一類新的串聯(lián)反應(yīng)的理論與實(shí)驗(yàn)研究.pdf

1、量子化學(xué)已發(fā)展成為化學(xué)家普遍使用的工具，并將化學(xué)帶入一個新時代一實(shí)驗(yàn)與理論相結(jié)合揭示分子體系的性質(zhì)。量子化學(xué)的主要應(yīng)用之一是研究化學(xué)反應(yīng)的機(jī)制，特別是有機(jī)反應(yīng)的機(jī)理，不僅可以給出實(shí)驗(yàn)所得不到的準(zhǔn)確而詳細(xì)的反應(yīng)路徑、結(jié)構(gòu)、能量以及其它反應(yīng)動力學(xué)和反應(yīng)熱力學(xué)參數(shù)，還可以完成對所用方法可靠性的驗(yàn)證、肯定或支持實(shí)驗(yàn)結(jié)果、提供實(shí)驗(yàn)上不能得到的數(shù)據(jù)的可靠預(yù)言。雖然用量子化學(xué)計(jì)算揭示有機(jī)反應(yīng)已經(jīng)取得了一定進(jìn)展，但目前的研究還僅限于小分子體系和步驟簡單

2、的反應(yīng)，對于反應(yīng)步驟多且復(fù)雜的體系(象串聯(lián)反應(yīng))報(bào)道很少。本文本著理論與實(shí)驗(yàn)相結(jié)合的宗旨，較為全面系統(tǒng)地研究一類新的串聯(lián)反應(yīng)體系，揭示了該串聯(lián)反應(yīng)的機(jī)理及其影響反應(yīng)的各種因素，為研究更復(fù)雜的反應(yīng)以及生物體內(nèi)復(fù)雜的串聯(lián)反應(yīng)提供一些有價值的、可靠的理論模型和研究方法。 不久前，我們在藥物合成中發(fā)現(xiàn)了一類新的串聯(lián)反應(yīng)：即2-丁基-4-氯-5-咪唑甲醛與)，γ-溴代巴豆酸乙酯在堿性條件下反應(yīng)生成環(huán)化產(chǎn)物2-丁基4-氯-7-乙氧羰基-咪唑

3、并[1，5-α]吡啶的反應(yīng)。該反應(yīng)不僅可以從簡單的反應(yīng)物得到常規(guī)方法難以得到的具有重要應(yīng)用價值的雙雜并環(huán)產(chǎn)物，而且在理論方法上，建立了利用串聯(lián)反應(yīng)設(shè)計(jì)復(fù)雜化合物合成的新思路。 本研究的目的是為了弄清該串聯(lián)反應(yīng)的反應(yīng)機(jī)理，回答實(shí)驗(yàn)中存在的疑惑問題，指導(dǎo)合成實(shí)驗(yàn)，擴(kuò)大該串聯(lián)反應(yīng)的應(yīng)用領(lǐng)域。我們以1-(3-乙氧羰基-烯丙基)-2-甲基-4-氯-5-咪唑甲醛與OH反應(yīng)作為合理簡化了的模型反應(yīng)(反應(yīng)1)，用從頭計(jì)算HF和密度泛函B3LYP

4、兩種理論方法及6-31G(d)和6-31+G(d，p)兩種基組在四個水平上研究了串聯(lián)反應(yīng)機(jī)理。結(jié)果表明該反應(yīng)經(jīng)歷了五步反應(yīng)過程：氫氧根奪氫、氫轉(zhuǎn)移、親核加成、1，3-質(zhì)子遷移、脫氫氧根而最終生成并環(huán)產(chǎn)物、一分子水和OH<'->。其中氫轉(zhuǎn)移一步是反應(yīng)速率控制步驟。整個反應(yīng)是一個放熱反應(yīng)。在串聯(lián)反應(yīng)中負(fù)電荷的轉(zhuǎn)移伴隨了整個反應(yīng)過程，這個負(fù)電荷由體系外的氫氧根奪氫引入，經(jīng)質(zhì)子的遷移而轉(zhuǎn)移，又因共軛關(guān)系而迅速轉(zhuǎn)移使α，β-不飽和酯基γ，負(fù)離子轉(zhuǎn)

5、變?yōu)棣?γ-不飽和酯基α負(fù)離子，正因?yàn)橛辛甩?γ-不飽和酯基共軛體系，才使得γ負(fù)離子的負(fù)電荷在化合物內(nèi)巧妙地轉(zhuǎn)移而形成α負(fù)離子，并完成隨后的系列串聯(lián)反應(yīng)過程。負(fù)電荷在分子內(nèi)的轉(zhuǎn)移與再分配過程，成為整個串聯(lián)反應(yīng)的驅(qū)動力。 采用同樣的計(jì)算方案，研究了1-(3-乙氧羰基-烯丙基)-4-氯-5-咪唑甲醛與OH<'->反應(yīng)(反應(yīng)2)的反應(yīng)機(jī)理，發(fā)現(xiàn)咪唑環(huán)上2位的甲基對串聯(lián)反應(yīng)的影響很大，沒有甲基時的反應(yīng)，其過程為：首先失去咪唑環(huán)2位上的質(zhì)子

6、，形成的咪唑環(huán)上2位負(fù)碳離子同樣奪取3-乙氧羰基-烯丙基γ位碳原子上的質(zhì)子而形成γ負(fù)碳離子，這一氫遷移步驟同樣為速率控制步驟，由于這一氫遷移步驟經(jīng)過一個四元環(huán)的過渡態(tài)使其相對能量比有甲基時提高了許多，反應(yīng)變得艱難，理論研究的結(jié)果與實(shí)驗(yàn)的結(jié)果相一致。 本文還在B3LYP/6-31+G(d，p)水平上，對1-(3-乙氧羰基-烯丙基)-2-甲基-4-氯-5-咪唑甲醛其它位置上的取代基效應(yīng)共十四類反應(yīng)進(jìn)行了全面的研究，揭示了不同位置上的

7、不同取代基對該類串聯(lián)反應(yīng)的影響： 1-(3-乙氧羰基-烯丙基)-2-甲基-4-氯．咪唑甲基酮與OH<'->的反應(yīng)(反應(yīng)3)，其反應(yīng)路徑、能量及電荷分布都沒有大的變化，甲基取代醛羰基碳上的氫對串聯(lián)反應(yīng)沒有多大影響。 1-(3-烯丙基)-2-甲基-4-氯-咪唑甲醛與OH<'->的反應(yīng)(反應(yīng)4)，理論計(jì)算結(jié)果是：沒有了酯基，雖然反應(yīng)速率控制步驟的能量變化不大，但嚴(yán)重影響了串聯(lián)反應(yīng)的親核加成、1，3-質(zhì)子遷移、脫氫氧根過程。在現(xiàn)

8、有的實(shí)驗(yàn)條件下，實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證結(jié)果是該反應(yīng)未能進(jìn)行。又以氰基代替酯基進(jìn)行了理論計(jì)算，預(yù)測反應(yīng)可以得到環(huán)化結(jié)果。說明β，γ-不飽和酯基的α負(fù)離子要比單純的丙烯基負(fù)離子的親核加成容易進(jìn)行。 對1-(3-乙氧羰基-烯丙基)-2-甲基-5-咪唑甲醛與OH<'->(反應(yīng)5)和1-(3-乙氧羰基-烯丙基)-2-甲基-4-甲基-5-咪唑甲醛與OH<'->反應(yīng)(反應(yīng)6)進(jìn)行了理論研究，發(fā)現(xiàn)瞇唑環(huán)上4位的氯對串聯(lián)反應(yīng)沒有大的影響。對1-(3-乙氧羰基

9、-烯丙基)-5-咪唑甲醛與OH<'->(反應(yīng)7)和1-(3-乙氧羰基-烯丙基)-4-甲基-5-咪唑甲醛與OH<'->反應(yīng)(反應(yīng)8)進(jìn)行了理論和實(shí)驗(yàn)的研究，表明咪唑環(huán)上的氯和甲基同時被氫取代后串聯(lián)反應(yīng)的反應(yīng)速率控制步驟氫遷移過程變得較難，導(dǎo)致整個反應(yīng)不易進(jìn)行，產(chǎn)率降低。理論計(jì)算與實(shí)驗(yàn)結(jié)果相一致。由于氯對反應(yīng)影響較小，所以主要的影響來自于咪嘩環(huán)2位上的甲基，沒有甲基會使反應(yīng)的能量增高，這與單純研究咪唑環(huán)2位上的甲基的結(jié)果相吻合。從咪唑環(huán)4位

10、上的甲基推電子基團(tuán)和氯吸電子基團(tuán)的效應(yīng)方面考慮，推電子基團(tuán)會比吸電子基團(tuán)對反應(yīng)不利，但這種影響遠(yuǎn)不如咪唑環(huán)C2上的甲基對反應(yīng)的影響大。 本論文以高水平基組量子化學(xué)計(jì)算得出的精確數(shù)據(jù)，給所研究的新的串聯(lián)反應(yīng)勾勒出一幅清晰的三維反應(yīng)機(jī)理圖。使我們清楚地看到串聯(lián)反應(yīng)進(jìn)行的五步過程中的每一個細(xì)節(jié)：從反應(yīng)物到產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)變化過程，每個所涉及鍵的斷裂與形成，每一個過渡態(tài)與中間體的結(jié)構(gòu)與能量，整個過程中電子分布變化與能量變化。取代基對反應(yīng)過程影