基因表達及其調(diào)控過程的隨機動力學研究.pdf

1、基因表達及其調(diào)控過程是分子生物學的核心問題，是現(xiàn)代生命科學研究的重點和熱點問題。大量實驗表明：基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控過程具有非線性相互作用、時間延遲、信號路徑正負反饋、以及隨機漲落等一般特性。即使是很小的噪聲，在基因表達調(diào)節(jié)過程中也可能被放大，對基因的表達系統(tǒng)產(chǎn)生十分重要的影響，這種影響經(jīng)過環(huán)境的選擇最終決定了物種的發(fā)展、生命的進化。近年來，認識并解析復雜基因調(diào)控過程及其隨機動力學機制，已成為后基因組時代生命科學的前沿課題之一。本文的工作正是以非

2、線性隨機理論為基礎(chǔ)研究噪聲在基因表達調(diào)控過程中的作用。 基于從單細胞到多細胞的研究思路，本文分別對單細胞一般基因表達調(diào)控過程、耦合多細胞中基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)、以及T淋巴細胞中刺激調(diào)控基因表達過程中的隨機動力學進行了較為深入的研究，取得了以下研究成果： 首先，研究了單細胞中一般基因表達調(diào)控過程，從理論上提出了一種描述基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)過程的隨機動力學方法。理論計算和數(shù)值模擬結(jié)果表明：(1)在轉(zhuǎn)錄因子合成率噪聲與降解率噪聲無關(guān)聯(lián)情況下，

3、發(fā)現(xiàn)了只有降解率噪聲能夠誘導基因狀態(tài)發(fā)生開關(guān)現(xiàn)象。(2)在轉(zhuǎn)錄因子合成率噪聲與降解率噪聲有關(guān)聯(lián)情況下，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄因子合成率噪聲、降解率噪聲、和噪聲關(guān)聯(lián)強度均能誘導基因開關(guān)現(xiàn)象。在強關(guān)聯(lián)噪聲情況下，首次發(fā)現(xiàn)了基因連續(xù)開關(guān)現(xiàn)象。該工作引起了一些生物學家的高度重視，被國際著名刊物Nature上的長篇Review文章“From in viroto in silico biology and back”(Nature443(5)，(2006)527

4、-533)引用和評論。 其次，研究了耦合多細胞中的時鐘基因調(diào)控過程，考慮了細胞耦合信號上的漲落對系統(tǒng)同步性的影響，發(fā)現(xiàn)：在細胞弱耦合情況下，信號噪聲的統(tǒng)計行為是升高細胞內(nèi)信號分子濃度，導致耦合細胞之間轉(zhuǎn)錄因子同步性增強；在細胞強耦合情況下，信號噪聲的統(tǒng)計行為則是降低細胞內(nèi)信號分子的濃度，破壞了耦合系統(tǒng)的同步性。同時，對噪聲作用的物理機制進行分析發(fā)現(xiàn)，噪聲的積極作用源于耦合系統(tǒng)中各個生物振子之間周期差的變化，消極作用則是源于相位差

5、的變化。當耦合系統(tǒng)處于相鎖定狀態(tài)時，發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)的有序度在某個中間強度的信號噪聲作用下最差。最后，研究了T淋巴細胞中鈣信號調(diào)控基因表達過程，從理論上提出了鈣離子對基因表達過程調(diào)控的動力學方程，通過數(shù)值計算方法研究了內(nèi)噪聲的作用，得到與實驗數(shù)據(jù)較吻合的結(jié)果：在弱鈣離子刺激下，IL-2基因?qū)φ袷幍拟}波信號更敏感，這種現(xiàn)象在刺激水平較高的時候則會消失：平均鈣信號水平持續(xù)增加，基因表達會從對鈣信號不敏感發(fā)展到敏感直至飽和；當鈣離子振蕩廚期大于400