載蛋白藥物雙層微球的制備和性質(zhì)研究.pdf

1、近年來，多肽和蛋白質(zhì)類藥物的緩釋或控釋給藥系統(tǒng)發(fā)展很快，尤其傾向于使用以生物可降解材料為載體制備毫微球或微球長效注射劑。多肽及蛋白類藥物微球給藥系統(tǒng)具有緩釋長效作用，因而成為生物技術(shù)類藥物制劑研究的熱點。目前，各種微球的制備方法容易破壞多肽及蛋白質(zhì)類藥物的穩(wěn)定性，加上多肽及蛋白質(zhì)自身結(jié)構(gòu)復(fù)雜，造成蛋白質(zhì)活性喪失，因此，在制備多肽及蛋白質(zhì)類藥物微球時，如何根據(jù)藥物不同特征選擇合適的輔料和制備方法，設(shè)計出安全、有效和穩(wěn)定的多肽和蛋白質(zhì)藥物給

2、藥系統(tǒng)是制藥業(yè)面臨的問題。 雙層微球是近年來發(fā)展較快的一種微球制劑形式，它不僅克服了傳統(tǒng)單層微球的一些缺點，比如減少了單層微球的突釋，改變釋放模式使其更符合人體的需要；而且其制備方法簡單，相對溫和，對蛋白藥物制劑的制備非常適合。 針對上述問題，本研究制備了載蛋白藥物的雙層微球，具體內(nèi)容如下： (1)采用天然高分子殼聚糖和透明質(zhì)酸鈉作為載體，利用乳化凝聚方法制備殼聚糖一透明質(zhì)酸鈉(CHS-HA)雙層微球，通過掃描電

3、鏡、粒徑分析、Zeta電位分析儀以及傅立葉紅外對其性質(zhì)進行表征；探討制備過程中的多個因素對于微球制備的影響。CHS-HA微球形態(tài)圓，表面光滑，平均粒徑為12.19±1.37 u m，內(nèi)核多孔，外層致密；制備過程中的外水相pH值、三聚磷酸鈉的濃度、攪拌時間以及表面活性劑的添加都是影響微球制備的重要因素；外水相體積和透明質(zhì)酸鈉濃度也對微球形態(tài)具有明顯的影響； (2)以胰島素為模型藥物，制備了載胰島素殼聚糖-透明質(zhì)酸鈉雙層微球，考察胰

4、島素的包封率和微球載藥量，并對雙層微球進行正交設(shè)計，優(yōu)化實驗方案。通過微球包封率和載藥量的正交設(shè)計結(jié)果得出優(yōu)化條件為：外水相體積為40mL；pH為6.0，透明質(zhì)酸鈉濃度為0.025％，攪拌時間為3h；此時，微球的包封率為(76.46±1.52)％，載藥量為(31.28±1.91)％。 (3)考察了兩種微球的體外釋放，進行機制探討，并進行數(shù)學(xué)模型擬合。同時，通過放射免疫法測定了釋放介質(zhì)中的胰島素的含量，反映胰島素的活性。雙層微球