抗菌藥的臨床藥學(xué)

1、1,抗菌藥臨床藥學(xué)的新進(jìn)展,北京友誼醫(yī)院 王汝龍,2,內(nèi)容提要,（I）類別和品種的選擇 （Ⅱ）給藥方案的選擇 （ III ）聯(lián)用方案的選擇,3,Ⅰ、類別和品種的選擇,一、類別選擇的重要意義 1、類別是選擇藥物的總綱領(lǐng),只有分清類別,把握類別的共性特征,才能奠定合理選藥的理論基礎(chǔ). 2、目前《國家基本藥物目錄》，《國家醫(yī)保目錄》，以及我國《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》的抗菌藥，都應(yīng)用化學(xué)結(jié)構(gòu)分類，可見掌握抗菌藥的化學(xué)結(jié)

2、構(gòu)分類的重要性。二、品種選擇 合理選用抗菌藥在掌握類別共性特征的基礎(chǔ)上，分清品種之間個(gè)性特征差別，并應(yīng)根據(jù)各種臨床指南來進(jìn)行選擇。,概 述,4,5,2、復(fù)方制劑的臨床適應(yīng)癥,1）阿莫西林/克拉維酸鉀適用于產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌所致的下呼吸道感染、中耳炎、鼻竇炎；產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶金葡菌和產(chǎn)酶腸桿菌科細(xì)菌所致的尿路和皮膚軟組織感染等；亦可用于腸球菌所致的輕、中度感染?？诜o藥用于上述感染的輕癥患者；靜脈給

3、藥用于上述感染的較重患者，還可用于敏感菌所致的腹腔、盆腔感染。,6,2）哌拉西林/他唑巴坦的臨床適應(yīng)癥　　適用于因產(chǎn)β－內(nèi)酰胺酶而對(duì)哌拉西林耐藥、但對(duì)本品敏感的腸球菌科細(xì)菌、銅綠假單胞菌、不動(dòng)桿菌屬、葡萄球菌屬和擬桿菌屬等細(xì)菌所致的中、重度感染：下呼吸道感染；腹腔和盆腔感染；單純或復(fù)雜性尿路感染；皮膚、軟組織感染。本品用于銅綠假單胞菌嚴(yán)重感染時(shí)，應(yīng)聯(lián)合氨基糖苷類等其他抗銅綠假單胞菌藥物。,7,（二）β-內(nèi)酰胺類：頭孢菌素類抗生素,一

4、、按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類頭孢菌素類抗生素按化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為兩類：1、頭孢烯和碳頭孢烯主要抗需氧菌2、頭霉烯和氧頭霉烯 抗需氧菌和厭氧菌,8,在《國家基本藥物目錄》和《國家醫(yī)保目錄》的頭孢菌素，只按分代來進(jìn)行分類。由于頭霉烯具有抗需氧菌和厭氧菌雙重特性，有的文獻(xiàn)將頭霉烯列為非典型β-內(nèi)酰胺或其他β-內(nèi)酰胺中。,9,二、按給藥途徑分類,1、注射用頭孢菌素類，用于重癥感染，發(fā)展為4代。2、重癥感染、病情好轉(zhuǎn)后的口服頭孢菌素類 ，用于輕、中度感染

5、或序貫治療，發(fā)展為3代。,10,三、按抗菌譜分類　　頭孢菌素可分為中譜頭孢菌素包括第一、二代頭孢菌素和廣譜頭孢菌素，包括第三、四代頭孢菌素。,11,四、按抗菌作用分類,頭孢菌素類根據(jù)抗菌譜、抗菌活性、對(duì)β－內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性及腎毒性等，目前分為四代：1、注射用頭孢菌素，包括：①注射用頭孢烯，目前有四代②注射用頭霉素，現(xiàn)在有三代（包括氧頭孢烯類）。2、口服頭孢菌素類，包括口服頭孢烯（現(xiàn)在有三代）和碳頭孢烯（現(xiàn)在只有一代）。,12,臨

6、床應(yīng)用的注射用頭孢烯類的分類,13,,(續(xù)前表）,14,注射用第一代頭孢菌素，在國內(nèi)最常應(yīng)用的、進(jìn)入國家基本藥物目錄的只有頭孢唑林一種，國內(nèi)應(yīng)用的還有頭孢拉定，頭孢特唑近年在國內(nèi)上市，頭孢硫脒在近年來由地標(biāo)上升為國標(biāo)，頭孢噻吩現(xiàn)已很少應(yīng)用。,五、注射用第一代頭孢菌素,15,注射用第一代頭孢菌素屬于中譜頭孢菌素，主要應(yīng)用于革蘭陽性菌感染，包括產(chǎn)酶耐藥的革蘭陽性菌感染。主要適用于甲氧西林敏感的葡萄球菌、溶血性鏈球菌和肺炎鏈球菌所致的上、下呼

7、吸道感染、皮膚軟組織感染、尿路感染、敗血癥和心內(nèi)膜炎等；亦可用于流感嗜血桿菌、奇異變形桿菌、大腸埃希菌敏感株所致的尿路感染以及肺炎等。頭孢唑林常用于預(yù)防手術(shù)后切口感染。,16,頭孢唑林在藥效學(xué)上與頭孢噻吩相當(dāng)，而在藥動(dòng)學(xué)方面，半衰期和峰濃度為其他第一代注射頭孢菌素的2～3倍，這是由于頭孢唑林的整體結(jié)構(gòu)單元，即3位和7位側(cè)鏈得到了合理的搭配的優(yōu)化組合。,17,已經(jīng)上市的注射用第二代頭孢菌素主要包括3個(gè)品種，即頭孢孟多、頭孢替安和頭孢呋辛。

8、在國內(nèi)最常應(yīng)用的、進(jìn)入國家基本藥物目錄的只有頭孢呋辛一種。,六、注射用第二代頭孢菌素,18,以頭孢呋辛為代表的注射用第二代頭孢菌素保留了注射用第一代頭孢菌素的抗革蘭陽性菌活性，并增加了抗革蘭陰性菌的活性，特別是其抗流感嗜血桿菌較第一代為優(yōu)。,19,注射用第三代頭孢菌素可以分為兩類，即氨噻肟第三代頭孢和對(duì)假單胞菌有作用的第三代頭孢菌素。,七、注射用第三代頭孢菌素類,20,21,1）第三代氨噻肟類頭孢烯的適應(yīng)癥　　在臨床應(yīng)用的劑量條件下，

9、抗需氧菌的革蘭陽性和陰性比較平衡，但對(duì)脆弱類桿菌和綠膿假單胞菌效果差。由于具有良好的通透性和較強(qiáng)抗菌活性，可用于治療腦膜炎。,1、氨噻肟頭孢烯,22,2）氨噻肟第三代頭孢的品種選擇,在致病菌或藥敏結(jié)果未知時(shí)的經(jīng)驗(yàn)治療及其他11種適應(yīng)征中的調(diào)整建議為： 由首選頭孢曲松或頭孢噻肟改為首選頭孢曲松，次選頭孢噻肟。 澳大利亞抗生素治療指南 13版（2007）,23,關(guān)于修

10、訂頭孢曲松鈉說明書中警示語和注意事項(xiàng)的通知國食藥監(jiān)注[2007]88號(hào) 2007年2月15日,一、頭孢曲松鈉制劑說明書增加警示語：“本品不能加入哈特曼氏（乳酸林格氏液）以及林格氏等含有鈣的溶液中使用。本品與含鈣劑或含鈣產(chǎn)品合并用藥有可能導(dǎo)致致死性結(jié)局的不良事件。”二、說明書注意事項(xiàng)沒有注明“本品不能加入哈特曼氏（乳酸林格氏液）以及林格氏等含有鈣的溶液中使用”的，應(yīng)當(dāng)增加該內(nèi)容。,24,2、對(duì)銅綠假單胞菌有效的注射用第三代頭孢菌

11、素,對(duì)銅綠假單胞菌有效的注射用第三代頭孢菌素主要有頭孢他啶和頭孢哌酮。它們對(duì)綠膿桿菌和腸桿菌科等革蘭陰性菌有很強(qiáng)的抗菌活性，抗革蘭陽性菌的作用與第三代氨噻肟頭孢烯相似，頭孢他啶抗革蘭陰性菌作用較頭孢哌酮強(qiáng)，但頭孢他啶抗革蘭陽性菌作用很弱。,25,第三代頭孢烯對(duì)超廣譜酶（ESBL）不穩(wěn)定，如對(duì)大腸桿菌和克雷伯菌等產(chǎn)ESBL株不敏感，同時(shí)第三代頭孢烯對(duì)染色體介導(dǎo)的I類酶（Ampc酶）不穩(wěn)定，如對(duì)枸櫞酸桿菌和銅綠假單胞菌產(chǎn)Ampc酶菌等不敏感

12、。,26,頭孢吡肟頭孢吡肟兼有兩種三代頭孢——頭孢曲松和頭孢他啶雙重特性，且對(duì)染色體介導(dǎo)和Ampc酶較三代頭孢穩(wěn)定，對(duì)腸桿菌屬、枸櫞酸菌屬、沙雷菌屬等優(yōu)于第三代頭孢。適用于敏感菌所致中重度肺炎中性粒細(xì)胞缺乏患者發(fā)熱后經(jīng)驗(yàn)治療，尿路感染、皮膚軟組織感染等，血液感染、腹腔及盆腔感染（聯(lián)用甲硝唑），以及青霉素耐藥的肺炎鏈球菌感染。,八、注射用第四代頭孢菌素,27,九、頭霉素和氧頭孢烯類抗生素,28,頭孢美唑,適用于需氧菌的金葡菌、大腸埃希

13、菌、肺炎克雷伯菌、變形桿菌屬和厭氧菌的擬桿菌屬、消化球菌和消化鏈球菌需氧菌敏感菌株所引起的：敗血癥，下呼吸道感染，腹腔感染，盆腔感染，尿路感染，頜骨炎和頜旁蜂窩組織炎等。,29,頭孢哌酮／舒巴坦適用于對(duì)頭孢哌酮耐藥但對(duì)本品敏感細(xì)菌所致的支氣管擴(kuò)張合并細(xì)菌感染、肺炎、肺膿腫、膿胸等；腎盂腎炎及復(fù)雜性尿路感染；膽囊炎、膽管炎、肝膿腫和腹腔感染等；血流感染、感染性心內(nèi)膜炎；燒傷、創(chuàng)傷或外科傷口繼發(fā)皮膚軟組織感染；骨、關(guān)節(jié)感染；盆腔感染、子宮

14、內(nèi)膜炎等。特別是需氧革蘭氏陰性桿菌與厭氧菌的混合感染。,十、含酶抑制劑的頭孢菌素的復(fù)方,30,碳青霉烯類抗生素,（三）β-內(nèi)酰胺類：,31,碳青霉烯最突出的優(yōu)勢是具有更耐酶的特點(diǎn)，特別是對(duì)革蘭陰性菌產(chǎn)生的絲氨酸酶，具有穩(wěn)定性強(qiáng)而且是有效的酶抑制劑，所以對(duì)革蘭陰性菌產(chǎn)生的AmpC酶（Bush1組酶）和超廣譜酶（ESBL）等絲氨酸酶都很穩(wěn)定，且與一般典型β-內(nèi)酰胺抗生素之間很少有交叉耐藥性。,32,一、臨床應(yīng)用的碳青霉烯類抗生素,33,二、

15、碳青霉烯的分類①第一類碳青霉烯以厄他培南為代表。對(duì)需氧菌和厭氧菌具有雙重的廣譜作用，主要抗陰性菌，碳青霉烯對(duì)需氧革蘭陰性和陽性菌都有廣譜、耐酶、高效的抗菌作用，特別是對(duì)產(chǎn)ESBL和Ampc酶的耐藥性革蘭陰性菌。但對(duì)非發(fā)酵菌和MRSA等無效。,34,②第二類碳青霉烯 包括美羅培南、比阿培南、亞胺培南、帕尼培南和多里培南等五種?？广~綠假單胞菌的碳青霉烯，對(duì)需氧菌和厭氧菌具有雙重廣譜作用。對(duì)需氧菌的革蘭陰性和陽性菌都有廣譜耐酶和高效的抗菌

16、作用。特別是對(duì)產(chǎn)ESBL和AMPC酶的耐藥革蘭陰性菌有效。并對(duì)非發(fā)酵菌的銅綠假單胞菌和不動(dòng)桿菌有強(qiáng)大抗菌作用，但對(duì)非發(fā)酵菌的嗜麥芽窄食單胞菌無效。,35,碳青霉烯耐藥的機(jī)理主要是能水解碳青霉烯的β-內(nèi)酰胺的金屬酶（Bush3組酶），該酶能水解所有的典型和非典型β-內(nèi)酰胺，而銅綠假單胞菌的耐藥機(jī)理尚有外膜D2蛋白的缺失等。,36,（四）氨基糖苷類抗生素,一、概述,37,氨基糖苷類抗生素是由氨基環(huán)醇與氨基糖通過氧橋連接成的苷類抗生素。是抑制

17、蛋白質(zhì)合成、靜止期殺菌性抗生素。 氨基糖苷類抗生素以抗需氧革蘭氏陰性桿菌、假單胞菌屬、結(jié)核菌屬、革蘭氏陽性菌的葡萄球菌屬或腸球菌屬為特點(diǎn)，本類抗菌素對(duì)厭氧菌無效。臨床選用氨基糖苷類抗生素的原則主要用高效、低毒、耐酶的品種。,38,,二、 按抗菌作用分三代,39,三、,40,四、 氨基糖苷的抗G-菌作用,41,五、 氨基糖苷的抗G+菌作用,＋：通常臨床有效或敏感菌超過60％

18、空白：尚無資料±：缺乏臨床試驗(yàn)或30～60％敏感菌； O：臨床無效或敏感菌少于30％S：與青霉素（氨芐西林）有協(xié)同作用,42,六、氨基糖苷的抗厭氧菌作用,43,七、 適應(yīng)證,1、中、重度腸桿菌科細(xì)菌等革蘭陰性桿菌感染。2、中、重度銅綠假單胞菌感染。治療此類感染常需與具有抗銅綠假單胞菌作用的β－內(nèi)酰胺類或其他抗生素聯(lián)合應(yīng)用。3、嚴(yán)重葡萄球菌或腸球菌治療的聯(lián)合用藥之一（非首選）。,44,4、鏈霉素或

19、慶大霉素亦可用于土拉菌病、鼠疫及布魯菌病，后者的治療需與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用。5、鏈霉素可用于結(jié)核病聯(lián)合療法。6、新霉素口服可用于結(jié)腸手術(shù)前準(zhǔn)備或局部用藥。,45,八、氨基糖苷類的耳、腎毒性,46,（五）大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,47,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的分代,48,阿奇霉素臨床適應(yīng)證,1. 上呼吸道感染咽炎中耳炎鼻竇炎2. 下呼吸道感染急性支氣管炎慢性支氣管炎急性加重社區(qū)獲得性肺炎,3. 皮膚軟組織感染4. 性傳播疾病淋病衣

20、原體感染宮頸炎、尿道炎盆腔炎性疾病5. 萊姆病,49,50,（六）四環(huán)素類抗生素,1、第一代四環(huán)素以四環(huán)素和土霉素為代表，半衰期短，抗菌作用弱； 2、第二代四環(huán)素以多西環(huán)素（強(qiáng)力霉素）和米諾環(huán)素，前者不良反應(yīng)較少，抗菌作用強(qiáng)，半衰期t ½=18h。,51,米 諾 環(huán) 素,米諾環(huán)素的脂溶性極高，易于在前庭充脂細(xì)胞中濃集導(dǎo)致眩暈，通常在治療2—3日后出現(xiàn)頭暈、平衡失調(diào)、頭眩、惡心、耳鳴等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀?；诿字Z環(huán)素的神經(jīng)毒性

21、，美國疾病控制中心（CDC)提出該藥不再作腦膜炎球菌帶菌者的治療藥物，也不再作為腦膜炎球菌感染的治療藥物。同時(shí)由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，駕駛機(jī)動(dòng)車輛及操作機(jī)械需要格外小心，以免意外。因此米諾環(huán)素的臨床應(yīng)用受到限制。,52,3、第三代四環(huán)素 替加環(huán)素（Tigecycline） 　　屬于第三代四環(huán)素或稱甘氨酰環(huán)素類（甘氨酰四環(huán)素），屬于米諾環(huán)素的衍生物（叔丁基甘氨酰氨基米諾環(huán)素）。 　 對(duì)耐藥菌MRSA、PRS

22、P、VRE及多數(shù)革蘭氏陰性桿菌等，都具有良好的抗菌活性，2005年7月FDA批準(zhǔn)用于復(fù)雜性皮膚軟組織感染和復(fù)雜性腹腔感染，目前正在進(jìn)行CAP和HAP的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。 　替加環(huán)素有較長的半衰期（約36h），屬于長效四環(huán)素族抗生素。,53,克林霉素具有廣譜抗厭氧菌作用和抗革蘭陽性需氧菌的雙重廣譜作用。 克林霉素單獨(dú)應(yīng)用于肺炎球菌、金葡菌等革蘭陽性菌感染以及革蘭陽性需氧菌與厭氧菌的混合感染。,（七）克林霉素的臨

23、床應(yīng)用,54,（八）硝基咪唑類抗厭氧菌藥物,硝基咪唑類抗厭氧菌藥包括甲硝唑、替硝唑和奧硝唑等，它們的抗菌活性基本相似，分別為8h、12h和14h。臨床應(yīng)用的主要為甲硝唑。,55,甲硝唑的適應(yīng)癥1.廣泛用于各種厭氧菌感染，包括腹腔感染、盆腔感染、腦膿腫、肺膿腫等，但需與其他抗需氧菌藥物聯(lián)合使用。口服也可用于艱難棱菌所致的假膜性腸炎、與其他藥物聯(lián)合用于幽門螺桿菌所致的胃竇炎、牙周感染、加德鈉菌陰道炎。與其他抗菌藥物聯(lián)合用于某些盆腔、腸道、

24、腹腔手術(shù)的預(yù)防用藥。2.用于腸道及腸外阿米巴病、陰道滴蟲病、賈第蟲病、結(jié)腸小袋纖毛蟲等寄生蟲病的治療。,56,,,,替卡西林/克拉維酸哌拉西林/他唑巴坦頭孢哌酮/舒巴坦,57,,,58,（九）喹諾酮類抗菌藥,,59,喹諾酮類抗菌藥的分類及分代,*為國家基本藥物。,60,抗菌藥的給藥方案選擇必須兼顧PK/PD/ADR相結(jié)合的原則，才能保證藥物使用過程中的安全性和有效性。根據(jù)PK/PD相結(jié)合的原則，時(shí)間依賴性抗菌藥，特別是半衰期短的

25、品種，應(yīng)一日多次給藥；濃度依賴性抗菌藥可一日劑量一次給藥，但要根據(jù)病人對(duì)藥物不良反應(yīng)的耐受性來權(quán)衡利弊。,II 給藥方案的選擇（一）概述,61,臨床藥效學(xué),不良反應(yīng)（包括相互作用）,臨床藥動(dòng)學(xué),,,,62,效,量,時(shí),,,,ADR,,量,,時(shí),,PK、PD、ADR相結(jié)合保證安全/有效,63,選擇藥物種類和給藥方案時(shí)，必須兼顧藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)兩種參數(shù)。因?yàn)樗幮W(xué)和藥動(dòng)學(xué)相結(jié)合參數(shù)是判斷抗菌藥體內(nèi)療效的最重要指標(biāo)。,（二）PK/PD相結(jié)

26、合原則,64,一、PD參數(shù)主要利用體外藥效學(xué)參數(shù)MIC（最小抑菌濃度）和后效應(yīng)（PAE，細(xì)菌停止接觸抗菌藥后仍持有效抗菌活性的時(shí)間）。二、PK參數(shù)主要應(yīng)用體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，如峰濃度Cmax、半衰期（血濃度下降一半的時(shí)間，t1/2）、和AUC24（曲線下24h的面積）等。,65,三、PK/PD結(jié)合方式 將體外PD和體內(nèi)的PK相結(jié)合，即利用PK/PD相結(jié)合的參數(shù)來評(píng)估療效，一般按藥效藥動(dòng)學(xué)結(jié)合的方式分為兩大類。 1、濃

27、度依賴性：呈量/效關(guān)系（劑量依賴性），是利用結(jié)合參數(shù)Cmax/MIC或AUC24/MIC 的比值。,66,濃度依賴性——有較長的PAE,67,濃度依賴型抗菌藥的主要參數(shù)指標(biāo)是： C max/MIC≥8～10，或AUC/MIC ≥100~125時(shí)可或良好療效，亦可防止在治療過程中產(chǎn)生耐藥突變株。,68,2、時(shí)間依賴性：呈時(shí)/效關(guān)系，可根據(jù)PAE分為兩小類。 ①無較長PAE利用結(jié)合參數(shù)T>MIC來評(píng)價(jià)，如青霉素類、頭孢菌素

28、類、大環(huán)內(nèi)酯類、利奈唑胺等。 ②有較長的PAE利用結(jié)合參數(shù)AUC24/MIC來評(píng)價(jià)如阿奇霉素、四環(huán)素類、萬古霉素和碳青霉烯類等。,69,時(shí)間依賴性,70,,時(shí)間依賴型抗菌藥主要參數(shù)指標(biāo)是 T >MIC ≥40％，即血藥濃度達(dá)到或超過MIC 的時(shí)間達(dá)到兩次給藥間期的≥ 40％，細(xì)菌清除率可達(dá)85％以上。,71,(二) 濃度依賴性抗菌藥一、氨基糖苷給藥方案的選擇,藥效學(xué)取決于PD和PK相結(jié)合的濃度指標(biāo)Cmax/MIC&g

29、t;8~12,72,,,,,,1 MIC,C,Cmax/MIC>8~12,T,73,氨基糖苷的給藥方案,一天一次給藥耳、腎毒性≤多次給藥,PK,PD,ADR,,,Cmax/MIC,,,,,一次給藥消除加快 dC/dt=－kC,飽和性積累，多次給藥體內(nèi)積累多,（1）PD是濃度依賴性（2）ADR是時(shí)間依賴性,74,二、氟喹諾酮的給藥方案選擇,以喹諾酮為代表的濃度依賴性抗菌藥，亦可用Cmax/MIC作體內(nèi)抗菌作用的指標(biāo)，但更適合用于

30、用AUC/MIC作為體內(nèi)抗菌療效的指標(biāo)，抗革蘭陰性菌一般要求AUC/MIC>125～250，其體內(nèi)藥效高且耐藥率低。,75,76,喹諾酮的給藥方案,一天一次給藥中樞或消化道不良反應(yīng)≥多次給藥,PK,PD,ADR,,,Cmax/MIC,（1）PD是濃度依賴性（2）ADR（中樞）是濃度依賴性,Cmax/MIC,,77,一天一次給藥中樞或消化道不良反應(yīng)≥多次給藥,PK,PD,ADR,,,Cmax/MIC,（1）PD是濃度依賴性

31、（2）ADR（中樞）是濃度依賴性,Cmax/MIC,,三、硝基咪唑類抗感染藥的給藥方案選擇,78,用于細(xì)菌性(厭氧菌)或滴蟲性陰道炎,很多指南中都采用甲硝唑或替硝唑2g單次頓服。但由于有消化道或中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)不耐受的病人可采取分次給藥。,79,（三）時(shí)間依賴性抗菌藥一、短半衰期抗菌藥1、β-內(nèi)酰胺類（無較長PAE，特別是半衰期短的藥物）,效,時(shí),量,,,,T 1/2長有利，β內(nèi)酰胺一般半衰期較短，小于等于2小時(shí)。（頭孢曲松8

32、小時(shí)）,4~5MBC殺菌率飽和,T >MIC=0.5τ,80,,,,抗菌藥濃度,大于MIC的時(shí)間,,,,MIC,時(shí)間,,,T >MIC是血藥濃度維持在MIC以上的時(shí)間,81,2、短半衰期的碳青霉烯的給藥方案,一天一次給藥中樞毒性>多次給藥,PK,PD,ADR,,,T>MIC,（1）PD是時(shí)間依賴性（2）ADR（中樞）是濃度依賴性,Cmax/MIC,,82,,,,,抗菌藥濃度,大于MIC的時(shí)間,,,,MIC90

33、,時(shí)間,,,T >MIC是血藥濃度維持在MIC以上的時(shí)間,3、短半衰期藥物利奈唑胺的給藥方案 （1）利奈唑胺屬于時(shí)間依賴性,83,（2）利奈唑胺MIC90,MIC:最低抑菌濃度,84,利奈唑胺在肺上皮襯液濃度遠(yuǎn)高于金黃色葡萄球菌MIC90,Conte JE Jr et al. Antimicrob Agents Chemother.2002 ;46 :1475-1480.,一項(xiàng)由25

34、名健康志愿者參加的前瞻性、開放性研究，給予斯沃600mg，po，q12h, 給藥5次后測定受試者血漿及肺上皮襯液中藥物濃度,85,文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)血藥濃度維持在4μg/ml以上的時(shí)間為9-10h，如按T>MIC =50%τ則 ①按9h計(jì)算， T>MIC =75%τ ②按10h計(jì)算， T>MIC =83%τ,86,二、長半衰期藥物消除和積累的規(guī)律(τ＝24h),87,長半衰期藥物體內(nèi)積累(τ＝２４h),88,1、阿奇霉素

35、半衰期和給藥方案,（1）按組織濃度半衰期進(jìn)行計(jì)算 阿奇霉素的組織濃度半衰期為48-72小時(shí)(2d-3d)，如按T1/2＝72h來計(jì)算，組織濃度t1/5=24h,89,,1、 500mg連服三天的給藥方案第一天 體內(nèi)藥量最高為500mg第二天 體內(nèi)藥量最高為 397+ 500mg=900mg第三天 體內(nèi)藥量最高為 750+500mg=1250mg,

36、90,第四天體內(nèi)藥量最高為1250－250mg=1000mg第五天體內(nèi)藥量最高為1000－200mg=800mg第六天體內(nèi)藥量最高為800－160mg=640mg第七天體內(nèi)藥量最高為640－128mg=512mg第八天體內(nèi)藥量最高為512－102mg＝410mg第九天體內(nèi)藥量最高為410－82mg＝328mg第十天體內(nèi)藥量最高為328－65mg=263mg,,停藥,91,2、5天方案（首日500以后每天250mg共5天）

37、1．第一天用藥后即刻 X＝500mg2．第二天用藥前即刻 X＝397mg 第二天用藥后即刻 X＝647mg3．第三天用藥前即刻 X＝513mg 第三天用藥后即刻 X＝763mg4．第四天用藥前即刻 X＝606mg 第四天用藥后即刻 X＝856mg5．第五天用藥前即刻 X＝678mg 第五天用藥后即刻 X＝929mg,92,6．第六天開始即刻 X＝73

38、8mg7．第七天開始即刻 X＝586mg8．第八天開始即刻 X＝465mg9．第九天開始即刻 X＝369mg10．第十天開始即刻 X＝293mg,,停藥,93,（2）按血漿半衰期進(jìn)行計(jì)算阿奇霉素的血漿半衰期t 1/2=41h, 血漿t 1/3=24h,每天給藥一次,體內(nèi)最大藥量3D0,最小藥量2D0.,94,三、 不同病情選擇不同的給藥方案,1）輕、中度感染 （1）三天方案 （2

39、）五天方案2）重度感染 (如:CAP的序貫療法),95,,由敏感菌所致的社區(qū)獲得性肺炎（CAP)，包括嗜肺軍團(tuán) 菌；初治需要靜脈給藥的患者1、每天1次，希舒美靜脈制劑500mg 靜脈滴注，連用2天以上 2、繼以口服希舒美片劑500mg每天1次，5至8天，總療程為7-10天,每天1次，500 mg靜脈滴注，連用2天以上，繼以口服500 mg，每天1次，總療程為7～10天,,,,,,,,,,,,,,阿奇霉素CAP給藥

40、劑量和方案,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,96,四、 不同病原選擇不同的方案,1、衣原體引起的尿道炎/宮頸炎;杜克雷嗜血桿菌引起軟下疳，1克單劑量口服2、盆腔炎 （見后圖）,97,,針劑 500 mg / 天 1或2天,片劑 250 mg / 天 整個(gè)療程共計(jì)7天,Day 1 2 3

41、 4 5 6 7,,以上為成人使用劑量，注射用阿奇霉素在16歲以下兒童和少年中應(yīng)用的療效與安全性尚未證實(shí),,,,,阿奇霉素治療盆腔炎性疾病時(shí)給藥劑量和方案,若懷疑合并厭氧菌感者，需加用抗厭氧菌藥物,,,,,,,98,（四）給藥時(shí)機(jī)的選擇預(yù)防手術(shù)感染指南,給藥時(shí)機(jī)與半衰期1、必須在術(shù)前1小時(shí)給予抗菌藥（第一次給藥）2、如果手術(shù)持續(xù)到給藥后的2個(gè)半衰期，則必須再次給藥，有效預(yù)防用藥時(shí)間，是致病菌

42、侵入傷口4h內(nèi)?？傊?，當(dāng)手術(shù)野暴露時(shí)有足夠的血濃度和組織濃度。,99,（五）給藥方式的選擇,給藥方式的選擇即給藥速度的選擇，有很多藥物高濃度或高速度靜脈滴注可引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)，所以要對(duì)濃度和速度進(jìn)行限制。這種限制可稱作“ 安全滴注給藥的時(shí)間窗” 。,100,101,（六）非線性動(dòng)力學(xué)的給藥方案,1、米氏動(dòng)力學(xué)（非線性動(dòng)力學(xué)） 米氏消除Vm為最大速度，Km為米氏常數(shù)，是消除速度達(dá)最大速度一半時(shí)的藥物濃度，量（lnC）－時(shí)（t）

43、曲線不呈直線。,,102,,一級(jí) Km 》 C,0級(jí) C》Km,理論最大速度,,Km:米氏常數(shù)，是Vm下降一半的濃度,103,Km和Vm均為常數(shù)，t1/2依賴于藥物濃度（劑量）。,,,,,,,,T1/2,AUC,劑量,劑量,伏立康唑和伊曲康唑,104,Ⅲ、抗菌藥的聯(lián)合方案選擇,聯(lián)合指征：抗菌藥的聯(lián)合應(yīng)用要有明確的指征，如單一藥物不能控制的危重感染的經(jīng)驗(yàn)和病原治療、混合感染以及需要長療程而細(xì)菌已產(chǎn)生耐藥的感染，如深部真菌感染、結(jié)核病等。,

44、105,抗菌藥的聯(lián)合應(yīng)用有兩個(gè)目的：①為了應(yīng)對(duì)耐藥菌和/或增加療效；②為了擴(kuò)大抗菌譜覆蓋所有可能的病原。但兩者密切關(guān)聯(lián)，難以絕對(duì)區(qū)分。,106,一、應(yīng)對(duì)耐藥菌和/或增加療效的聯(lián)合,為了應(yīng)對(duì)耐藥菌和/或增加抗菌活性以獲得協(xié)同或相加作用，最好的聯(lián)合方案是聯(lián)合不同作用機(jī)制的抗菌藥物，即聯(lián)合作用于不同靶位的抗菌藥，即選擇不同作用機(jī)理的抗菌藥進(jìn)行聯(lián)合。,107,2. 治療銅綠假單胞菌所致嚴(yán)重感染可采用抗銅綠假單胞菌的β－內(nèi)酰胺類或喹諾酮類

45、聯(lián)合氨基糖苷類。,108,3.喹諾酮聯(lián)合氨基糖苷,① CAP入住ICU Ａ組靜脈注射呼吸喹諾酮聯(lián)合氨基糖苷。② CAP入住ICU B組靜脈注射環(huán)丙沙星或左氧氟沙星聯(lián)合氨基糖苷。③ CAP入住ICU B組中，β-內(nèi)酰胺聯(lián)用大環(huán)內(nèi)酯的基礎(chǔ)上再聯(lián)用氨基糖苷，采用各種抗銅綠β-內(nèi)酰胺聯(lián)合抗銅綠假單胞菌的氨基糖苷。,109,抗銅綠假單胞菌的β－內(nèi)酰胺類聯(lián)合氨基糖苷類，前者屬于破壞細(xì)菌細(xì)胞壁合成的殺菌性抗生素，后者為抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的殺菌

46、性抗生素，兩者聯(lián)合分別作用于不同靶位，能更好的應(yīng)對(duì)耐藥菌和產(chǎn)生協(xié)同作用。,4. 抗銅綠假單胞β-內(nèi)酰胺聯(lián)合氨基糖苷,110,與β-內(nèi)酰胺類聯(lián)用發(fā)揮協(xié)同殺菌作用,作用于細(xì)菌不同位點(diǎn)，協(xié)同發(fā)揮抗菌作用； β-內(nèi)酰胺延長氨基糖苷類PAE；,111,如治療MRSA引起的肺膿腫、細(xì)菌性腦膜炎、敗血癥、心內(nèi)膜炎、骨、關(guān)節(jié)感染和頜面部等嚴(yán)重感染，在我國04年指導(dǎo)原則中，病原治療的宜選藥物多采用萬古霉素±磷霉素或萬古霉素±利福平

47、。,112,萬古霉素和磷霉素都屬于破壞細(xì)菌細(xì)胞壁合成的殺菌性抗生素。磷霉素作用于金葡菌細(xì)胞壁合成的早期靶位，糖肽類作用于中期靶位，聯(lián)合應(yīng)用時(shí)對(duì)粘肽合成的早期和中期產(chǎn)生雙重阻斷，從而產(chǎn)生協(xié)同作用。并應(yīng)對(duì)細(xì)菌的耐藥。,113,114,萬古霉素與利福平的聯(lián)用，前者破壞細(xì)菌細(xì)胞壁合成，后者因抑制細(xì)菌DNA依賴性RNA多聚酶而阻斷細(xì)菌核糖核酸的合成各自作用于不同靶位，所以產(chǎn)生協(xié)同和應(yīng)對(duì)細(xì)菌耐藥。,115,二、擴(kuò)大抗菌譜的聯(lián)合,為了擴(kuò)大抗菌譜，覆蓋

48、所有可能的病原菌，（包括其耐藥菌）是治療成功的關(guān)鍵。,116,1、抗厭氧菌與需氧菌的混合感染,①腹膜炎桑福德治療指南在腹膜炎的治療中指出：必須覆蓋革蘭陰性菌和厭氧菌，對(duì)革蘭陰性厭氧桿菌有效的有克林霉素和甲硝唑，對(duì)需氧桿菌有效的有抗假單胞菌的氨基糖苷、注射用二、三、四代頭孢菌素、氨曲南、抗假單胞菌的環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星等。對(duì)以上兩類菌有效的碳青霉烯類，頭霉素對(duì)兩類菌都有效但對(duì)銅綠假單胞菌無效。,117,但要注意病原菌的耐性在

49、增加：如頭孢西丁、頭孢替坦和克林霉素的耐藥率分別為4-25%、17-87%和16-44%。嚴(yán)重青霉素或頭孢類過敏可用氨曲南2.0gQ6h聯(lián)用甲硝唑500mgivQ6h或環(huán)丙沙星400ivQ12h。很多文獻(xiàn)指出：由于克林霉素的耐藥率較高，且有抗菌藥相關(guān)性腸炎發(fā)生率較高，最好選用頭孢曲松聯(lián)合甲硝唑。,118,,②盆腔炎中國指南04年版 （1）宜選藥物：頭孢噻肟聯(lián)合多西環(huán)素或慶大霉素聯(lián)合克林霉素。 （2）可選藥物：阿莫西林/克拉維

50、酸聯(lián)合多西環(huán)素，或氟喹諾酮聯(lián)合甲硝唑。,119,克林霉素與氨基糖苷類抗生素聯(lián)合應(yīng)用，對(duì)于抗革蘭陽性菌可產(chǎn)生協(xié)同作用；克林霉素與抗革蘭陰性菌抗菌藥聯(lián)合應(yīng)用，可產(chǎn)生抗陽性菌／抗陰性菌的互補(bǔ)作用；克林霉素與對(duì)厭氧菌無效的抗菌藥聯(lián)合應(yīng)用可產(chǎn)生抗需氧菌／厭氧菌的互補(bǔ)作用。但這種互補(bǔ)并不全面。,120,2.典型病原與非典型病原混合感染這種混合感染或病原未知的經(jīng)驗(yàn)治療可采用β-內(nèi)酰胺聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯；或氟喹諾酮聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯以覆蓋典型和非典型病原。①性

51、傳播盆腔炎阿奇霉素1g單劑量口服，加（淋病患者）頭孢曲松250mg單劑量肌肉注射或靜脈給藥。,121,② 需入住ICU的重癥患者，A組： 無銅綠假單胞菌感染危險(xiǎn)因素肺炎鏈球菌、需氧革蘭陰性桿菌、嗜肺軍團(tuán)菌、肺炎支原體、金黃色葡萄球菌等,（1）頭孢曲松或頭孢噻肟聯(lián)合靜脈注射大環(huán)內(nèi)酯類；（2）靜脈注射呼吸喹諾酮類聯(lián)合氨基糖苷類；（3）靜脈注射β-內(nèi)酰胺類或β-內(nèi)酰胺酶抑制劑（如阿 莫西林/克拉維酸、氨芐西林/舒

52、巴坦）聯(lián)合靜脈注 射大環(huán)內(nèi)酯類；（4）厄他培南聯(lián)合靜脈注射大環(huán)內(nèi)酯類,122,③需入住ICU的重癥患者，B組：有銅綠假單胞菌感染危險(xiǎn)因素肺炎鏈球菌、需氧革蘭陰性桿菌、嗜肺軍團(tuán)菌、肺炎支原體、金黃色葡萄球菌等 +銅綠假單胞菌,（1）具有抗假單胞菌活性的β-內(nèi)酰胺類抗生素（如頭孢他啶、頭孢吡肟、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦、亞胺培南、美羅培南等）聯(lián)合靜脈注射大環(huán)內(nèi)酯類，必要時(shí)還可同時(shí)聯(lián)用氨基糖苷類；（2）具有抗假