1’位烷基取代的非環(huán)核苷合成及抗腫瘤活性研究.pdf

1、惡性腫瘤是嚴(yán)重影響人類生命健康的致死性疾病，抗腫瘤藥物的研發(fā)一直以來都是創(chuàng)新藥物研究的重要方向。核苷類似物因其結(jié)構(gòu)上和天然核苷存在不同程度的相似之處，在抗腫瘤及抗病毒方面有著重要的作用，其化學(xué)合成及藥物活性研究一直是醫(yī)藥界所關(guān)注的焦點。而在核苷類化合物中，非環(huán)核苷類藥物近年來發(fā)展較快，現(xiàn)已成為新一代抗腫瘤核苷藥物的研發(fā)重點。
　　目前，關(guān)于非環(huán)核苷類化合物的研究大部分集中在合成及抗病毒活性方面，關(guān)于其抗腫瘤活性方面的研究卻很少。為

2、了豐富非環(huán)核苷類化合物的應(yīng)用研究，我們在本課題組的研究基礎(chǔ)上，設(shè)計合成了一系列新型1'位取代的非環(huán)核苷類化合物，研究其抗腫瘤活性，總結(jié)構(gòu)效關(guān)系。
　　本文主要包括以下三部分:
　　1、新型非環(huán)核苷類化合物的合成研究
　　通過Aza-Michael加成反應(yīng)合成了一系列1'位不同取代基取代的非環(huán)核苷類化合物，并在這些化合物基礎(chǔ)上對嘌呤2位，6位進行了官能團轉(zhuǎn)換，從這一系列化合物中篩選出抗腫瘤活性較好的幾個化合物，然后合成其

3、對應(yīng)的R和S兩種構(gòu)型的手性化合物。并通過1H NMR、13C NMR以及單晶結(jié)構(gòu)對這些合成的新型非環(huán)核苷類化合物進行了結(jié)構(gòu)表征。
　　2、新型非環(huán)核苷類化合物的抗腫瘤活性及構(gòu)效關(guān)系研究
　　采用MTT法測試了所設(shè)計合成的25種非環(huán)核苷類化合物對Hela(人宮頸癌細(xì)胞)，PC-3（人前列腺癌細(xì)胞），A549（人肺癌細(xì)胞），HCT116（人結(jié)腸癌細(xì)胞），SK-hep-1（人肝癌細(xì)胞），SK-OV-3（人卵巢癌細(xì)胞）等多種癌細(xì)胞的

4、抗腫瘤活性和293T（人胚腎細(xì)胞），3T3（小鼠胚胎細(xì)胞）等正常細(xì)胞的細(xì)胞毒性。通過對所測數(shù)據(jù)進行分析，總結(jié)出嘌呤類非環(huán)核苷2位，6位，1'位作用的構(gòu)效關(guān)系，其中化合物9a的半數(shù)抑制濃度IC50值能達到2μM左右，較已上市抗腫瘤藥5-氟尿嘧啶的活性更好，且毒性更低，為尋找更好的抗腫瘤藥物前體提供了一定的研究基礎(chǔ)。
　　3、3-氰甲基吲哚酮類化合物的合成研究
　　3-氰甲基吲哚酮是一類重要的藥物合成中間體，其氰基可以通過官能團

5、轉(zhuǎn)化合成Horsfiline、Physostigmine和Esermethole等天然產(chǎn)物。在本文中，我們用水作溶劑，通過Heck/氰基化串聯(lián)反應(yīng)合成了一系列吲哚酮類化合物，且涉及到的化合物均已通過1HNMR、13C NMR、HRMS表征確定結(jié)構(gòu)。該方法與傳統(tǒng)文獻方法相比，不僅能夠以綠色環(huán)保的水來代替給環(huán)境帶來危害的有機溶劑，而且不需要添加堿作為縛酸劑，操作簡便快捷，為合成3-氰甲基吲哚酮提供了一個綠色高效的途徑。同時，該反應(yīng)在放大量測