內(nèi)酰胺類抗菌藥

1、1,β內(nèi)酰胺類抗菌藥,特性及遴選,王明貴,復(fù)旦大學(xué)華山醫(yī)院抗生素研究所衛(wèi)生部抗生素臨床藥理重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染科,2,β內(nèi)酰胺類抗菌藥的分類,????????,青霉素類頭孢菌素類頭霉素類單酰胺類碳青霉烯類（另有專題討論）青霉烯類氧頭孢烯類β內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑,3,β內(nèi)酰胺類抗菌藥的共同特性為臨床最為常用的一類抗菌藥,??

2、????,結(jié)構(gòu)上均具有β內(nèi)酰胺環(huán)殺菌劑多數(shù)品種半衰期1h左右，需每日多次給藥臨床應(yīng)用指證廣，可用于各類細(xì)菌性感染多數(shù)品種不良反應(yīng)少，必要時(shí)可大劑量給藥相同特性品種間存在交叉耐藥,4,β內(nèi)酰胺類抗菌藥的不同特性,???,分為多個(gè)亞類，各亞類內(nèi)品種間抗菌譜也不完全相同，如第三代頭孢菌素間的抗菌譜不同各品種的代謝、排泄途徑不同，

3、在臟器功能不全等特殊人群需作不同的劑量調(diào)整各品種間不良反應(yīng)不同,penecillins,青霉素類特點(diǎn):,? 殺菌作用強(qiáng)、毒性低? 新品種抗菌譜廣、價(jià)廉? 青霉素G大劑量CSF濃度高? 過(guò)敏反應(yīng)率高5,青霉烷,6,7,青霉素類,*注：1，非限制類，2，限制類，3，特殊應(yīng)用類,不耐酶青霉素,?,青霉素G：? 對(duì)鏈球菌屬包括A組鏈球菌、草綠色鏈球菌及肺炎鏈球菌等具高度抗菌活性，

4、肺炎鏈球菌近年來(lái)出現(xiàn)耐藥株（PISP、PRSP）? 臨床適應(yīng)證：,??,首選用藥：溶鏈、肺球、腦膜炎球菌所致肺炎、心內(nèi)膜炎、腦膜炎，螺旋體所致的梅毒、鉤端螺旋體其他病原體所致的氣性壞疽、淋病、鼠咬熱,? 不良反應(yīng),??,主要為過(guò)敏反應(yīng)：過(guò)敏性休克、皮疹、藥物熱等其他不良反應(yīng)發(fā)生率低,青霉素仍為許多感染的首選藥，價(jià)廉，除過(guò)敏反應(yīng)外，不良反應(yīng)少，各級(jí)醫(yī)院必備抗菌藥8,9,例：化膿性咽炎、扁桃

5、體炎的抗菌治療,??,常見(jiàn)病原菌：化膿性鏈球菌抗菌藥選用：? 首選青霉素? 可選頭孢菌素? 阿奇霉素、克林霉素：細(xì)菌耐藥性高? 避免選用氨基糖苷類如慶大霉素：耐藥? 盡可能不選喹諾酮類：敏感性差；控制喹諾酮類的適應(yīng)證，減少耐藥菌產(chǎn)生,10,例：心內(nèi)膜炎的經(jīng)驗(yàn)治療,11,不耐酶青霉素,???,青霉素V：? 抗菌譜與青霉素G相仿，抗菌活

6、性青霉素較差? 對(duì)胃酸穩(wěn)定性高，可口服給藥，生物利用度60％? 每日1-2g，分4次口服普魯卡因青霉素? 為青霉素的普魯卡因鹽? 供深部肌注用，現(xiàn)臨床應(yīng)用減少芐星青霉素? 為青霉素的二芐基乙二胺鹽，長(zhǎng)效青霉素? 用于風(fēng)濕熱的預(yù)防,耐藥率(%),12,13.8,22.7,21.2,24.5,12.1,0,10,50403020,1999-2000 2002-2003,2005

7、,2005-2006,PRSP23.9,PISP25,1、王輝等。中國(guó)抗感染化療雜志。2001;1(3),2、王輝等，中華結(jié)核和呼吸雜志 。2004;27(3):155-160.,我國(guó)肺炎鏈球菌對(duì)青霉素耐藥性變遷,青霉素判斷老標(biāo)準(zhǔn)S: ≤0.06 mg/L,I:,0.1-1 mg/L,R: >1 mg/L23,老標(biāo)準(zhǔn)目前適用于：口服青霉素；腦膜炎的靜脈青霉素用藥,紅

8、 氯,72.4,42.8,46.7,80.9,72.4,100,100,11.4,84.2,98.7,100,20100,30,100908070605040,青,霉,素,孢,克,洛,頭,頭,孢,丙,烯,頭,孢,曲,松,阿,莫,克,拉,替,考,萬(wàn),古,敏感率%,素 素 氧 西霉 霉 左 莫13孫宏莉等。中國(guó)感染與化

9、療雜志，2009年2期,2007年中國(guó)10所教學(xué)醫(yī)院肺炎鏈球菌的敏感率新標(biāo)準(zhǔn)適用于：非腦膜炎肺鏈感染如肺炎，青霉素靜脈用藥,青霉素判斷新標(biāo)準(zhǔn)S: ≤2 mg/LI: 4 mg/LR: ≥8 mg/L,14,耐酶青霉素,????,常用品種：苯唑西林、氯唑西林、氟氯西林抗菌作用：? 對(duì)甲氧西林敏感金葡菌（MSSA）具抗菌活性? 對(duì)

10、表皮葡萄球菌、化膿性鏈球菌、肺炎鏈球菌、草綠色鏈球菌等革蘭陽(yáng)性球菌具有良好抗菌活性? 革蘭陰性桿菌對(duì)其耐藥，MRSA對(duì)其耐藥臨床適應(yīng)證：? MSSA所致敗血癥、心內(nèi)膜炎、肺炎、皮膚軟組織感染，對(duì)于MSSA感染療效優(yōu)于萬(wàn)古霉素苯唑西林每日4-6g，分3-4次靜滴，嚴(yán)重感染可加至12g/d,3個(gè)品種中備有一個(gè),氨基青霉素：氨芐西林、阿莫西林,?????,氨芐西

11、林對(duì)化膿性鏈球菌、無(wú)乳鏈球菌、肺炎鏈球菌有較強(qiáng)活性，但略遜于青霉素對(duì)腸球菌屬和李斯特菌屬的作用優(yōu)于青霉素臨床應(yīng)用指證：? 首選：腸球菌、李斯特、流感嗜血桿菌所致腦膜炎、肺部感染、尿路感染等? 其他：溶鏈、肺球、傷寒沙門菌所致呼吸道感染、傷寒、心內(nèi)膜炎等靜脈給藥劑量為每日4~12g，分3~4 次，每日最高劑量不超過(guò)16g阿莫西林：抗菌譜同氨芐西林，口服生物利用度60~75％，成人口服劑量為每日

12、1.5~4g，分3~4 次國(guó)內(nèi)阿莫西林臨床應(yīng)用多，應(yīng)備有；氨芐西林可備有，常缺貨15,16,抗假單胞菌青霉素,?????,品種：哌拉西林、替卡西林、磺芐西林對(duì)銅綠假單胞菌具良好抗菌活性，對(duì)腸球菌的作用低于氨芐西林臨床適應(yīng)證：? 銅綠假單胞菌和各種敏感革蘭陰性桿菌所致的敗血癥，呼吸道感染，尿路感染，膽道感染，腹腔感染，婦科感

13、染，皮膚、軟組織感染，骨、關(guān)節(jié)感染? 中性粒細(xì)胞減少癥和免疫缺陷患者的感染? 嚴(yán)重感染，常與氨基苷類抗生素合用哌拉西林成人每日4～12g，嚴(yán)重者每日16g，分4次靜滴替卡西林、磺芐西林的抗菌活性較差，臨床應(yīng)用少,建議：二級(jí)醫(yī)院備有哌拉西林,脲基青霉素：阿洛西林、美洛西林,???,對(duì)鏈球菌、腸球菌及銅綠假單胞菌具較好抗菌活性臨床適應(yīng)證：? 主要用

14、于治療銅綠假單胞菌及其它敏感革蘭陰性桿菌所致的下呼吸道感染、尿路感染、生殖系統(tǒng)感染及敗血癥、腦膜炎等? 嚴(yán)重感染與氨基糖苷類合用給藥方案：? 阿洛西林：每日12～16g，分2～4 次靜脈滴注? 美洛西林：每日8～20g，分4 次靜脈滴注17,18,青霉素與氨芐西林的比較,19,青霉素、頭孢菌素皮試,??????,衛(wèi)生部規(guī)定，

15、青霉素需要皮試青霉素過(guò)敏發(fā)生率與藥物純度有關(guān)使用青霉素前須詳細(xì)詢問(wèn)病史? 既往用藥史及過(guò)敏史，包括青霉素類及其他藥物? 家族史? 食物過(guò)敏史? 過(guò)敏性疾病史如過(guò)敏性哮喘頭孢菌素與青霉素類交叉過(guò)敏發(fā)生率3~8％青霉素過(guò)敏者，慎用頭孢菌素；如有青霉素嚴(yán)重過(guò)敏史者，禁用頭孢菌素頭孢菌素皮試衛(wèi)生部無(wú)規(guī)定，也無(wú)國(guó)內(nèi)外標(biāo)準(zhǔn),????,第一

16、代：頭孢唑林、頭孢氨芐、頭孢拉定、頭孢羥氨芐（口服）、頭孢硫脒第二代：頭孢呋辛 、頭孢替安 、頭孢克洛(口服)、頭孢丙烯(口服)第三代：頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢他啶、頭孢哌酮、頭孢唑肟、頭孢克肟、頭孢地尼、頭孢泊肟（后3者口服）第四代：頭孢吡肟、頭孢克羅20,頭孢菌素類Cephalosporins頭孢烯,21,各代頭孢菌素特性比較,G+菌,G-菌,銅綠,腎毒性 酶穩(wěn)定,一代二代

17、三代四代,+++++++++,++++++++++,——+++/++++,+++——,++++++++++,第一代頭孢菌素,特點(diǎn),?對(duì)G+（除腸球菌、MRSA外）有良好抗菌,作用；對(duì)G-作用較差，少數(shù)大腸、肺桿、等有活性?對(duì)ß-內(nèi)酰胺酶

18、不穩(wěn)定?血半衰期大多較短，不易進(jìn)CSF?對(duì)腎臟有一定毒性品種 頭孢噻吩、頭孢氨芐、頭孢唑林、頭孢拉啶、頭孢硫脒、 頭孢羥氨芐（口服）22,23,第一代頭孢菌素適應(yīng)證,頭孢唑啉 同頭孢噻吩，血濃度高，半衰期略長(zhǎng)，,對(duì)酶穩(wěn)定性較噻吩高，可作為外科手術(shù)的預(yù)防用藥,頭孢氨芐 同第一代頭孢，但抗菌作用略差,用于輕中度呼吸、尿路、皮膚感染,頭孢拉啶 抗菌譜及適應(yīng)證同頭孢氨芐,頭孢硫脒 體外對(duì)腸球菌有抗菌活性,2

19、4,第二代頭孢菌素特 點(diǎn) 對(duì)G+菌作用與第一代相似，對(duì)多數(shù)腸桿菌科細(xì)菌有較好抗菌作用，對(duì)綠膿無(wú)活性?對(duì)ß-內(nèi)酰胺酶較穩(wěn)定?頭孢呋辛等在CSF中達(dá)一定濃度?腎毒性輕品 種 頭孢呋辛、頭孢替安、頭孢孟多、頭孢克洛(口服)、頭孢丙烯(口服),適應(yīng)證,敏感菌所致呼吸、尿路、腹腔、中樞感染,第三代頭孢菌素,特點(diǎn),?對(duì)葡萄球菌的作用較第一、二代弱，對(duì)G-,菌包括腸桿菌科中的耐藥菌具強(qiáng)大抗菌

20、作用，部分品種對(duì)銅綠假單胞菌作用良好?對(duì)ß-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定?腦脊液中達(dá)一定濃度?基本無(wú)腎毒性品種 頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢哌酮、頭孢他啶頭孢地秦、頭孢唑肟、頭孢匹胺、頭孢克肟、頭孢地尼、頭孢泊肟（后3者口服）25,頭孢噻肟Cefotaxime 頭孢曲松Ceftrixone,?????,對(duì)大腸桿菌等腸桿菌科細(xì)菌有強(qiáng)大抗菌作用，對(duì)G+菌亦有

21、良好作用約40%的藥物自肝膽系統(tǒng)排泄頭孢曲松半衰期8h，每日用藥1-2次國(guó)內(nèi)近年G－菌對(duì)頭孢噻肟耐藥性上升較快，ESBL CTX-M型為主適應(yīng)證：? 敏感菌所致呼吸、尿路、肝膽系統(tǒng)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染? PISP所致的呼吸道及中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染26,頭孢哌酮Cefoperazone頭孢他啶Ceftazidime,???,對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的抗菌作用差對(duì)銅綠假單胞菌具抗菌活性頭孢哌酮,?

22、 對(duì)ß-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性較差? 約75%自膽汁排出，膽汁中濃度高? 可致出血等不良反應(yīng)適應(yīng)證：適用于革蘭陰性菌包括銅綠假單孢菌感染如醫(yī)院獲得性肺炎，不適用于社區(qū)獲得性肺炎27,28,第四代頭孢菌素,特 點(diǎn),?與三代頭孢相比抗菌譜更廣,? 對(duì)G－菌作用強(qiáng)，對(duì)腸桿菌屬等G－菌產(chǎn)生的AmpC酶穩(wěn)定?對(duì)銅綠假單胞菌有活性? 對(duì)肺炎球菌、化膿性鏈球菌、MSSA作用強(qiáng),?,對(duì)細(xì)胞膜的通透性強(qiáng)

23、,? 幾乎全部經(jīng)腎臟排泄，腎功能減退者需減量,適應(yīng)證,?,多重耐藥菌所致的醫(yī)院內(nèi)感染,? 中性粒細(xì)胞減少致難治性感染? 耐藥肺鏈炎球菌感染,品 種,頭孢吡肟、頭孢匹羅、頭孢克定,3,四價(jià)氮原子,29,頭霉素類,Cephamycins,??,品種? 頭孢美唑 Cefmetazole? 頭孢西丁 Cefoxitin? 頭孢米諾 Cefminox抗菌活性? 較第二代頭孢菌素略差? 也

24、有將頭霉素類歸入第二代頭孢菌素,7α,30,頭霉素類 Cephamycins,??,抗菌特點(diǎn)? 對(duì)超廣譜β內(nèi)酰胺酶(ESBL)穩(wěn)定? 對(duì)厭氧菌有效適應(yīng)證? 敏感菌所致呼吸道、尿路等感染? 需氧菌與厭氧菌的混合感染如腹腔感染? 腹腔或盆腔手術(shù)的預(yù)防用藥,青霉烯類：法羅培南 faropenem,?????,抗菌譜廣，對(duì)包括ESBL在內(nèi)的

25、絕大多數(shù)β內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定每次150～300mg、每日3 次口服給藥，治療呼吸道、尿路、皮膚、腹腔和盆腔等部位感染，總有效率為80%主要用于：產(chǎn)ESBL細(xì)菌引起的反復(fù)發(fā)作性或復(fù)雜性尿路感染主要不良反應(yīng)為消化道癥狀靜脈制劑國(guó)內(nèi)尚未上市31,氧頭孢烯類Oxacephems：拉氧頭孢 Latamoxef,?????,抗菌譜廣，對(duì)銅綠假單胞菌及脆弱擬桿菌具抗

26、菌活性，對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的活性差約90%以原型經(jīng)腎臟排泄，消除半衰期為2.3～2.8h用于腸桿菌科細(xì)菌及擬桿菌屬等敏感菌引起的：①血流感染；②細(xì)菌性腦膜炎；③肺炎、肺膿腫；④腹膜炎、肝膿腫、膽道感染⑤盆腔感染；⑥尿路感染每日1～2g，分2 次靜滴；嚴(yán)重感染每日4g可導(dǎo)致凝血酶原缺乏、血小板減少和功能障礙而引起嚴(yán)重凝血功能障礙和出血32,33,ß-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑β lactam/β

27、lactamase inhibitor,??,酶抑制劑品種? 舒巴坦 （Sulbactam)? 克拉維酸（Clavulanic acid)? 他唑巴坦（Tazobactam)酶抑制劑作用? 通常具微弱的抗菌作用，舒巴坦對(duì)不動(dòng)桿菌屬具良好抗菌活性? 擴(kuò)大抗菌譜，增強(qiáng)抗菌活性? 抑酶作用：他唑巴坦>克拉維酸>>舒巴坦? 不

28、增強(qiáng)對(duì)β內(nèi)酰胺類藥物敏感的細(xì)菌的抗菌活性,34,氨芐西林/舒巴坦,2:1,哌拉西林/他唑巴坦 8:1替卡西林/克拉維酸 15:1, 15:2阿莫西林/舒巴坦美洛西林/舒巴坦哌拉西林/舒巴坦,頭孢哌酮/舒巴坦,2:1或1:1,臨床常用β-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑阿莫西林/克拉維酸 5:1,35,β-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑的藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)要求,??,藥動(dòng)學(xué)：合劑的兩個(gè)藥物的半衰期應(yīng)接近藥效學(xué)：兩藥的比例應(yīng)合

29、理，達(dá)到最大的抑菌作用,36,ß-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑的適應(yīng)證,?????,產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶細(xì)菌感染中重度感染的經(jīng)驗(yàn)治療需氧菌與厭氧菌的混合感染口服制劑也可用于社區(qū)常見(jiàn)感染的治療不推薦用于β內(nèi)酰胺類敏感菌感染、非產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶耐藥菌感染,37,舒巴坦 Sulbactam,???,為酶抑制劑，對(duì)不動(dòng)桿菌屬細(xì)菌具良好抗菌活性僅用于不動(dòng)桿菌屬