超臨界溶液快速膨脹法制備鹽酸氟桂利嗪超細(xì)微粒.pdf

1、鹽酸氟桂利嗪，又稱西比靈，是一種選擇性鈣離子通道阻隔劑，在臨床上用來治療腦出血、腦梗塞所造成的后遺癥，并且可以減輕腦動脈硬化所導(dǎo)致的腦血流障礙等癥狀。由于其水溶性較差，常采用傳統(tǒng)的機械粉碎法、噴霧干燥、溶析結(jié)晶等方法制備其微細(xì)化藥物（粒徑≤5μm）來提高其在生物環(huán)境中的溶解速率。但是，這些傳統(tǒng)技術(shù)的主要缺點是易使產(chǎn)品產(chǎn)生熱的和化學(xué)的降解、引入溶劑量大以及處理復(fù)雜、得到的顆粒大小分布較寬并有溶劑殘留等。超臨界溶液快速膨脹法（RESS）是一

2、種新型的藥物微?；夹g(shù)。與傳統(tǒng)的藥物微粒化技術(shù)相比具有操作溫度比較低、得到的微粒粒度分布均勻和沒有溶劑殘留等優(yōu)點。
　　本課題采用超臨界溶液快速膨脹法制備鹽酸氟桂利嗪藥物超細(xì)微粒。首先，采用動態(tài)法測定鹽酸氟桂利嗪在純超臨界二氧化碳（SC-CO2）以及在含夾帶劑的超臨界二氧化碳中的溶解度。在不含夾帶劑的溶解度測定實驗中，考察了實驗溫度（308.15K～308.15K）、實驗壓力（10MPa～30MPa）、二氧化碳出口流速等因素對鹽酸

3、氟桂利嗪在SC-CO2中溶解度的影響。結(jié)果表明，在實驗溫度和壓力范圍內(nèi)鹽酸氟桂利嗪的溶解度隨溫度和壓力的升高而增加。在實驗的流速范圍內(nèi)，鹽酸氟桂利嗪的溶解度先增高后保持不變。采用響應(yīng)曲面設(shè)計法設(shè)計了三因素三水平的實驗方案，采用多元非線性回歸關(guān)聯(lián)得到溶解度（Y）與二氧化碳出口流速（A）、平衡釜溫度（B）、平衡釜壓力（C）之間的關(guān)系:Y=+0.22-0.055A-0.10B+0.38C-0.54A B-0.44AC-0.22BC+0.38A

4、2+0.31B2+0.084C2。模型擬合具有很好的相關(guān)性。
　　考察了夾帶劑類型及用量對鹽酸氟桂利嗪溶解度的影響，選取無水乙醇、丙酮、正己醇作為夾帶劑，結(jié)果表明夾帶劑，尤其乙醇的加入對鹽酸氟桂利嗪在SC-CO2中的溶解度的提高有顯著作用。進(jìn)而考察了無水乙醇在1.5％、2.0%、2.5%的濃度下鹽酸氟桂利嗪的溶解度，結(jié)果表明其在含夾帶劑中的超臨界流體中溶解度隨夾帶劑濃度的提高而增加。
　　研究了RESS法制備鹽酸氟桂利嗪超細(xì)