面向癱瘓康復(fù)的氧化銥柔性可植入MEMS神經(jīng)接口器件研究.pdf

1、由脊髓損傷或者神經(jīng)病變引起的癱瘓對病人的日常生活造成了重大影響。針對癱瘓康復(fù)的現(xiàn)實與急迫需求，國內(nèi)外已有很多研究機構(gòu)致力于癱瘓康復(fù)方面的研究?；谖⑿蜋C電系統(tǒng)（Micro-Electro-Mechanical Systems，MEMS）的可植入人工神經(jīng)系統(tǒng)是目前癱瘓康復(fù)的研究熱點之一。MEMS的發(fā)展為可植入人工神經(jīng)系統(tǒng)的小型化與集成化提供了可能。隨著技術(shù)的不斷進步，基于MEMS神經(jīng)接口器件的可植入人工神經(jīng)系統(tǒng)，有潛力重建骨骼肌運動機能，

2、實現(xiàn)一定程度的癱瘓康復(fù)。
　　Nicholas A. Kotov和 Daryl R. Kipke等人2012年發(fā)表在《NATURE MATERIALS》上的文章“Ultrasmall implantable composite microelectrodes with bioactive surfaces for chronic neural interfaces”里指出神經(jīng)接口器件是基礎(chǔ)與應(yīng)用神經(jīng)科學中電生理記錄與電刺激的基礎(chǔ)，

3、同時Stuart F. Cogan2008年發(fā)表在《Annual Review of Biomedical Engineering》上的綜述文章“Neural Stimulation and Recording Electrodes”和 Daniel R. Merrill等人2005年發(fā)表在《Journal of Neuroscience Methods》上的綜述文章“Electrical stimulation of excitabl

4、e tissue: design of efficacious and safe protocols”里也提到神經(jīng)接口器件是溝通生物組織的離子導(dǎo)電機制與人工系統(tǒng)的電子導(dǎo)電機制的橋梁，其性能決定了癱瘓康復(fù)可植入人工神經(jīng)系統(tǒng)的整體效能。
　　本文在國內(nèi)外相關(guān)研究工作基礎(chǔ)上，主要研究了基于MEMS技術(shù)研制的柔性神經(jīng)接口器件，通過氧化銥修飾提高了電極—組織接口性能，利用獨特的優(yōu)化設(shè)計接口器件實現(xiàn)了電生理記錄與電刺激區(qū)域可控。在此基礎(chǔ)上，還

5、研究了神經(jīng)接口器件重建肌纖維運動的分子機制。論文的主要工作如下：
　　1、研究和建立了神經(jīng)接口器件模型，通過獨特優(yōu)化設(shè)計接口器件的中心刺激（記錄）電極與包圍的八個地（參比）電極配置，實現(xiàn)了電刺激（電生理記錄）的區(qū)域可控。針對癱瘓康復(fù)的具體需求，對MEMS神經(jīng)接口器件進行了建模與仿真。通過在每個獨立通道中心的刺激電極與包圍的八個地電極，限制電流的分布范圍，只對網(wǎng)格區(qū)域內(nèi)的組織進行電刺激，對網(wǎng)格外的組織影響極小。另一方面，通過在每個獨

6、立通道中心的記錄電極與包圍的八個參比電極，限制記錄的電壓范圍，只對網(wǎng)格區(qū)域內(nèi)的組織進行電生理記錄，對網(wǎng)格外組織的電活動有效的屏蔽。
　　2、系統(tǒng)研究了神經(jīng)接口器件的納米氧化銥表面改性方法，可有效提高界面接口特性。研制了三種氧化銥具體包括電化學激活氧化銥，Activated iridium oxide film(AIROF)；反應(yīng)濺射氧化銥，Sputtering iridium oxide film(SIROF)；電沉積氧化銥，El

7、ectrodeposited iridium oxide film(EIROF)。研究了從金屬銥激活為AIROF的詳細過程，得到了其電化學性能與加載激活循環(huán)次數(shù)的定量關(guān)系。AIROF具有穩(wěn)定與低的相角偏移，更適合應(yīng)用于神經(jīng)電信號記錄；研究了不同氧氣流量、氣壓對氧化銥的微觀結(jié)構(gòu)與電化學性能的影響，確定了使Lift-off工藝順利進行的反應(yīng)濺射條件。SIROF與基底的結(jié)合力較好，表現(xiàn)出較好的穩(wěn)定性，有長期應(yīng)用于神經(jīng)接口器件的潛力；研究了在含

8、有銥的絡(luò)合物沉積液中電沉積制備 EIROF的條件，得到了較好性能的氧化銥薄膜。EIROF具有較大的電荷存儲能力與較低的阻抗，較適合于較短時間的電刺激與電記錄應(yīng)用。
　　3、研制了立體型與平面型兩種柔性MEMS神經(jīng)接口器件：EIROF修飾的自應(yīng)力卷曲神經(jīng)接口器件和SIROF修飾的柔性平面神經(jīng)接口器件。傳統(tǒng)Cuff電極閉合、鎖定結(jié)構(gòu)的制備方法較為復(fù)雜，包含手工部分與多個微小部分的組裝，并伴隨有對神經(jīng)的外加壓力損傷問題，基于MEMS技術(shù)

9、研制了一種自應(yīng)力卷曲神經(jīng)接口器件。通過兩層Parylene的自應(yīng)力，導(dǎo)致電極發(fā)生卷曲，形成環(huán)狀Cuff電極。進一步通過電沉積的方法在立體型器件上進行了氧化銥的修飾，提高了神經(jīng)接口器件的電化學性能。通過對 Parylene薄膜進行合適條件的退火處理，成功研制了 SIROF修飾的柔性Parylene神經(jīng)接口器件。結(jié)合了Parylene與SIROF的優(yōu)勢，該神經(jīng)接口器件表現(xiàn)出良好的電化學性能。
　　4、為驗證研制的兩種柔性MEMS神經(jīng)接

10、口器件的可行性，進行了大鼠動物模型的電生理信號記錄與電刺激肌肉實驗。利用EIROF自應(yīng)力卷曲神經(jīng)接口器件，可以通過拉伸調(diào)節(jié) Cuff直徑，對神經(jīng)的機械壓力也很小。由于獨特的中心記錄電極與包圍的八個參比電極設(shè)計，直接屏蔽了心電信號、肌電信號對復(fù)合動作電位的影響，只對網(wǎng)格區(qū)域內(nèi)的坐骨神經(jīng)進行了電生理記錄，得到了坐骨神經(jīng)復(fù)合動作電位的高質(zhì)量信號。利用SIROF柔性平面神經(jīng)接口器件，能夠滿足表面肌電信號較高信噪比與空間分辨率記錄的需求，同時也能

11、滿足較高空間分辨率與精細電刺激肌肉的需求。得益于特殊的中心記錄電極與包圍的八個參比電極設(shè)計，直接屏蔽了電刺激引起的刺激偽跡，只對網(wǎng)格區(qū)域內(nèi)的肌肉電活動進行了電生理記錄。同樣得益于這種特殊設(shè)計，可以對組織進行網(wǎng)格狀的刺激，提高電刺激的空間分辨率與精細電刺激能力，各個刺激通道互相獨立，互不干擾?；谶@些不同通道的力學響應(yīng)，有潛力配合調(diào)控出復(fù)雜的腿部運動。這些初步的動物實驗驗證了 SIROF柔性平面神經(jīng)接口器件在電刺激應(yīng)用上的可行性，為實現(xiàn)大

12、鼠腿部的癱瘓康復(fù)打下了基礎(chǔ)。
　　5、首次研究了活體骨骼肌癱瘓恢復(fù)的分子層面證據(jù)。在同步輻射條件下，利用不同類型柔性神經(jīng)接口器件進行大鼠腿部靜態(tài)力學實驗的同時，收集不同條件下肌纖維收縮的X射線衍射數(shù)據(jù)。刺激頻率為75 Hz時骨骼肌能得到相對較好的力學響應(yīng)的分子機制是肌球蛋白M3峰的強度是所有刺激頻率中最大的。比較不同類型的神經(jīng)接口器件引起的肌球蛋白的移動情況，給出了骨骼肌癱瘓恢復(fù)時選用對應(yīng)神經(jīng)接口器件的理論依據(jù)。即神經(jīng)接口器件的設(shè)