簡(jiǎn)介:1,抗菌藥臨床藥學(xué)的新進(jìn)展,北京友誼醫(yī)院王汝龍,2,內(nèi)容提要,(I)類(lèi)別和品種的選擇(Ⅱ)給藥方案的選擇(III)聯(lián)用方案的選擇,3,Ⅰ、類(lèi)別和品種的選擇,一、類(lèi)別選擇的重要意義1、類(lèi)別是選擇藥物的總綱領(lǐng),只有分清類(lèi)別,把握類(lèi)別的共性特征,才能奠定合理選藥的理論基礎(chǔ)2、目前國(guó)家基本藥物目錄,國(guó)家醫(yī)保目錄,以及我國(guó)抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則的抗菌藥,都應(yīng)用化學(xué)結(jié)構(gòu)分類(lèi),可見(jiàn)掌握抗菌藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)分類(lèi)的重要性。二、品種選擇合理選用抗菌藥在掌握類(lèi)別共性特征的基礎(chǔ)上,分清品種之間個(gè)性特征差別,并應(yīng)根據(jù)各種臨床指南來(lái)進(jìn)行選擇。,概述,4,5,2、復(fù)方制劑的臨床適應(yīng)癥,1)阿莫西林/克拉維酸鉀適用于產(chǎn)Β內(nèi)酰胺酶流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌所致的下呼吸道感染、中耳炎、鼻竇炎;產(chǎn)Β內(nèi)酰胺酶金葡菌和產(chǎn)酶腸桿菌科細(xì)菌所致的尿路和皮膚軟組織感染等;亦可用于腸球菌所致的輕、中度感染??诜o藥用于上述感染的輕癥患者;靜脈給藥用于上述感染的較重患者,還可用于敏感菌所致的腹腔、盆腔感染。,6,2)哌拉西林/他唑巴坦的臨床適應(yīng)癥適用于因產(chǎn)Β-內(nèi)酰胺酶而對(duì)哌拉西林耐藥、但對(duì)本品敏感的腸球菌科細(xì)菌、銅綠假單胞菌、不動(dòng)桿菌屬、葡萄球菌屬和擬桿菌屬等細(xì)菌所致的中、重度感染下呼吸道感染;腹腔和盆腔感染;單純或復(fù)雜性尿路感染;皮膚、軟組織感染。本品用于銅綠假單胞菌嚴(yán)重感染時(shí),應(yīng)聯(lián)合氨基糖苷類(lèi)等其他抗銅綠假單胞菌藥物。,7,(二)Β內(nèi)酰胺類(lèi)頭孢菌素類(lèi)抗生素,一、按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類(lèi)頭孢菌素類(lèi)抗生素按化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為兩類(lèi)1、頭孢烯和碳頭孢烯主要抗需氧菌2、頭霉烯和氧頭霉烯抗需氧菌和厭氧菌,8,在國(guó)家基本藥物目錄和國(guó)家醫(yī)保目錄的頭孢菌素,只按分代來(lái)進(jìn)行分類(lèi)。由于頭霉烯具有抗需氧菌和厭氧菌雙重特性,有的文獻(xiàn)將頭霉烯列為非典型Β內(nèi)酰胺或其他Β內(nèi)酰胺中。,9,二、按給藥途徑分類(lèi),1、注射用頭孢菌素類(lèi),用于重癥感染,發(fā)展為4代。2、重癥感染、病情好轉(zhuǎn)后的口服頭孢菌素類(lèi),用于輕、中度感染或序貫治療,發(fā)展為3代。,10,三、按抗菌譜分類(lèi)頭孢菌素可分為中譜頭孢菌素包括第一、二代頭孢菌素和廣譜頭孢菌素,包括第三、四代頭孢菌素。,11,四、按抗菌作用分類(lèi),頭孢菌素類(lèi)根據(jù)抗菌譜、抗菌活性、對(duì)Β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性及腎毒性等,目前分為四代1、注射用頭孢菌素,包括①注射用頭孢烯,目前有四代②注射用頭霉素,現(xiàn)在有三代(包括氧頭孢烯類(lèi))。2、口服頭孢菌素類(lèi),包括口服頭孢烯(現(xiàn)在有三代)和碳頭孢烯(現(xiàn)在只有一代)。,12,臨床應(yīng)用的注射用頭孢烯類(lèi)的分類(lèi),13,,續(xù)前表),14,注射用第一代頭孢菌素,在國(guó)內(nèi)最常應(yīng)用的、進(jìn)入國(guó)家基本藥物目錄的只有頭孢唑林一種,國(guó)內(nèi)應(yīng)用的還有頭孢拉定,頭孢特唑近年在國(guó)內(nèi)上市,頭孢硫脒在近年來(lái)由地標(biāo)上升為國(guó)標(biāo),頭孢噻吩現(xiàn)已很少應(yīng)用。,五、注射用第一代頭孢菌素,15,注射用第一代頭孢菌素屬于中譜頭孢菌素,主要應(yīng)用于革蘭陽(yáng)性菌感染,包括產(chǎn)酶耐藥的革蘭陽(yáng)性菌感染。主要適用于甲氧西林敏感的葡萄球菌、溶血性鏈球菌和肺炎鏈球菌所致的上、下呼吸道感染、皮膚軟組織感染、尿路感染、敗血癥和心內(nèi)膜炎等;亦可用于流感嗜血桿菌、奇異變形桿菌、大腸埃希菌敏感株所致的尿路感染以及肺炎等。頭孢唑林常用于預(yù)防手術(shù)后切口感染。,16,頭孢唑林在藥效學(xué)上與頭孢噻吩相當(dāng),而在藥動(dòng)學(xué)方面,半衰期和峰濃度為其他第一代注射頭孢菌素的2~3倍,這是由于頭孢唑林的整體結(jié)構(gòu)單元,即3位和7位側(cè)鏈得到了合理的搭配的優(yōu)化組合。,17,已經(jīng)上市的注射用第二代頭孢菌素主要包括3個(gè)品種,即頭孢孟多、頭孢替安和頭孢呋辛。在國(guó)內(nèi)最常應(yīng)用的、進(jìn)入國(guó)家基本藥物目錄的只有頭孢呋辛一種。,六、注射用第二代頭孢菌素,18,以頭孢呋辛為代表的注射用第二代頭孢菌素保留了注射用第一代頭孢菌素的抗革蘭陽(yáng)性菌活性,并增加了抗革蘭陰性菌的活性,特別是其抗流感嗜血桿菌較第一代為優(yōu)。,19,注射用第三代頭孢菌素可以分為兩類(lèi),即氨噻肟第三代頭孢和對(duì)假單胞菌有作用的第三代頭孢菌素。,七、注射用第三代頭孢菌素類(lèi),20,21,1)第三代氨噻肟類(lèi)頭孢烯的適應(yīng)癥在臨床應(yīng)用的劑量條件下,抗需氧菌的革蘭陽(yáng)性和陰性比較平衡,但對(duì)脆弱類(lèi)桿菌和綠膿假單胞菌效果差。由于具有良好的通透性和較強(qiáng)抗菌活性,可用于治療腦膜炎。,1、氨噻肟頭孢烯,22,2)氨噻肟第三代頭孢的品種選擇,在致病菌或藥敏結(jié)果未知時(shí)的經(jīng)驗(yàn)治療及其他11種適應(yīng)征中的調(diào)整建議為由首選頭孢曲松或頭孢噻肟改為首選頭孢曲松,次選頭孢噻肟。澳大利亞抗生素治療指南13版(2007),23,關(guān)于修訂頭孢曲松鈉說(shuō)明書(shū)中警示語(yǔ)和注意事項(xiàng)的通知國(guó)食藥監(jiān)注200788號(hào)2007年2月15日,一、頭孢曲松鈉制劑說(shuō)明書(shū)增加警示語(yǔ)“本品不能加入哈特曼氏(乳酸林格氏液)以及林格氏等含有鈣的溶液中使用。本品與含鈣劑或含鈣產(chǎn)品合并用藥有可能導(dǎo)致致死性結(jié)局的不良事件?!倍?、說(shuō)明書(shū)注意事項(xiàng)沒(méi)有注明“本品不能加入哈特曼氏(乳酸林格氏液)以及林格氏等含有鈣的溶液中使用”的,應(yīng)當(dāng)增加該內(nèi)容。,24,2、對(duì)銅綠假單胞菌有效的注射用第三代頭孢菌素,對(duì)銅綠假單胞菌有效的注射用第三代頭孢菌素主要有頭孢他啶和頭孢哌酮。它們對(duì)綠膿桿菌和腸桿菌科等革蘭陰性菌有很強(qiáng)的抗菌活性,抗革蘭陽(yáng)性菌的作用與第三代氨噻肟頭孢烯相似,頭孢他啶抗革蘭陰性菌作用較頭孢哌酮強(qiáng),但頭孢他啶抗革蘭陽(yáng)性菌作用很弱。,25,第三代頭孢烯對(duì)超廣譜酶(ESBL)不穩(wěn)定,如對(duì)大腸桿菌和克雷伯菌等產(chǎn)ESBL株不敏感,同時(shí)第三代頭孢烯對(duì)染色體介導(dǎo)的I類(lèi)酶(AMPC酶)不穩(wěn)定,如對(duì)枸櫞酸桿菌和銅綠假單胞菌產(chǎn)AMPC酶菌等不敏感。,26,頭孢吡肟頭孢吡肟兼有兩種三代頭孢頭孢曲松和頭孢他啶雙重特性,且對(duì)染色體介導(dǎo)和AMPC酶較三代頭孢穩(wěn)定,對(duì)腸桿菌屬、枸櫞酸菌屬、沙雷菌屬等優(yōu)于第三代頭孢。適用于敏感菌所致中重度肺炎中性粒細(xì)胞缺乏患者發(fā)熱后經(jīng)驗(yàn)治療,尿路感染、皮膚軟組織感染等,血液感染、腹腔及盆腔感染(聯(lián)用甲硝唑),以及青霉素耐藥的肺炎鏈球菌感染。,八、注射用第四代頭孢菌素,27,九、頭霉素和氧頭孢烯類(lèi)抗生素,28,頭孢美唑,適用于需氧菌的金葡菌、大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、變形桿菌屬和厭氧菌的擬桿菌屬、消化球菌和消化鏈球菌需氧菌敏感菌株所引起的敗血癥,下呼吸道感染,腹腔感染,盆腔感染,尿路感染,頜骨炎和頜旁蜂窩組織炎等。,29,頭孢哌酮/舒巴坦適用于對(duì)頭孢哌酮耐藥但對(duì)本品敏感細(xì)菌所致的支氣管擴(kuò)張合并細(xì)菌感染、肺炎、肺膿腫、膿胸等;腎盂腎炎及復(fù)雜性尿路感染;膽囊炎、膽管炎、肝膿腫和腹腔感染等;血流感染、感染性心內(nèi)膜炎;燒傷、創(chuàng)傷或外科傷口繼發(fā)皮膚軟組織感染;骨、關(guān)節(jié)感染;盆腔感染、子宮內(nèi)膜炎等。特別是需氧革蘭氏陰性桿菌與厭氧菌的混合感染。,十、含酶抑制劑的頭孢菌素的復(fù)方,30,碳青霉烯類(lèi)抗生素,(三)Β內(nèi)酰胺類(lèi),31,碳青霉烯最突出的優(yōu)勢(shì)是具有更耐酶的特點(diǎn),特別是對(duì)革蘭陰性菌產(chǎn)生的絲氨酸酶,具有穩(wěn)定性強(qiáng)而且是有效的酶抑制劑,所以對(duì)革蘭陰性菌產(chǎn)生的AMPC酶(BUSH1組酶)和超廣譜酶(ESBL)等絲氨酸酶都很穩(wěn)定,且與一般典型Β內(nèi)酰胺抗生素之間很少有交叉耐藥性。,32,一、臨床應(yīng)用的碳青霉烯類(lèi)抗生素,33,二、碳青霉烯的分類(lèi)①第一類(lèi)碳青霉烯以厄他培南為代表。對(duì)需氧菌和厭氧菌具有雙重的廣譜作用,主要抗陰性菌,碳青霉烯對(duì)需氧革蘭陰性和陽(yáng)性菌都有廣譜、耐酶、高效的抗菌作用,特別是對(duì)產(chǎn)ESBL和AMPC酶的耐藥性革蘭陰性菌。但對(duì)非發(fā)酵菌和MRSA等無(wú)效。,34,②第二類(lèi)碳青霉烯包括美羅培南、比阿培南、亞胺培南、帕尼培南和多里培南等五種??广~綠假單胞菌的碳青霉烯,對(duì)需氧菌和厭氧菌具有雙重廣譜作用。對(duì)需氧菌的革蘭陰性和陽(yáng)性菌都有廣譜耐酶和高效的抗菌作用。特別是對(duì)產(chǎn)ESBL和AMPC酶的耐藥革蘭陰性菌有效。并對(duì)非發(fā)酵菌的銅綠假單胞菌和不動(dòng)桿菌有強(qiáng)大抗菌作用,但對(duì)非發(fā)酵菌的嗜麥芽窄食單胞菌無(wú)效。,35,碳青霉烯耐藥的機(jī)理主要是能水解碳青霉烯的Β內(nèi)酰胺的金屬酶(BUSH3組酶),該酶能水解所有的典型和非典型Β內(nèi)酰胺,而銅綠假單胞菌的耐藥機(jī)理尚有外膜D2蛋白的缺失等。,36,(四)氨基糖苷類(lèi)抗生素,一、概述,37,氨基糖苷類(lèi)抗生素是由氨基環(huán)醇與氨基糖通過(guò)氧橋連接成的苷類(lèi)抗生素。是抑制蛋白質(zhì)合成、靜止期殺菌性抗生素。氨基糖苷類(lèi)抗生素以抗需氧革蘭氏陰性桿菌、假單胞菌屬、結(jié)核菌屬、革蘭氏陽(yáng)性菌的葡萄球菌屬或腸球菌屬為特點(diǎn),本類(lèi)抗菌素對(duì)厭氧菌無(wú)效。臨床選用氨基糖苷類(lèi)抗生素的原則主要用高效、低毒、耐酶的品種。,38,,二、按抗菌作用分三代,39,三、,40,四、氨基糖苷的抗G菌作用,41,五、氨基糖苷的抗G菌作用,+通常臨床有效或敏感菌超過(guò)60%空白尚無(wú)資料±缺乏臨床試驗(yàn)或30~60%敏感菌;O臨床無(wú)效或敏感菌少于30%S與青霉素(氨芐西林)有協(xié)同作用,42,六、氨基糖苷的抗厭氧菌作用,43,七、適應(yīng)證,1、中、重度腸桿菌科細(xì)菌等革蘭陰性桿菌感染。2、中、重度銅綠假單胞菌感染。治療此類(lèi)感染常需與具有抗銅綠假單胞菌作用的Β-內(nèi)酰胺類(lèi)或其他抗生素聯(lián)合應(yīng)用。3、嚴(yán)重葡萄球菌或腸球菌治療的聯(lián)合用藥之一(非首選)。,44,4、鏈霉素或慶大霉素亦可用于土拉菌病、鼠疫及布魯菌病,后者的治療需與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用。5、鏈霉素可用于結(jié)核病聯(lián)合療法。6、新霉素口服可用于結(jié)腸手術(shù)前準(zhǔn)備或局部用藥。,45,八、氨基糖苷類(lèi)的耳、腎毒性,46,(五)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素,47,大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的分代,48,阿奇霉素臨床適應(yīng)證,1上呼吸道感染咽炎中耳炎鼻竇炎2下呼吸道感染急性支氣管炎慢性支氣管炎急性加重社區(qū)獲得性肺炎,3皮膚軟組織感染4性傳播疾病淋病衣原體感染宮頸炎、尿道炎盆腔炎性疾病5萊姆病,49,50,(六)四環(huán)素類(lèi)抗生素,1、第一代四環(huán)素以四環(huán)素和土霉素為代表,半衰期短,抗菌作用弱;2、第二代四環(huán)素以多西環(huán)素(強(qiáng)力霉素)和米諾環(huán)素,前者不良反應(yīng)較少,抗菌作用強(qiáng),半衰期T?18H。,51,米諾環(huán)素,米諾環(huán)素的脂溶性極高,易于在前庭充脂細(xì)胞中濃集導(dǎo)致眩暈,通常在治療23日后出現(xiàn)頭暈、平衡失調(diào)、頭眩、惡心、耳鳴等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。基于米諾環(huán)素的神經(jīng)毒性,美國(guó)疾病控制中心(CDC提出該藥不再作腦膜炎球菌帶菌者的治療藥物,也不再作為腦膜炎球菌感染的治療藥物。同時(shí)由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng),駕駛機(jī)動(dòng)車(chē)輛及操作機(jī)械需要格外小心,以免意外。因此米諾環(huán)素的臨床應(yīng)用受到限制。,52,3、第三代四環(huán)素替加環(huán)素(TIGECYCLINE)屬于第三代四環(huán)素或稱(chēng)甘氨酰環(huán)素類(lèi)(甘氨酰四環(huán)素),屬于米諾環(huán)素的衍生物(叔丁基甘氨酰氨基米諾環(huán)素)。對(duì)耐藥菌MRSA、PRSP、VRE及多數(shù)革蘭氏陰性桿菌等,都具有良好的抗菌活性,2005年7月FDA批準(zhǔn)用于復(fù)雜性皮膚軟組織感染和復(fù)雜性腹腔感染,目前正在進(jìn)行CAP和HAP的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。替加環(huán)素有較長(zhǎng)的半衰期(約36H),屬于長(zhǎng)效四環(huán)素族抗生素。,53,克林霉素具有廣譜抗厭氧菌作用和抗革蘭陽(yáng)性需氧菌的雙重廣譜作用??肆置顾貑为?dú)應(yīng)用于肺炎球菌、金葡菌等革蘭陽(yáng)性菌感染以及革蘭陽(yáng)性需氧菌與厭氧菌的混合感染。,(七)克林霉素的臨床應(yīng)用,54,(八)硝基咪唑類(lèi)抗厭氧菌藥物,硝基咪唑類(lèi)抗厭氧菌藥包括甲硝唑、替硝唑和奧硝唑等,它們的抗菌活性基本相似,分別為8H、12H和14H。臨床應(yīng)用的主要為甲硝唑。,55,甲硝唑的適應(yīng)癥1廣泛用于各種厭氧菌感染,包括腹腔感染、盆腔感染、腦膿腫、肺膿腫等,但需與其他抗需氧菌藥物聯(lián)合使用。口服也可用于艱難棱菌所致的假膜性腸炎、與其他藥物聯(lián)合用于幽門(mén)螺桿菌所致的胃竇炎、牙周感染、加德鈉菌陰道炎。與其他抗菌藥物聯(lián)合用于某些盆腔、腸道、腹腔手術(shù)的預(yù)防用藥。2用于腸道及腸外阿米巴病、陰道滴蟲(chóng)病、賈第蟲(chóng)病、結(jié)腸小袋纖毛蟲(chóng)等寄生蟲(chóng)病的治療。,56,,,,替卡西林/克拉維酸哌拉西林/他唑巴坦頭孢哌酮/舒巴坦,57,,,58,(九)喹諾酮類(lèi)抗菌藥,,59,喹諾酮類(lèi)抗菌藥的分類(lèi)及分代,為國(guó)家基本藥物。,60,抗菌藥的給藥方案選擇必須兼顧PK/PD/ADR相結(jié)合的原則,才能保證藥物使用過(guò)程中的安全性和有效性。根據(jù)PK/PD相結(jié)合的原則,時(shí)間依賴(lài)性抗菌藥,特別是半衰期短的品種,應(yīng)一日多次給藥;濃度依賴(lài)性抗菌藥可一日劑量一次給藥,但要根據(jù)病人對(duì)藥物不良反應(yīng)的耐受性來(lái)權(quán)衡利弊。,II給藥方案的選擇(一)概述,61,臨床藥效學(xué),不良反應(yīng)(包括相互作用),臨床藥動(dòng)學(xué),,,,62,效,量,時(shí),,,,ADR,,量,,時(shí),,PK、PD、ADR相結(jié)合保證安全/有效,63,選擇藥物種類(lèi)和給藥方案時(shí),必須兼顧藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)兩種參數(shù)。因?yàn)樗幮W(xué)和藥動(dòng)學(xué)相結(jié)合參數(shù)是判斷抗菌藥體內(nèi)療效的最重要指標(biāo)。,(二)PK/PD相結(jié)合原則,64,一、PD參數(shù)主要利用體外藥效學(xué)參數(shù)MIC(最小抑菌濃度)和后效應(yīng)(PAE,細(xì)菌停止接觸抗菌藥后仍持有效抗菌活性的時(shí)間)。二、PK參數(shù)主要應(yīng)用體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)參數(shù),如峰濃度CMAX、半衰期(血濃度下降一半的時(shí)間,T1/2)、和AUC24(曲線(xiàn)下24H的面積)等。,65,三、PK/PD結(jié)合方式將體外PD和體內(nèi)的PK相結(jié)合,即利用PK/PD相結(jié)合的參數(shù)來(lái)評(píng)估療效,一般按藥效藥動(dòng)學(xué)結(jié)合的方式分為兩大類(lèi)。1、濃度依賴(lài)性呈量/效關(guān)系(劑量依賴(lài)性),是利用結(jié)合參數(shù)CMAX/MIC或AUC24/MIC的比值。,66,濃度依賴(lài)性有較長(zhǎng)的PAE,67,濃度依賴(lài)型抗菌藥的主要參數(shù)指標(biāo)是CMAX/MIC≥8~10,或AUC/MIC≥100125時(shí)可或良好療效,亦可防止在治療過(guò)程中產(chǎn)生耐藥突變株。,68,2、時(shí)間依賴(lài)性呈時(shí)/效關(guān)系,可根據(jù)PAE分為兩小類(lèi)。①無(wú)較長(zhǎng)PAE利用結(jié)合參數(shù)TMIC來(lái)評(píng)價(jià),如青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、利奈唑胺等。②有較長(zhǎng)的PAE利用結(jié)合參數(shù)AUC24/MIC來(lái)評(píng)價(jià)如阿奇霉素、四環(huán)素類(lèi)、萬(wàn)古霉素和碳青霉烯類(lèi)等。,69,時(shí)間依賴(lài)性,70,,時(shí)間依賴(lài)型抗菌藥主要參數(shù)指標(biāo)是TMIC≥40%,即血藥濃度達(dá)到或超過(guò)MIC的時(shí)間達(dá)到兩次給藥間期的≥40%,細(xì)菌清除率可達(dá)85%以上。,71,二濃度依賴(lài)性抗菌藥一、氨基糖苷給藥方案的選擇,藥效學(xué)取決于PD和PK相結(jié)合的濃度指標(biāo)CMAX/MIC812,72,,,,,,1MIC,C,CMAX/MIC812,T,73,氨基糖苷的給藥方案,一天一次給藥耳、腎毒性≤多次給藥,PK,PD,ADR,,,CMAX/MIC,,,,,一次給藥消除加快DC/DT-KC,飽和性積累,多次給藥體內(nèi)積累多,(1)PD是濃度依賴(lài)性(2)ADR是時(shí)間依賴(lài)性,74,二、氟喹諾酮的給藥方案選擇,以喹諾酮為代表的濃度依賴(lài)性抗菌藥,亦可用CMAX/MIC作體內(nèi)抗菌作用的指標(biāo),但更適合用于用AUC/MIC作為體內(nèi)抗菌療效的指標(biāo),抗革蘭陰性菌一般要求AUC/MIC125~250,其體內(nèi)藥效高且耐藥率低。,75,76,喹諾酮的給藥方案,一天一次給藥中樞或消化道不良反應(yīng)≥多次給藥,PK,PD,ADR,,,CMAX/MIC,(1)PD是濃度依賴(lài)性(2)ADR(中樞)是濃度依賴(lài)性,CMAX/MIC,,77,一天一次給藥中樞或消化道不良反應(yīng)≥多次給藥,PK,PD,ADR,,,CMAX/MIC,(1)PD是濃度依賴(lài)性(2)ADR(中樞)是濃度依賴(lài)性,CMAX/MIC,,三、硝基咪唑類(lèi)抗感染藥的給藥方案選擇,78,用于細(xì)菌性厭氧菌或滴蟲(chóng)性陰道炎,很多指南中都采用甲硝唑或替硝唑2G單次頓服。但由于有消化道或中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)不耐受的病人可采取分次給藥。,79,(三)時(shí)間依賴(lài)性抗菌藥一、短半衰期抗菌藥1、Β內(nèi)酰胺類(lèi)(無(wú)較長(zhǎng)PAE,特別是半衰期短的藥物),效,時(shí),量,,,,T1/2長(zhǎng)有利,Β內(nèi)酰胺一般半衰期較短,小于等于2小時(shí)。(頭孢曲松8小時(shí)),45MBC殺菌率飽和,TMIC05Τ,80,,,,抗菌藥濃度,大于MIC的時(shí)間,,,,MIC,時(shí)間,,,TMIC是血藥濃度維持在MIC以上的時(shí)間,81,2、短半衰期的碳青霉烯的給藥方案,一天一次給藥中樞毒性多次給藥,PK,PD,ADR,,,TMIC,(1)PD是時(shí)間依賴(lài)性(2)ADR(中樞)是濃度依賴(lài)性,CMAX/MIC,,82,,,,,抗菌藥濃度,大于MIC的時(shí)間,,,,MIC90,時(shí)間,,,TMIC是血藥濃度維持在MIC以上的時(shí)間,3、短半衰期藥物利奈唑胺的給藥方案(1)利奈唑胺屬于時(shí)間依賴(lài)性,83,(2)利奈唑胺MIC90,MIC最低抑菌濃度,84,利奈唑胺在肺上皮襯液濃度遠(yuǎn)高于金黃色葡萄球菌MIC90,CONTEJEJRETALANTIMICROBAGENTSCHEMOTHER20024614751480,一項(xiàng)由25名健康志愿者參加的前瞻性、開(kāi)放性研究,給予斯沃600MG,PO,Q12H,給藥5次后測(cè)定受試者血漿及肺上皮襯液中藥物濃度,85,文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)血藥濃度維持在4ΜG/ML以上的時(shí)間為910H,如按TMIC50Τ則①按9H計(jì)算,TMIC75Τ②按10H計(jì)算,TMIC83Τ,86,二、長(zhǎng)半衰期藥物消除和積累的規(guī)律Τ=24H,87,長(zhǎng)半衰期藥物體內(nèi)積累Τ=24H,88,1、阿奇霉素半衰期和給藥方案,(1)按組織濃度半衰期進(jìn)行計(jì)算阿奇霉素的組織濃度半衰期為4872小時(shí)2D3D,如按T1/2=72H來(lái)計(jì)算,組織濃度T1/524H,89,,1、500MG連服三天的給藥方案第一天體內(nèi)藥量最高為500MG第二天體內(nèi)藥量最高為397500MG900MG第三天體內(nèi)藥量最高為750500MG1250MG,90,第四天體內(nèi)藥量最高為1250-250MG1000MG第五天體內(nèi)藥量最高為1000-200MG800MG第六天體內(nèi)藥量最高為800-160MG640MG第七天體內(nèi)藥量最高為640-128MG512MG第八天體內(nèi)藥量最高為512-102MG=410MG第九天體內(nèi)藥量最高為410-82MG=328MG第十天體內(nèi)藥量最高為328-65MG263MG,,停藥,91,2、5天方案(首日500以后每天250MG共5天)1.第一天用藥后即刻X=500MG2.第二天用藥前即刻X=397MG第二天用藥后即刻X=647MG3.第三天用藥前即刻X=513MG第三天用藥后即刻X=763MG4.第四天用藥前即刻X=606MG第四天用藥后即刻X=856MG5.第五天用藥前即刻X=678MG第五天用藥后即刻X=929MG,92,6.第六天開(kāi)始即刻X=738MG7.第七天開(kāi)始即刻X=586MG8.第八天開(kāi)始即刻X=465MG9.第九天開(kāi)始即刻X=369MG10.第十天開(kāi)始即刻X=293MG,,停藥,93,(2)按血漿半衰期進(jìn)行計(jì)算阿奇霉素的血漿半衰期T1/241H,血漿T1/324H,每天給藥一次,體內(nèi)最大藥量3D0,最小藥量2D0,94,三、不同病情選擇不同的給藥方案,1)輕、中度感染(1)三天方案(2)五天方案2)重度感染如CAP的序貫療法,95,,由敏感菌所致的社區(qū)獲得性肺炎(CAP,包括嗜肺軍團(tuán)菌;初治需要靜脈給藥的患者1、每天1次,希舒美靜脈制劑500MG靜脈滴注,連用2天以上2、繼以口服希舒美片劑500MG每天1次,5至8天,總療程為710天,每天1次,500MG靜脈滴注,連用2天以上,繼以口服500MG,每天1次,總療程為7~10天,,,,,,,,,,,,,,阿奇霉素CAP給藥劑量和方案,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,96,四、不同病原選擇不同的方案,1、衣原體引起的尿道炎/宮頸炎杜克雷嗜血桿菌引起軟下疳,1克單劑量口服2、盆腔炎(見(jiàn)后圖),97,,針劑500MG/天1或2天,片劑250MG/天整個(gè)療程共計(jì)7天,DAY1234567,,以上為成人使用劑量,注射用阿奇霉素在16歲以下兒童和少年中應(yīng)用的療效與安全性尚未證實(shí),,,,,阿奇霉素治療盆腔炎性疾病時(shí)給藥劑量和方案,若懷疑合并厭氧菌感者,需加用抗厭氧菌藥物,,,,,,,98,(四)給藥時(shí)機(jī)的選擇預(yù)防手術(shù)感染指南,給藥時(shí)機(jī)與半衰期1、必須在術(shù)前1小時(shí)給予抗菌藥(第一次給藥)2、如果手術(shù)持續(xù)到給藥后的2個(gè)半衰期,則必須再次給藥,有效預(yù)防用藥時(shí)間,是致病菌侵入傷口4H內(nèi)。總之,當(dāng)手術(shù)野暴露時(shí)有足夠的血濃度和組織濃度。,99,(五)給藥方式的選擇,給藥方式的選擇即給藥速度的選擇,有很多藥物高濃度或高速度靜脈滴注可引起嚴(yán)重的不良反應(yīng),所以要對(duì)濃度和速度進(jìn)行限制。這種限制可稱(chēng)作“安全滴注給藥的時(shí)間窗”。,100,101,(六)非線(xiàn)性動(dòng)力學(xué)的給藥方案,1、米氏動(dòng)力學(xué)(非線(xiàn)性動(dòng)力學(xué))米氏消除VM為最大速度,KM為米氏常數(shù),是消除速度達(dá)最大速度一半時(shí)的藥物濃度,量(LNC)-時(shí)(T)曲線(xiàn)不呈直線(xiàn)。,,102,,一級(jí)KMC,0級(jí)CKM,理論最大速度,,KM米氏常數(shù),是VM下降一半的濃度,103,KM和VM均為常數(shù),T1/2依賴(lài)于藥物濃度(劑量)。,,,,,,,,T1/2,AUC,劑量,劑量,伏立康唑和伊曲康唑,104,Ⅲ、抗菌藥的聯(lián)合方案選擇,聯(lián)合指征抗菌藥的聯(lián)合應(yīng)用要有明確的指征,如單一藥物不能控制的危重感染的經(jīng)驗(yàn)和病原治療、混合感染以及需要長(zhǎng)療程而細(xì)菌已產(chǎn)生耐藥的感染,如深部真菌感染、結(jié)核病等。,105,抗菌藥的聯(lián)合應(yīng)用有兩個(gè)目的①為了應(yīng)對(duì)耐藥菌和/或增加療效;②為了擴(kuò)大抗菌譜覆蓋所有可能的病原。但兩者密切關(guān)聯(lián),難以絕對(duì)區(qū)分。,106,一、應(yīng)對(duì)耐藥菌和/或增加療效的聯(lián)合,為了應(yīng)對(duì)耐藥菌和/或增加抗菌活性以獲得協(xié)同或相加作用,最好的聯(lián)合方案是聯(lián)合不同作用機(jī)制的抗菌藥物,即聯(lián)合作用于不同靶位的抗菌藥,即選擇不同作用機(jī)理的抗菌藥進(jìn)行聯(lián)合。,107,2治療銅綠假單胞菌所致嚴(yán)重感染可采用抗銅綠假單胞菌的Β-內(nèi)酰胺類(lèi)或喹諾酮類(lèi)聯(lián)合氨基糖苷類(lèi)。,108,3喹諾酮聯(lián)合氨基糖苷,①CAP入住ICUA組靜脈注射呼吸喹諾酮聯(lián)合氨基糖苷。②CAP入住ICUB組靜脈注射環(huán)丙沙星或左氧氟沙星聯(lián)合氨基糖苷。③CAP入住ICUB組中,Β內(nèi)酰胺聯(lián)用大環(huán)內(nèi)酯的基礎(chǔ)上再聯(lián)用氨基糖苷,采用各種抗銅綠Β內(nèi)酰胺聯(lián)合抗銅綠假單胞菌的氨基糖苷。,109,抗銅綠假單胞菌的Β-內(nèi)酰胺類(lèi)聯(lián)合氨基糖苷類(lèi),前者屬于破壞細(xì)菌細(xì)胞壁合成的殺菌性抗生素,后者為抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的殺菌性抗生素,兩者聯(lián)合分別作用于不同靶位,能更好的應(yīng)對(duì)耐藥菌和產(chǎn)生協(xié)同作用。,4抗銅綠假單胞Β內(nèi)酰胺聯(lián)合氨基糖苷,110,與Β內(nèi)酰胺類(lèi)聯(lián)用發(fā)揮協(xié)同殺菌作用,作用于細(xì)菌不同位點(diǎn),協(xié)同發(fā)揮抗菌作用;Β內(nèi)酰胺延長(zhǎng)氨基糖苷類(lèi)PAE;,111,如治療MRSA引起的肺膿腫、細(xì)菌性腦膜炎、敗血癥、心內(nèi)膜炎、骨、關(guān)節(jié)感染和頜面部等嚴(yán)重感染,在我國(guó)04年指導(dǎo)原則中,病原治療的宜選藥物多采用萬(wàn)古霉素±磷霉素或萬(wàn)古霉素±利福平。,112,萬(wàn)古霉素和磷霉素都屬于破壞細(xì)菌細(xì)胞壁合成的殺菌性抗生素。磷霉素作用于金葡菌細(xì)胞壁合成的早期靶位,糖肽類(lèi)作用于中期靶位,聯(lián)合應(yīng)用時(shí)對(duì)粘肽合成的早期和中期產(chǎn)生雙重阻斷,從而產(chǎn)生協(xié)同作用。并應(yīng)對(duì)細(xì)菌的耐藥。,113,114,萬(wàn)古霉素與利福平的聯(lián)用,前者破壞細(xì)菌細(xì)胞壁合成,后者因抑制細(xì)菌DNA依賴(lài)性RNA多聚酶而阻斷細(xì)菌核糖核酸的合成各自作用于不同靶位,所以產(chǎn)生協(xié)同和應(yīng)對(duì)細(xì)菌耐藥。,115,二、擴(kuò)大抗菌譜的聯(lián)合,為了擴(kuò)大抗菌譜,覆蓋所有可能的病原菌,(包括其耐藥菌)是治療成功的關(guān)鍵。,116,1、抗厭氧菌與需氧菌的混合感染,①腹膜炎桑福德治療指南在腹膜炎的治療中指出必須覆蓋革蘭陰性菌和厭氧菌,對(duì)革蘭陰性厭氧桿菌有效的有克林霉素和甲硝唑,對(duì)需氧桿菌有效的有抗假單胞菌的氨基糖苷、注射用二、三、四代頭孢菌素、氨曲南、抗假單胞菌的環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星等。對(duì)以上兩類(lèi)菌有效的碳青霉烯類(lèi),頭霉素對(duì)兩類(lèi)菌都有效但對(duì)銅綠假單胞菌無(wú)效。,117,但要注意病原菌的耐性在增加如頭孢西丁、頭孢替坦和克林霉素的耐藥率分別為425、1787和1644。嚴(yán)重青霉素或頭孢類(lèi)過(guò)敏可用氨曲南20GQ6H聯(lián)用甲硝唑500MGIVQ6H或環(huán)丙沙星400IVQ12H。很多文獻(xiàn)指出由于克林霉素的耐藥率較高,且有抗菌藥相關(guān)性腸炎發(fā)生率較高,最好選用頭孢曲松聯(lián)合甲硝唑。,118,,②盆腔炎中國(guó)指南04年版(1)宜選藥物頭孢噻肟聯(lián)合多西環(huán)素或慶大霉素聯(lián)合克林霉素。(2)可選藥物阿莫西林/克拉維酸聯(lián)合多西環(huán)素,或氟喹諾酮聯(lián)合甲硝唑。,119,克林霉素與氨基糖苷類(lèi)抗生素聯(lián)合應(yīng)用,對(duì)于抗革蘭陽(yáng)性菌可產(chǎn)生協(xié)同作用;克林霉素與抗革蘭陰性菌抗菌藥聯(lián)合應(yīng)用,
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簡(jiǎn)介:概述,中國(guó)不僅是一個(gè)人口大國(guó),而且也是病毒性肝炎的高發(fā)區(qū)。目前已知的甲、乙、丙、丁、戊、庚及TTV型肝炎,在我國(guó)均有發(fā)生,其中尤以甲、乙、丙、戊4個(gè)型別的流行情況嚴(yán)重。僅乙肝病毒攜帶者以達(dá)12億之多??梢哉f(shuō),病毒性肝炎是對(duì)我國(guó)危害最為嚴(yán)重的傳染病。,肝炎病毒,甲型肝炎病毒與戊型肝炎病毒由消化道傳播,引起急性肝炎,不轉(zhuǎn)為慢性肝炎或慢性攜帶者。乙型與丙型肝炎病毒主要由血液及體液、密切接觸、母嬰傳播、醫(yī)源性等而傳播,除引起急性肝炎外,可致慢性肝炎,暴發(fā)性肝炎并與肝硬化及肝癌相關(guān)。丁型肝炎病毒為一種缺陷病毒庚型肝炎病毒(HGV)TT型肝炎病毒(TTV),一、甲型肝炎病毒(HAV),,HAV的生物學(xué)性狀,屬小RNA病毒科,直徑27NM,無(wú)包膜呈20面立體對(duì)稱(chēng)外面為一獨(dú)立外殼,內(nèi)含一個(gè)單鏈RNA分子,HAV的電鏡照片,HAV的結(jié)構(gòu),HAV的其他生物學(xué)特性,培養(yǎng)特性原代肝細(xì)胞或恒河猴胚腎傳代株細(xì)胞對(duì)HAV敏感,生長(zhǎng)緩慢,不引起細(xì)胞裂解抵抗力比腸道病毒更耐熱,60℃1H不被滅活,100OC5分鐘可滅活,對(duì)乙醚、酸處理(PH3)均有抵抗力。氯消毒、紫外線(xiàn)照射、福爾馬林處理均可破壞其傳染性,HAV的致病性,糞-口途徑傳播,口咽部或唾液腺中早期增殖,腸道與局部淋巴結(jié)中大量增殖,入血并形成病毒血癥,肝臟為最終靶器官(病毒直接損傷或免疫病理作用),通過(guò)膽汁隨糞便排出體外,,,,,,,HAV的免疫性,HAV只存在單一的抗原抗體系統(tǒng),即HAVAG和抗HAV無(wú)論顯性感染還是隱性感染均能誘生出高效價(jià)抗HAV抗HAVIGM陽(yáng)性是甲肝的確診依據(jù)IGM型抗體在感染后僅持續(xù)存于36個(gè)月IGG型抗體則可存在多年,甲型肝炎,糞-口途徑傳播傳染源多為甲肝患者通過(guò)污染的水源、食物、海產(chǎn)品、食具等傳播常造成散發(fā)性流行或大面積流行,常見(jiàn)癥狀,流感樣癥狀厭食惡心黃疸(眼部及皮膚呈黃色)尿黃腹痛乏力,甲肝的防治,控制傳染源隔離治療急性期病人所有廢棄物及日常用水均需嚴(yán)格消毒切斷傳播途徑養(yǎng)成良好的衛(wèi)生飲食習(xí)慣水產(chǎn)品不宜生吃水果蔬菜要洗干凈,免疫預(yù)防,人工被動(dòng)免疫可用丙種球蛋白及胎盤(pán)球蛋白制劑。應(yīng)急預(yù)防甲型肝炎有一定效果。人工主動(dòng)免疫可用減毒活疫苗。我國(guó)生產(chǎn)的甲肝活疫苗只注射一次即可獲得持久免疫力?;蚬こ桃呙缪兄埔嘁殉晒?。,二、乙型肝炎(HBV),生物學(xué)性狀形態(tài)結(jié)構(gòu)DANE顆粒HBV的小球形顆粒HBV的管形顆粒,,,,,電鏡下的HBV,形態(tài)與結(jié)構(gòu)(1),大球形顆粒亦稱(chēng)DANE顆粒,它是一種由外殼和一個(gè)含有DNA分子的核衣殼組成的病毒顆粒,直徑約42NM。核衣殼為20面體對(duì)稱(chēng)結(jié)構(gòu)。DANE顆粒表面(外衣殼)含有HBSAG、PRES1、PRES2;內(nèi)衣殼含有HBCAGHBEAG;核心含有雙股有缺口的DNA鏈和依賴(lài)DNA的DNA多聚酶。目前認(rèn)為DANE顆粒即完整的HBV。,DANE顆粒,形態(tài)與結(jié)構(gòu)(2),小形球顆粒直徑約22NM,是HBV感染后血液中最多見(jiàn)的一種。它由HBSAG、PRES1、PRES2組成。未檢出DNA多聚酶活性。目前認(rèn)為HBV的小顆粒不是HBV,可能是HBV感染肝細(xì)胞時(shí)合成過(guò)剩的外殼蛋白而游離于血循環(huán)中。,HBV的小球形顆粒,形態(tài)與結(jié)構(gòu)(3),管形顆粒直徑約22NM,長(zhǎng)度可在100~700NM之間實(shí)際上它是一串聚合起來(lái)的小顆粒。同樣具有HBSAG、PRES1、PRES2的抗原性。,HBV的管形顆粒,HBV的抗原組成,表面抗原(HBSAG)核心抗原(HBCAG)E抗原(HBEAG)前S1(PRES1)前S2(PRES2),表面抗原HBSAG,存在于三型顆粒中是HBV感染的主要標(biāo)志分亞型(A,D/Y,W/R)ADR、ADW、AYR、AYW四種產(chǎn)生抗HBS,是HBV的中和抗體,具有免疫保護(hù)作用。,核心抗原(HBCAG),僅存在于DANE顆粒的核心和乙型肝炎患者的肝細(xì)胞核內(nèi)。不易在血液中檢出。刺激機(jī)體產(chǎn)生抗HBC(IGG、IGM)。在乙型肝炎的急性期、恢復(fù)期和HBCAG攜帶者中??蓽y(cè)出抗~HBC。此抗體對(duì)病毒無(wú)中和作用。體內(nèi)如發(fā)現(xiàn)HBCAG或抗~HBC表示HBV在肝內(nèi)持續(xù)復(fù)制。HBCAG可被TC細(xì)胞識(shí)別,觸發(fā)TC細(xì)胞的殺傷機(jī)制,破壞清除受染的肝細(xì)胞。,E抗原HBEAG,僅存在于DANE顆粒中游離存在于血液中為病毒復(fù)制及強(qiáng)傳染性的指標(biāo)提示病人易轉(zhuǎn)為慢性產(chǎn)生抗-HBE,是預(yù)后良好的征象,PRES1抗原、PRES2抗原,前S1(PRES1)抗原及前S2(PRES2)抗原主要存在于三型顆粒的表面??晌接诟渭?xì)胞表面的相應(yīng)受體,其免疫原性比表面抗原(HBSAG)更強(qiáng),刺激機(jī)體產(chǎn)生抗PRES1和抗PRES2可阻斷HBV與肝細(xì)胞結(jié)合。,HB抗原抗體系統(tǒng),HBSAG、抗HBSHBEAG、抗HBEHBCAG、抗HBCPRES1、抗PRES1PRES2、抗PRES2,HBV的其它生物學(xué)性狀,培養(yǎng)黑猩猩動(dòng)物模型、鴨動(dòng)物模型用分子生物學(xué)技術(shù)的細(xì)胞培養(yǎng)成功抵抗力抵抗力強(qiáng)于HAV對(duì)低溫干燥紫外線(xiàn)耐受不被70%乙醇滅活100℃10分鐘可滅活,致病性及免疫性,HBV的致病性,傳染源主要傳染源是患者或無(wú)癥狀HBSAG攜帶者傳播途徑血液及體液母嬰傳播密切接觸(主要是性接觸)注射、針刺、文身等(醫(yī)源性),HBV的致病機(jī)制,病毒直接損傷或免疫病理作用免疫低下HBSAG無(wú)癥狀攜帶者病毒變異逃逸免疫細(xì)胞介導(dǎo)的免疫損傷為主免疫復(fù)合物性的免疫損傷肝外損傷自身免疫反應(yīng)的免疫損傷肝特異性脂蛋白抗原,乙型肝炎的特點(diǎn),我國(guó)約有4060人群曾受到過(guò)HBV的感染表現(xiàn)急性乙肝的僅占011亞臨床3075慢性乙肝15乙肝病毒攜帶720急性乙肝如治療不徹底,10患者可轉(zhuǎn)為慢性乙肝,HBV與原發(fā)性肝癌,流行病學(xué)方面動(dòng)物模型病毒分子結(jié)構(gòu),免疫性,1抗體的保護(hù)作用2細(xì)胞免疫的保護(hù)作用,微生物學(xué)檢查,乙肝五項(xiàng)(兩對(duì)半)及HBVDNA的臨床意義,HBSAG、抗HBSHBEAG、抗HBE抗HBC(HBCAG)HBVDNADNA多聚酶,,病毒抗原抗體系統(tǒng)檢測(cè)結(jié)果分析,四、預(yù)防及免疫,控制傳染源,切斷傳播途徑人工自動(dòng)免疫疫苗(血源性、基因工程人工被動(dòng)免疫高效價(jià)人血清球蛋白(HBIG),丙型肝炎病毒(HCV),HCV的生物學(xué)性狀,40~60NM球形有包膜單正鏈RNA,HCV的致病性與免疫性,傳播途徑似HBV是引起輸血后慢性肝炎和肝硬化的主要原因潛伏期48周無(wú)癥狀HCV攜帶者和慢性丙肝者多見(jiàn)誘發(fā)肝外損傷腎小球腎炎免疫力不牢固,丙型肝炎的特點(diǎn),我國(guó)丙肝病毒攜帶者的比例在25隨著年齡的增長(zhǎng),丙肝病毒攜帶率亦增高易感人群感染HCV后,慢性化的比例高達(dá)50以上乙肝患者容易重疊HCV感染,HCV的診斷及預(yù)防,檢查病毒RNA檢測(cè)抗HCV因HCV免疫原性不強(qiáng)及變異,目前尚無(wú)可用疫苗,丁型肝炎病毒(HDV),HDV是一種缺陷病毒由HBSAG構(gòu)成其外殼HDV定位于肝細(xì)胞核內(nèi),在血液中由HBSAG包被,形成3537NM顆粒單負(fù)鏈環(huán)狀RNA,HDV的結(jié)構(gòu),RIZZETTO于1977年首先發(fā)現(xiàn),又稱(chēng)?抗原3537NM球形顆粒;17KBSSRNA含9個(gè)ORF,丁型肝炎的特點(diǎn),只能感染HBSAG陽(yáng)性的病人我國(guó)丁肝感染率在165,西南地區(qū)感染率高患者可不定期隔離,或隔離至肝功能正常,或HBSAG陰轉(zhuǎn)。病原學(xué)檢查為HDAG、抗HD及HDVRNA。持續(xù)高滴度IGG型抗HD是慢性HDV感染的主要血清學(xué)標(biāo)志。一旦乙肝患者感染了HDV,尤其是在慢性乙肝的基礎(chǔ)上感染,容易發(fā)展成為重度慢性乙肝、重型肝炎,甚至肝硬化。,微生物學(xué)檢查及預(yù)防,診斷為檢測(cè)抗HD、HDVRNA丁型肝炎傳播途經(jīng)與乙型肝炎相似。傳播途徑和防治原則似HBV。,戊型肝炎病毒(HEV),球形,無(wú)包膜直徑32~34NM單正鏈RNA,3個(gè)ORF兩個(gè)血清型,致病性及免疫,主要為糞-口途徑傳播由膽汁經(jīng)糞便排出體外對(duì)肝細(xì)胞的直接損傷及免疫病理作用多表現(xiàn)為急性戊型肝炎孕婦感染常致流產(chǎn),
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上傳時(shí)間:2024-01-05
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