簡(jiǎn)介:骨代謝異常的生物化學(xué)診斷,車思思20151223,1,成骨細(xì)胞合成有機(jī)基質(zhì),并通過(guò)新合成的基質(zhì)控制無(wú)機(jī)物,促進(jìn)骨形成。破骨細(xì)胞通過(guò)產(chǎn)生酸和蛋白水解酶分解無(wú)機(jī)物和水解有機(jī)基質(zhì),促進(jìn)骨吸收。,成骨細(xì)胞,,2,骨具有機(jī)械支撐、保護(hù)臟器功能;骨是鈣磷的儲(chǔ)存庫(kù),參與鈣磷代謝的調(diào)節(jié);鈣磷是人體重要組成物質(zhì),具有廣泛的生理功能;血漿中鈣磷的濃度依賴于腸道吸收、骨質(zhì)沉積和吸收、腎臟的排泌;主要調(diào)控激素有甲狀旁腺激素、125(OH)2D3、降鈣素。,3,一鈣和磷的代謝及調(diào)節(jié),鈣鹽、磷酸鹽是機(jī)體含量最多的無(wú)機(jī)鹽主要儲(chǔ)存在骨和牙齒,以羥磷灰石形式存在鈣磷鎂在體內(nèi)的分布組織骨和齒998555軟組織11545細(xì)胞外液40,則鈣和磷以骨鹽形式沉積于骨組織;◆若[CA][P]126MMOL/L時(shí),對(duì)1Α羥化酶產(chǎn)生抑制作用。當(dāng)CA2100MMOL/L時(shí),1Α羥化酶活性增高。CA2PTH1Α羥化酶125OH2D3磷血磷可抑制1Α羥化酶的活性。血磷1Α羥化酶125OH2D3,,,,,,,,,,,,27,3、生理功能升高血鈣和血磷靶器官小腸、骨、腎臟。對(duì)小腸作用促進(jìn)小腸對(duì)鈣磷的吸收,使血鈣和血磷升高。對(duì)骨的作用與PTH協(xié)同作用,加速破骨細(xì)胞形成,促進(jìn)溶骨;促進(jìn)小腸對(duì)鈣磷的吸收,使血鈣和血磷升高,以利于骨的鈣化。對(duì)腎的作用活性VITD3促進(jìn)腎小管上皮細(xì)胞對(duì)鈣磷的重吸收,,28,以上作用使血鈣、血磷增高。增高的鈣、磷有利于骨的鈣化。維生素D3能維持骨鹽的溶解和沉積的對(duì)立統(tǒng)一,以利于骨的更新與生長(zhǎng)。維生素D3缺乏時(shí),鈣、磷代謝障礙,兒童易發(fā)生佝僂病,成人可發(fā)生骨質(zhì)軟化癥。此外,嚴(yán)重的肝腎功能障礙時(shí),維生素D3轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚跃S生素D3能力下降,也可發(fā)生佝僂病和骨質(zhì)軟化癥。,29,三降鈣素(CALEITONINCT),1、合成部位由甲狀旁腺濾泡細(xì)胞合成、分泌的一種單鏈多肽激素2、調(diào)節(jié)受血漿中的鈣離子的影響,CT的分泌隨血鈣升高而增加,兩者呈正相關(guān)。,30,3、生理作用抑制溶骨作用,降低血鈣血磷,促進(jìn)尿鈣、尿磷的排出。靶器官主要是骨和腎對(duì)骨的作用抑制間葉細(xì)胞轉(zhuǎn)化為破骨細(xì)胞抑制破骨細(xì)胞的活性促使破骨細(xì)胞向成骨細(xì)胞的轉(zhuǎn)化通過(guò)以上作用,抑制溶骨作用,促進(jìn)骨鹽沉積,降低血鈣。對(duì)腎臟的作用CT可直接作用于腎臟的近曲小管,抑制鈣磷的重吸收,使尿鈣、尿磷的排出增加,降低血鈣血磷。,31,(四)甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白(PTHRP)由腫瘤細(xì)胞分泌,作為內(nèi)分泌激素作用于靶細(xì)胞(骨骼和腎)引起高鈣血癥。,32,,,,激素,腸鈣的吸收,溶骨作用,成骨作用,尿鈣,尿磷,血鈣,血磷,PTH,,,,,,,,CT,,,,,,,,活性D3,,,,,,,,,激素對(duì)骨代謝的調(diào)節(jié),,33,PTH、CT、活性D3與血鈣、血磷的恒定,血鈣正常、血磷降低血磷降低,,活性D3,,,腸鈣磷的吸收,骨鹽溶解血鈣磷,腎重吸收鈣磷,,,,,CA2,,P,,,CT,,,CA2,,,,,,,PTH,,,血鈣降低血磷升高,,,血鈣血磷正常,34,二、鈣和磷的代謝紊亂,一、鈣代謝異??傗}的異常表現(xiàn)為游離鈣的異常總鈣和游離鈣的異常一低鈣血癥(HYPOCALCEMIA)定義血鈣濃度低于21MMOL/L,,35,常見(jiàn)病因①低清蛋白血癥血清總鈣降低,游離鈣多正常②慢性腎功能衰竭③甲狀旁腺功能減退,PTH分泌不足④維生素D缺乏⑤電解質(zhì)代謝紊亂,36,(二)高鈣血癥(HYPERCALCEMIA)定義血鈣濃度高于263MMOL/L常見(jiàn)病因①鈣溢出進(jìn)入細(xì)胞外液②腎對(duì)鈣的重吸收增加③腸道對(duì)鈣吸收增強(qiáng)④骨髓的重吸收增加⑤原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)和PTH過(guò)度分泌,37,二、磷代謝異常,一低磷血癥定義血清無(wú)機(jī)磷濃度低于09MMOL/L。常見(jiàn)病因①磷向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移②腎磷酸鹽閾值降低③腸道磷酸鹽的吸收減少④細(xì)胞外磷酸鹽丟失,38,二高磷血癥定義指血清無(wú)機(jī)磷濃度高于145MMOL/L。常見(jiàn)病因常因腎臟排泌磷酸鹽的能力不足而致,其他引起的因素與增加或磷酸鹽從組織進(jìn)入到細(xì)胞外液等有關(guān)。①腎排泌磷酸鹽能力下降②磷酸鹽攝入過(guò)多③細(xì)胞內(nèi)磷酸鹽大量轉(zhuǎn)運(yùn)出,39,三、鎂代謝及其異常,鎂在人體內(nèi)總量2128G,約占體重的033居構(gòu)成機(jī)體元素的第11位,體內(nèi)陽(yáng)離子中第4位。主要以磷酸鎂及碳酸鎂的形式存在。血漿中鎂的濃度約為078100MMOL/L,主要以三種形式存在55是游離的、30與蛋白結(jié)合、15與陰離子形成復(fù)合物。體內(nèi)鎂分為細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外。,40,一、鎂的生理功能,一細(xì)胞內(nèi)鎂的功能1、是體內(nèi)300多種酶的輔因子,廣泛參與各種生命活動(dòng)。2、參與酶底物形成MGATP、MGGTP3、是許多酶系統(tǒng)的變構(gòu)效應(yīng)激活因子4、在氧化磷酸化、糖酵解、細(xì)胞復(fù)制、核苷酸代謝以及蛋白生物合成中起著重要作用。,41,二細(xì)胞外鎂的功能1、細(xì)胞內(nèi)鎂的來(lái)源;2、降低神經(jīng)、肌肉興奮性。3、MG2在突觸的神經(jīng)末梢競(jìng)爭(zhēng)性抑制CA2的進(jìn)入,影響神經(jīng)遞質(zhì)在神經(jīng)肌肉連接點(diǎn)的釋放。4、MG2濃度減少會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)肌肉應(yīng)急性增加。,42,二、鎂的代謝,鎂存在于除脂肪以外的所有動(dòng)物組織及植物性食品中,日攝入量為250MG。1、吸收部位主要在回腸方式主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程2、排泄消化道排泄腎排泄(主要途徑),,43,三、鎂的代謝異常,(一)低鎂血癥血鎂110MMOL/L臨床較少見(jiàn),44,四、骨代謝異常的臨床生物化學(xué),骨代謝的生化檢測(cè)可以反映骨形成和骨吸收的動(dòng)態(tài)信息,能顯示骨代謝的快速改變,其變化顯著早于骨密度的改變,因而對(duì)骨質(zhì)疏松和其他代謝性骨病的診斷具有重要意義。反映骨代謝的常用生化指標(biāo)有骨形成標(biāo)志物和骨吸收標(biāo)志物二類。,45,骨形成標(biāo)志物骨鈣素、骨性堿性磷酸酶、前膠原肽骨吸收標(biāo)志物吡啶酚、N和C端肽、酸性磷酸酶、羥賴氨酸、羥脯氨酸,46,一、骨形成標(biāo)志物,1、骨鈣素又稱骨谷氨?;鞍譈GP人骨中主要的和最多的非膠原蛋白。骨鈣素在125OH2D3刺激下由成骨細(xì)胞合成。骨鈣素中的17、21、24位的谷氨酰殘基,可被Γ羧化酶轉(zhuǎn)化為Γ羧基谷氨酰,能結(jié)合鈣離子,在血液凝固、鈣轉(zhuǎn)運(yùn)、沉積以及維持內(nèi)環(huán)境平衡中起重要作用。,47,骨鈣素的主要生理功能是維持骨的正常礦化速率,抑制異常的羥基磷灰石結(jié)晶的形成,抑制軟骨礦化速率。血中骨鈣素是反映骨代謝狀態(tài)的一個(gè)特異和靈敏的生化指標(biāo),監(jiān)測(cè)血中骨鈣素的濃度,不僅可以直接反映成骨細(xì)胞活性和骨形成情況,而且對(duì)觀察藥物治療前后的動(dòng)態(tài)變化有一定的參考價(jià)值,還可了解成骨細(xì)胞的狀態(tài),是骨更新的敏感指標(biāo)。,48,骨鈣素釋放入血循環(huán)后,被腎迅速地清除,循環(huán)中的骨鈣素半壽期僅為5分鐘左右,故血清骨鈣素水平基本上能夠反映近期骨細(xì)胞合成骨鈣素和骨形成的情況。,49,臨床應(yīng)用BGP是反映骨形成的指標(biāo)。骨鈣素升高見(jiàn)于兒童生長(zhǎng)期、腎性骨營(yíng)養(yǎng)不良、畸形性骨炎、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、甲狀腺功能亢進(jìn)、骨折、骨轉(zhuǎn)移癌、低磷血癥、腎功能不全等。骨鈣素降低見(jiàn)于甲狀旁腺功能減退、甲狀腺功能減退、肝病、長(zhǎng)期應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素治療等。,50,2、骨性堿性磷酸酶1堿性磷酸酶ALP存在于骨、肝腸、腎和胎盤等許多組織。成骨細(xì)胞中ALP活性高,當(dāng)成骨細(xì)胞活躍,可見(jiàn)血清ALP活性增高。故ALP活性可作為骨更新的指標(biāo)。ALP還可由膽小管細(xì)胞產(chǎn)生,可作為膽汁郁積的標(biāo)志。因此檢測(cè)血清總ALP活性評(píng)價(jià)骨生長(zhǎng),特異性和敏感性均不理想。,51,2骨性堿性磷酸酶BALPBALP在血清中比骨鈣素更穩(wěn)定,血清中的半壽期為12天,并且不受晝夜變化的影響,標(biāo)本不需特殊處理。因此血清BALP在反映成骨細(xì)胞活性和骨形成上則有較高特異性,優(yōu)于骨鈣素。BALP增高見(jiàn)于PAGET病、修復(fù)活躍的骨質(zhì)疏松、甲狀腺毒癥、甲狀腺功能亢進(jìn)、骨質(zhì)軟化癥、佝僂病、骨營(yíng)養(yǎng)障礙、骨質(zhì)溶解轉(zhuǎn)移、指端肥大癥以及其他增加骨形成的病癥。,52,3、前膠原肽膠原的合成骨膠原是由成骨細(xì)胞合成的,占骨基質(zhì)有機(jī)質(zhì)成分的90~95,骨非膠原蛋白通常約占6~10。骨膠原由甘氨酸(33),脯氨酸和羥脯氨酸(25)等20種氨基酸組成,絕大多數(shù)為I型膠原。I型膠原是由兩個(gè)Α1鏈及一個(gè)Α2鏈組成,3條鏈互相左旋卷曲而形成一個(gè)三股螺旋構(gòu)型的纖維狀蛋白質(zhì)。,53,骨膠原在成纖維細(xì)胞、軟骨細(xì)胞和骨細(xì)胞粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上形成多肽鏈,經(jīng)羥化和糖化,前Α肽鏈合成后,形成三聯(lián)螺旋的前膠原;前膠原水解后去除兩端多余的附加肽(N和C端延伸段又稱前肽而生成原膠原TROPOCOLLAGEN。由原膠原自行聚合形成的原微纖維,其穩(wěn)定性和韌性均較差,兩條肽鏈可進(jìn)行醇醛縮合或醛胺縮合,形成共價(jià)交聯(lián),可使4條?。逆滈g共價(jià)交聯(lián)。通過(guò)共價(jià)交聯(lián),膠原微纖維的張力加強(qiáng),韌性增大,溶解度降低,最終形成不溶性的成熟的膠原纖維。,54,,,一系列修飾羥基化、糖基化修飾,,形成三螺旋結(jié)構(gòu),,去掉N和C端前肽,,原膠原,,未成熟纖維,成熟的膠原纖維,形成前體細(xì)胞Ⅰ型前膠原含N和C端延伸段,共價(jià)結(jié)合或交聯(lián),,55,前膠原肽Ⅰ型膠原是由成骨細(xì)胞的前體細(xì)胞合成,含N和C端延伸段又稱前肽。在形成纖維和釋放入血時(shí)從Ⅰ型膠原上斷裂下來(lái)?,F(xiàn)多檢測(cè)C端前肽。因此,Ⅰ型前膠原肽可作為評(píng)價(jià)骨形成的指標(biāo)。Ⅰ型膠原也是其他組織的主要基質(zhì),故Ⅰ型前膠原肽評(píng)估骨形成的敏感性和特異性不如骨鈣素和BALP。但在評(píng)價(jià)體內(nèi)活性維生素D代謝紊亂及其替代治療上,Ⅰ型前膠原肽優(yōu)于骨鈣素和BALP。,56,臨床應(yīng)用增高見(jiàn)于兒童發(fā)育期,正常兒童平均為正常成人的2倍。妊娠最后3個(gè)月。骨腫瘤和腫瘤的骨轉(zhuǎn)移,特別是前列腺癌、乳腺癌,畸形性骨炎、酒精性肝炎、肺纖維化等。,57,二、骨吸收標(biāo)志物,1、膠原交聯(lián)骨的有機(jī)基質(zhì)中膠原交聯(lián)90為Ⅰ型膠原。,,脫氧吡啶酚,吡啶酚,兩個(gè)天然的不能被還原的交聯(lián),58,骨吸收期間Ⅰ型膠原被水解,羥基吡啶酚交聯(lián)釋放入血并從尿中排除。檢測(cè)尿脫氧吡啶酚和或吡啶酚,或測(cè)定交聯(lián)區(qū)的C和N端肽,可作為反映骨吸收的指標(biāo)。1脫氧吡啶酚和吡啶酚都是不能被還原的羥基吡啶酚交聯(lián)。骨是兩種吡啶酚的主要來(lái)源,故這兩種吡啶酚測(cè)定可用于評(píng)價(jià)骨吸收。其中脫氧吡啶酚吡啶酚表現(xiàn)出更高骨吸收特異性和靈敏性,其原因是①它是由膠原自然形成的,非生物合成②從尿中排除前不被代謝③骨是其主要來(lái)源④僅來(lái)源于天然基質(zhì)的降解產(chǎn)物,不受飲食影響。,59,2交聯(lián)區(qū)的C和N端肽Ⅰ型膠原交聯(lián)區(qū)的C和N端肽也是一種骨吸收的指標(biāo),與脫氧吡啶酚和吡啶酚一樣具有較好特異性,不受飲食等干擾。應(yīng)用吡啶酚和交聯(lián)區(qū)端肽水平的評(píng)價(jià)可用于骨質(zhì)疏松、PAGET′S病、其他代謝性骨病、原發(fā)性甲狀腺功能亢進(jìn)和甲狀腺功能亢進(jìn)以及其他伴有骨吸收增加性疾病的診斷或病情評(píng)價(jià)。,60,2、耐酒石酸酸性磷酸酶骨吸收期間,破骨細(xì)胞產(chǎn)生和分泌一種耐酒石酸酸性磷酸酶進(jìn)入破骨細(xì)胞與骨細(xì)胞表面之間的間隙,并能在血清中測(cè)得,能反映破骨細(xì)胞活性和骨吸收情況。,61,臨床應(yīng)用耐酒石酸酸性磷酸酶增高見(jiàn)于原發(fā)性甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)、慢性腎功能不全、畸形性骨炎、骨轉(zhuǎn)移癌、卵巢切除術(shù)后高轉(zhuǎn)換率的骨質(zhì)疏松患者。耐酒石酸酸性磷酸酶降低見(jiàn)于甲狀旁腺功能降低。老年性骨質(zhì)疏松癥患者增高耐酒石酸酸性磷酸酶不顯著。,62,3、尿半乳糖羥賴氨酸由尿半乳糖羥賴氨酸膠原中羥賴氨酸被糖基化形成,存在于骨膠原。破骨時(shí)半乳糖羥賴氨酸釋放入血,并從尿中排泄。在骨吸收病癥,包括女性骨質(zhì)疏松時(shí)增高。,63,4、尿羥脯氨酸主要存在于膠原,由脯氨酸羥化而成。大約10的羥脯氨酸在膠原分解時(shí)被釋放從尿排出。由于受各種疾病或其他因素包括飲食的干擾,并且人體其他組織包括肌肉和皮膚也含有一定比例的膠原,所以尿羥脯氨酸對(duì)骨更新或骨吸收不特異,不是骨更新或骨吸收的常規(guī)標(biāo)志物,64,問(wèn)題,1.下面哪一條不屬于骨的三大主要功能A機(jī)械支撐B保護(hù)臟器C參與代謝D制造血液2.下面哪一項(xiàng)的合成與分泌受鈣濃度的負(fù)反饋調(diào)節(jié)。A維生素D;B甲狀旁腺激素;C降鈣素;D甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白。3.下面哪一項(xiàng)不是細(xì)胞內(nèi)鈣的功能A作為第二信使,參與信息轉(zhuǎn)導(dǎo);B為凝血因子Ⅳ,參與凝血;C為許多酶的輔因子;D能抑制維生素D31羥化酶的活性。4.下列哪一項(xiàng)不是骨形成標(biāo)志物A耐酒石酸酸性磷酸酶;B前膠原肽;C骨性堿性磷酸酶;D骨鈣素。5骨鈣素由什么細(xì)胞合成A成骨細(xì)胞;B破骨細(xì)胞;C成骨細(xì)胞前體細(xì)胞;D破骨細(xì)胞前體細(xì)胞。,65,
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