肥胖患兒GH-IGF-1軸改變與心血管危險因素相關(guān)性研究及rhGH治療探討.pdf

1、肥胖(Obesity)是多重病因造成的慢性疾病。近年來，兒童和青少年肥胖發(fā)病率在全球范圍內(nèi)迅速增加，已成為嚴重的社會公眾問題。肥胖與胰島素抵抗、高血壓、高血脂、高血糖等代謝綜合征(Metabolic syndrome，MS)的組成成分及心血管疾病密切相關(guān)。兒童期肥胖是成人肥胖的重要預測因子，大約一半以上的肥胖兒童會在成年期間持續(xù)肥胖。而且一旦在成人期確診肥胖，很難通過自身調(diào)節(jié)改善。因此，早期干預是避免成人肥胖并發(fā)癥的有效策略。兒童期肥胖

2、治療公認的首選方案包括飲食改善和生活方式改善，但成功率不高。另外，在兒童目前輔助減肥及改善肥胖并發(fā)癥的藥物沒有被廣泛研究。
　　生長激素（Growth hormone，GH）是由191個氨基酸組成的單鏈多肽。它由垂體前葉的嗜酸性細胞產(chǎn)生，其最主要的功能是調(diào)控線性增長。另外GH對調(diào)節(jié)身體組成、調(diào)節(jié)肝臟脂質(zhì)代謝及心臟和血管功能也起著重要作用。胰島素樣生長因子（Insulin-like growth factor1，IGF-1）是GH分

3、泌重要的中間產(chǎn)物，它主要在肝臟合成，在正常生長和發(fā)育中起著非常重要的作用。IGF-1的主要功能為調(diào)節(jié)生長、提高胰島素敏感性并刺激蛋白質(zhì)合成、抑制蛋白質(zhì)的分解。
　　除了肥胖相關(guān)代謝并發(fā)癥，肥胖患者存在生長激素-胰島素樣生長因子軸（GH-IGF-1軸）異常。目前已有充足的證據(jù)證明肥胖患者GH水平低于正常個體，但對于肥胖與IGF-1之間相關(guān)性的研究仍存在爭議。另外，對于IGF-1與代謝綜合征組成成分及心血管危險因素是否存在相關(guān)性這一問

4、題，目前研究仍未達成共識，且較少研究關(guān)注兒童這一群體。
　　肥胖患者GH分泌減少，且GH刺激試驗后GH峰值降低。但是與先天性生長激素缺乏癥(Growth hormone deficiency GHD)不同，這種與肥胖相關(guān)的GH分泌減少可隨著體重減輕而逆轉(zhuǎn)，因此被認為是相對性或功能性的GHD。在過去的十年里，已有研究將關(guān)注點集中在肥胖相對性GHD與肥胖相關(guān)心血管并發(fā)癥的相關(guān)性上。目前普遍結(jié)論都認為肥胖相對性GHD與心血管疾病相關(guān)危險

5、因素有關(guān)。然而，迄今為止，對于肥胖合并相對性GHD的患兒是否可應用重組人生長激素（Recombinant human growth hormone，rhGH）治療來改善心血管代謝并發(fā)癥國內(nèi)外尚無相關(guān)研究。是否可將rhGH作為肥胖合并相對性GHD患兒的潛在臨床治療方案是我們目前需要關(guān)注的問題。
　　本研究主要包括三部分:分析肥胖患兒IGF-1改變及其與高密度脂蛋白膽固醇(High-density lipoprotein choles

6、terol，HDL-C)降低、非酒精性脂肪性肝病(Non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)及代謝綜合征其他組成成分的相關(guān)性。對肥胖合并相對性GHD的患兒進行為期6個月的rhGH治療，觀察rhGH治療是否可改善肥胖相關(guān)并發(fā)癥，并對這項治療方案進行了安全性評估，為rhGH作為肥胖合并相對性GHD的潛在治療方案提供了臨床依據(jù)。
　　第一部分肥胖患兒胰島素樣生長因子改變及其與低高密度脂蛋白膽固醇血癥

7、相關(guān)性研究
　　研究目的
　　肥胖作為代謝綜合征的中心環(huán)節(jié)，與很多長期或者短期的代謝和心血管并發(fā)癥有關(guān)。低水平的HDL-C作為獨立的心血管疾病危險因素，也與肥胖密切相關(guān)。作為GH分泌的重要中間產(chǎn)物，低水平的IGF-1與胰島素抵抗和心血管疾病的發(fā)生密切相關(guān)。目前，國際上已經(jīng)有部分研究得到了IGF-1和HDL-C存在正相關(guān)關(guān)系這一結(jié)論，但目前尚無針對兒童和青少年這一群體IGF-1和HDL-C相關(guān)性的研究。針對這一研究空白，本研究

8、以10-16歲的肥胖兒童為研究對象，調(diào)查在中國肥胖兒童中IGF-1改變及其和低HDL-C血癥、代謝綜合征之間是否存在相關(guān)性。
　　研究對象和方法
　　1、研究對象:本研究選取2011年7月至2015年11月在山東省立醫(yī)院兒科內(nèi)分泌病房住院或者門診就診的肥胖患兒作為研究對象。按照制定的篩選標準篩選后，共有120例肥胖兒童納入最終研究。將血清HDL-C＜1.03mmol/L定義為低HDL-C血癥。肥胖兒童根據(jù)HDL-C水平分為低

9、HDL-C血癥組和正常HDL-C組。另外選取120例健康的非肥胖兒童作為正常對照組。肥胖組及正常對照組年齡、性別及性發(fā)育分期無統(tǒng)計學差異。
　　2、研究方法:所有患兒均行以下檢查:身高、體重、血壓測量、第二性征發(fā)育分期評估、測量血清IGF-1水平、總膽固醇(Total cholesterol，TC)、HDL-C、低密度脂蛋白膽固醇(Low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C)、甘油三酯(Tr

10、iglycerides，TG)、空腹血糖(Fasting blood glucose，F(xiàn)BG)、空腹胰島素(Fastinginsulin)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(Alanine aminotransferase，ALT)及尿酸(Uric acid，UA)。觀察比較肥胖組患兒與正常對照組IGF-1及代謝指標、人體測量學數(shù)據(jù)的差異。觀察比較低HDL-C血癥組及正常HDL-C組兩組之間臨床特點、實驗室特點，分析IGF-1與低HDL-C血癥及代謝綜合征其

11、他組分之間的相關(guān)性。
　　研究結(jié)果
　　1、肥胖組患兒的身高標準差積分（Height standard deviation score，Ht SDS）顯著高于正常對照組(P＜0.001)，但IGF-1標準差積分(Insulin-like growth factor1standard deviation scores，IGF-1SDS)顯著低于正常對照組(P＜0.001)。
　　2、在120個肥胖兒童中，22個(18.3

12、％)合并低HDL-C血癥。與正常HDL-C組相比，低HDL-C血癥組的IGF-1SDS顯著降低(P=0.001)。兩變量相關(guān)分析結(jié)果表明IGF-1 SDS與HDL-C水平呈顯著正相關(guān)（r=0.19,P=0.003）。
　　3、多變量logistic回歸分析中，在控制了包括年齡、性別、性發(fā)育分期、體重指數(shù)標準差積分(Body mass index standard deviation scores，BMI SDS)、收縮壓(Syst

13、olic blood pressure，SBP)、舒張壓(Diastolic blood pressure，DBP)、胰島素抵抗穩(wěn)態(tài)模式評估指數(shù)(Homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR)、TC、LDL-C、TG、ALT及UA等混雜因素后， IGF-1 SDS降低與低HDL-C血癥的發(fā)生顯著相關(guān)(OR0.518，95％ CI0.2920.916;P=0.024)

14、。這個結(jié)果表明肥胖患兒低水平的IGF-1是低HDL-C血癥發(fā)生的獨立的危險因素。此外，在控制了年齡、性別、性發(fā)育分期的影響后，IGF-1SDS降低與代謝綜合征(OR0.555，95％ CI0.385-0.801;P=0.002)及高甘油三醋血癥(OR0.582，95％ CI0.395-0.856; P=0.006)的發(fā)生顯著相關(guān)，但與高血壓無明顯的相關(guān)性。這個結(jié)果表明肥胖患兒低水平的IGF-1是代謝綜合征及高甘油三酯血癥發(fā)生的獨立的危險

15、因素。
　　研究結(jié)論
　　1、肥胖患兒IGF-1 SDS顯著降低。
　　2、肥胖患兒低水平的IGF-1是低HDL-C血癥獨立的危險因素。
　　關(guān)鍵詞:肥胖;胰島素樣生長因子;高密度脂蛋白膽固醇;代謝綜合征
　　第二部分肥胖患兒胰島素樣生長因子及代謝參數(shù)與非酒精性脂肪性肝病相關(guān)性研究
　　研究目的
　　近年來隨著兒童及青少年肥胖發(fā)病率的增加，NAFLD的發(fā)病率也明顯增加。NAFLD是包括單純的脂肪

16、變性、非酒精性脂肪性肝炎(Nonalcoholicsteatohepatitis，NASH)及相關(guān)的肝硬化及肝癌的一個廣闊的肝臟疾病譜。作為代謝綜合征肝臟表現(xiàn)的NAFID，與胰島素抵抗及多重代謝紊亂、心血管異常有關(guān)。肝臟是產(chǎn)生IGF-1的主要場所，我們第一部分已證實在肥胖兒童低水平的IGF-1與代謝綜合征的多個組成成分相關(guān)，IGF-1及代謝參數(shù)是否與NAFLD存在相關(guān)性，是我們這部分研究的重點。
　　研究對象和方法
　　1、

17、研究對象:本研究為2013年7月至2015年9月在山東省立醫(yī)院兒科內(nèi)分泌門診及病房進行的一項橫斷面研究。按照入選標準及排除標準篩選參與者，最終共有168例（男141例，女27例）肥胖兒童作為研究對象納入到最終研究中。本研究應用肝臟超聲作為診斷非酒精性脂肪性肝病的依據(jù)，將研究對象分為:NAFLD組，n=90;非NAFLD組對照組，n=78;所有的患兒均需進行體格檢查、實驗室檢查及肝臟超聲檢查。
　　2、研究方法:所有患兒均行以下檢查

18、:身高、體重、血壓測量、第二性征發(fā)育分期評估、測量血清IGF-1水平、ALT、谷草轉(zhuǎn)氨酶(Aspartate aminotransferase,AST)、谷氨酰胺轉(zhuǎn)肽酶(Gamma-glutamyl-trans ferase，GGT)、TC、HDL-C、LDL-C、TG、FBG、空腹胰島素、糖化血紅蛋白(Glycosylated haemoglobin，HbA1C)、UA及肝臟超聲檢查。比較NAFLD及非NAFLD組患兒臨床特點及實驗室

19、指標差異。分析IGF-1 SDS及體重指數(shù)(Body mass index，BMI)、HOMA-IR、UA等代謝參數(shù)與NAFLD的相關(guān)性，建立受試者操作特征曲線(Receiveroperating characteristic curve，ROC曲線)并計算曲線下面積(Area under the curve，AUC)來評價IGF-1 SDS及代謝參數(shù)對NAFLD的診斷價值。
　　研究結(jié)果
　　1、NAFLD組患兒IGF-1

20、 SDS、HDL-C顯著低于非NAFLD組(分別為P=0.001,P=0.018)，而BMI、HOMA-IR、UA、SBP、DBP、胰島素、HbA1C、TG和肝酶(ALT、AST、GGT)均較非NAFLD組顯著升高(P均＜0.05)。
　　2、IGF-1及代謝參數(shù)與NAFLD相關(guān)性分析:(1)單變量logistic回歸分析結(jié)果顯示IGF-1SDS、BMI、HOMA-IR、UA、SBP、DBP、HbA1C及HDL-C與NAFLD密切

21、相關(guān)。(2)多變量logistic回歸分析的最終結(jié)果顯示IGF-1 SDS(OR0.727,95％ CI0.559-0.946, P=0.017)、BMI(OR1.14,95％ CI1.043-1.247,P=0.004)、HOMA-IR(OR1.136,95％ CI1.017-1.269,P=0.024)及UA(OR1.005,95％ CI1.001-1.009，P=0.02)與NALFD存在獨立的相關(guān)性。這個結(jié)果表明BMI、HOMA

22、-IR、UA和低水平的IGF-1是肥胖患兒NAFLD獨立的危險因素。
　　3、應用ROC曲線評價IGF-1 SDS與代謝參數(shù)對NAFLD的診斷價值:IGF-1SDS診斷NAFLD的最佳切點是IGF-1 SDS≤-1.6，診斷的敏感度和特異度分別為37.78％，87.18％，AUC為0.649(95％ CI0.571-0.721，P＜0.001);BMI診斷NAFLD的最佳切點是BMI＞27.04 kg/m2，診斷的敏感度和特異度分

23、別為83.33％，60.26％,AUC為0.758(95％ CI0.686-0.821,P＜0.001);HOMA-IR診斷NAFLD的最佳切點是HOMA-IR＞5.58，診斷的敏感度和特異度分別為63.33％，73.08％，AUC為0.702(95％ CI0.626-0.770，P＜0.001);UA診斷NAFLD的最佳切點是UA＞345μmol/L，診斷的敏感度和特異度分別為76.67％，57.69％，AUC為0.694(95％ C

24、I0.618-0.762，P＜0.001)。多個變量(IGF-1 SDS、BMI、HOMA-IR、UA)聯(lián)合診斷NALFD的ROC曲線分析，聯(lián)合分析的AUC為0.812(95％ CI0.745-0.868，P＜0.001)，診斷的敏感度和特異度分別為78.89％，74.36％。
　　研究結(jié)論
　　1、肥胖患兒BMI、HOMA-IR、UA和低水平的IGF-1是NAFLD獨立的危險因素。
　　2、聯(lián)合IGF-1 SDS、B

25、MI、HOMA-IR和UA四個指標做ROC曲線，AUC為0.812，靈敏度和特異度分別為78.89％、74.36％。因此IGF-1、BMI、HOMA-IR和UA是確認患兒NAFLD風險非常有意義的指標，對肥胖患兒NAFLD的臨床管理具有重要的意義。
　　關(guān)鍵詞:非酒精性脂肪性肝病;胰島素樣生長因子;體重指數(shù);胰島素抵抗穩(wěn)態(tài)模式評估指數(shù);尿酸
　　第三部分肥胖合并相對性生長激素缺乏癥患兒應用重組人生長激素治療效果探討
　

26、　研究目的
　　目前研究已確認肥胖患者合并GH分泌異常。肥胖患兒GH分泌異?？呻S著體重減輕而逆轉(zhuǎn)，因此被稱為是相對性或功能性GHD。近年來rhGH已試驗性用于成人肥胖的治療，并證實了其對減輕向心性肥胖、改善胰島素敏感性及脂代謝異常有著良好的效果。但rhGH替代治療是否對肥胖合并相對性GHD的兒童也有類似的效果，目前尚無報道。本研究選取肥胖相對性GHD的兒童作為研究對象，對其進行為期6個月的rhGH治療，目的是觀察rhGH治療是否能

27、改善肥胖相關(guān)心血管并發(fā)癥。同時，本研究對rhGH治療的安全性進行了評估，觀察有無不良反應及治療對患者糖代謝的影響等，從而為肥胖兒童及青少年相對性GHD的治療提供新的臨床思路。
　　研究對象和方法
　　1、研究對象:本研究于2012年7月至2016年9月在山東省立醫(yī)院兒科內(nèi)分泌門診及病房進行。根據(jù)我們設(shè)定的篩選標準，最終共有23例肥胖合并相對性GHD的兒童作為研究對象納入到研究中。同時選取20例健康非肥胖的兒童作為正常對照組。

28、肥胖合并GHD組和正常對照組年齡、性別、Ht SDS及性發(fā)育分期無統(tǒng)計學差異。
　　2、研究方法:所有患兒均行以下檢查:身高、體重、第二性征發(fā)育分期、行GH刺激試驗、測量游離三碘甲狀腺原氨酸(Free triiodothyronine，F(xiàn)T3)、游離甲狀腺素(Free thyroxine，F(xiàn)T4)、促甲狀腺激素(Thyroid-stimulating hormone，TSH)、促腎上腺皮質(zhì)激素(Adrenocorticotropi

29、c hormone，ACTH)、皮質(zhì)醇(Cortisol，COR)、IGF-1、TC、HDL-C、LDL-C、TG、ALT、AST、FBG、空腹胰島素、下丘腦-垂體磁共振成像(Magnetic resonance imaging，MRI)、骨齡(Bone age，BA)。所有肥胖合并GHD組患兒均接受為期6個月rhGH治療，治療每3個月復查1次，完善體格檢查及實驗室檢查（甲功、IGF-1、肝功、血脂、FBG、HbA1C、血常規(guī)、尿常規(guī)、

30、尿鈣），半年復查1次骨齡。比較肥胖合并GHD組患兒及正常對照組之間臨床、實驗室指標的差異，比較肥胖合并相對性GHD組患兒治療前后臨床、實驗室指標的差異。
　　研究結(jié)果
　　1、肥胖合并相對性GHD組患兒臨床及實驗室特點:肥胖合并相對性GHD組患兒BMI SDS、骨齡-年齡明顯高于正常對照組（分別為P＜0.001, P=0.019）。肥胖合并相對性GHD組及正常對照組兒童均應用精氨酸、左旋多巴行GH刺激試驗，肥胖合并相對性GH

31、D組GH峰值顯著低于對照組(P＜0.001)，肥胖合并相對性GHD組患兒IGF-1、IGF-1 SDS顯著低于對照組（分別為P=0.012，P=0.004）。肥胖合并相對性GHD組ALT、AST、HOMA-IR、胰島素、TC、TG、LDL-C均明顯高于對照組（P均＜0.05），而HDL-C明顯低于對照組(P=0.037)。兩組之間FBG無統(tǒng)計學差異(P＞0.05)。
　　2、rhGH治療前后臨床及內(nèi)分泌代謝指標改變:(1)23例肥

32、胖合并相對性GHD的患兒經(jīng)過3個月和6個月的rhGH治療，身高較治療前均明顯增長(P均＜0.001)。治療3個月、6個月后的BMI SDS較治療前降低(P=0.002，P=0.001)。(2)肥胖合并GHD患兒治療3個月、6個月后，IGF-1及IGF-1 SDS均較治療前明顯升高（P均＜0.001）。(3)經(jīng)過3個月rhGH治療后，AST與治療前比較無明顯統(tǒng)計學差異(P=0.091)。但經(jīng)過6個月治療后，AST較治療前明顯降低(P=0.

33、005)。治療3個月、治療6個月后與治療前相比，ALT均明顯降低(P=0.027，P=0.003)。(4)肥胖合并GHD患兒治療3個月、6個月TC、TG、LDL-C較治療前均明顯降低（P均＜0.05），經(jīng)過3個月rhGH治療后，HDL-C較治療前顯著升高(P=0.042)。而治療6個月后HDL-C與治療前比較有升高趨勢，但無統(tǒng)計學意義(P=0.056)。(5) rhGH治療3個月后FBG與治療前比較無統(tǒng)計學意義，治療6個月后與治療前相比

34、，F(xiàn)BG明顯升高(P=0.022)。肥胖合并GHD患兒治療前未行HbA1C檢查，治療6個月HbA1C與治療3個月HbA1C比較無統(tǒng)計學意義(P=0.641)?？崭挂葝u素及HOMA-IR治療前與治療3個月后、治療6個月后兩兩配對比較均無明顯統(tǒng)計學差異（P均＞0.05）。
　　3、安全性評估:應用rhGH治療6個月期間，無嚴重不良反應發(fā)生，沒有出現(xiàn)rhGH不耐受而減量的情況。有4例患兒出現(xiàn)甲狀腺功能減退，給予左旋甲狀腺素治療后甲狀腺功

35、能恢復正常。2例患兒出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛，無其他不良反應發(fā)生。
　　研究結(jié)論
　　1、與正常對照組相比，肥胖合并相對性GHD組GH、IGF-1水平顯著降低，而高胰島素血癥、血脂譜異常、肝功損害的發(fā)生率顯著高于正常對照組。
　　2、肥胖合并相對性GHD患兒經(jīng)過6個月rhGH治療，BMI SDS改善，IGF-1穩(wěn)定上升，脂質(zhì)代謝異常及肝功損害得到改善。
　　3、應用rhGH治療肥胖合并相對性GHD患兒，未增加胰島素抵抗，對葡萄