 9 4． 4 2： 1 3 3[ 1 3 ] J o n e sJ I ， C l e m m o n sD R ． I n s u l i n — l i k eg r o w t hf a c t o r sa n dt h e i rb i n d i n gp r o —t e i n s ： b i o l o g i c a la c t i o n s [ J ] ． E n d o c r i n eR e v