β內酰胺類

1、β-內酰胺類抗生素,β-lactam Antibiotics,β-內酰胺類抗生素(β-lactam antibiotics)： 是指化學結構中含有β-內酰胺環(huán)的一類抗生素。包括： 青霉素類抗生素 頭孢菌素類抗生素 非典型的β-內酰胺類抗生素 β-內酰胺酶抑制劑,,?-內酰胺類抗生素分類（一）青霉素類按抗菌譜和耐藥性分為5類：1.窄譜青霉素類 以注射用青霉素G和口服用青霉素V為代表2.耐酶青霉素

2、類 甲氧西林、氯唑西林、氟氯西林3.廣譜青霉素類 氨芐西林、阿莫西林4.抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素類 羧芐西林、哌拉西林5.革蘭陰性菌青霉素類 美西林和匹美西林,,（二）頭孢菌素類 按抗菌譜、耐藥性和腎毒性分為一、二、三、四代 1.第一代頭孢菌素 頭孢氨芐、頭孢拉定。 2.第二代頭孢菌素 頭孢呋辛、頭孢克洛。 3.第三代頭孢菌素 頭孢哌酮、頭孢噻肟、頭孢克肟。 4.第四代頭孢菌素 頭孢匹羅。,,（三）其他?-內

3、酰胺類 包括碳青霉烯類、頭霉素類、氧頭孢烯類、單環(huán)?-內酰胺類。（四）?-內酰胺酶抑制劑 棒酸和舒巴坦。（五）?-內酰胺類抗生素的復方制劑。,,抗菌機制?-內酰胺類抗生素進入細胞后，與青霉素結合蛋白(PBPs)結合，抑制細胞膜外粘肽的交叉聯(lián)接，造成細胞壁缺損，由于細菌菌體內滲透壓高，細胞壁缺損使水分不斷內滲，以致菌體膨脹、變形。同時觸發(fā)細菌自溶酶的活性，加速細菌死亡。,,,抗菌特點,①繁殖期細菌大量合成細胞壁，故β內酰 胺

4、類抗生素對繁殖期細菌作用強，對靜止期細菌無效。②β內酰胺類抗生素對G+菌作用強，對G-菌作用弱。③哺乳動物的細胞沒有細胞壁，β內酰胺類抗生素對人的毒性很小。,,耐藥機制,1. 產生水解酶：β-內酰胺酶（青霉素酶、頭孢菌素酶等）使易感藥物結構中β-內酰胺環(huán)水解而失活。,2.與藥物結合:β-內酰胺酶可與某些耐酶的β -內酰胺類抗生素結合，使其停留于胞膜外間隙中，因而不能進入靶位（PBPs）發(fā)生抗菌作用。又稱為“牽制機制”。,,3. 改

5、變PBPs ：PBPs增多或結構改變或產生新的PBPs， 使與β-內酰胺類抗生素的結合減少,4. 改變菌膜通透性：細胞壁或外膜的通透性（細菌）改 變，使抗生素不能或很少進入細菌 體內到達作用靶位。,5. 增加藥物外排,6.缺少自溶酶

6、：抗生素具有正常的抑菌作用，但殺菌作 用差。,青霉素類抗生素,6-APA,青霉素的基本結構：母核：6-氨基青霉烷酸（6-APA）+側鏈(RCO),一、窄譜青霉素類（天然青霉素）,第一個用于臨床的抗生素結構：側鏈中含有芐基性質：干粉穩(wěn)定，水溶液不穩(wěn)定 ①室溫放置24h失效并產生致敏物，用前配制 ②易被酸、堿、醇、重金屬離子破壞，避免合用劑量用國際單位“U”表示,青霉素

7、G（penicillin G，芐青霉素）,,1928年Alexander Fleming1940年 Chain and Florey1945年 the Nobel prize 50年代末 半合成青霉素,Discovery and Development,,6-APA,,青霉菌,,,葡萄球菌,,給藥后的葡萄球菌,,,,Alexander Fleming receiving his Nobel Prize in 1945,采用深發(fā)酵法

8、，合成大量青霉素,Merck. Co,【體內過程】1.po：易被胃酸及消化酶破壞，吸收少且不規(guī)則，不宜口服2.im：吸收快而完全，30min達血藥濃度峰值， t1/2約0.5h-1h3.脂溶性低，難以進入細胞內，主要分布細胞外液及組織間液，房水和腦脊液中含量較低，但腦膜炎時藥物較易進入，可達有效濃度。,,4.幾乎全部以原型經尿排泄：90%經腎小管分泌、10%經腎小球過濾排出。5.長效制劑：緩慢吸收，作用持久普魯卡因青霉素，

9、80萬U，維持24h芐星青霉素，120萬U，維持15天 注：血藥濃度低，僅用于輕癥病人或用于預防細菌感染。,,,Pharmacology,抗菌作用,青霉素G的抗菌作用很強，在細菌繁殖期低濃度抑菌，較高濃度殺菌。對下列細菌有高度抗菌活性：,1、大多數G+球菌 如溶血性鏈球菌、肺炎球菌、草綠色 鏈球菌、不耐藥的金葡菌和表皮葡萄球菌等；,2、G+桿菌 如白喉棒狀桿菌、炭疽桿菌、產氣莢膜桿菌、 破傷風桿菌、

10、乳酸桿菌等；,3、 G-球菌 如腦膜炎奈瑟菌、不耐藥的淋病奈瑟菌等；,,Pharmacology,,4、少數G-桿菌 如流感桿菌、百日咳鮑特菌等； 5、螺旋體、放線桿菌， 如梅毒螺旋體、鉤端螺旋體、 回歸熱螺旋體、牛放線桿菌等。 對大多數G-桿菌作用較弱，對腸球菌不敏感，真菌、原蟲、立克次體、病毒等無作用。金葡菌、淋病奈瑟菌、肺炎球菌、腦膜炎奈瑟菌等對本藥極易產生耐藥性。,【臨床應用】,1.首選治療敏感的

11、G+球菌感染：如溶血性鏈球菌、敏感葡萄球菌、肺炎球菌等引起的感染（急性扁桃體炎、肺炎、癤、癰等）。,,2.首選治療G－球菌感染：如流腦、淋病。3.首選治療G+桿菌引起的破傷風、白喉和炭疽等（須合用抗毒血清）。,4.首選治療鉤端螺旋體病、梅毒、回歸熱、等。5. 治療草綠色鏈球菌心內膜炎和預防感染性心內膜炎發(fā)生的首選藥。 6.放線菌病,正在出現(xiàn) 腦膜炎雙球菌 草綠色溶血性鏈球菌,【耐藥菌】,正在增加 淋球菌

12、 肺炎鏈球菌,已出現(xiàn) 葡萄球菌普遍耐藥,,【不良反應】毒性很低1.變態(tài)反應 最常見 3%-10% 輕：皮膚過敏：蕁麻疹，藥疹 重：過敏性休克，發(fā)生率0.4-1.5/萬，死亡率1/10萬。,蕁麻疹、藥疹的臨床癥狀,,,,Pharmacology,過敏原: 降解產物——青霉噻唑蛋白、青霉烯酸、6-APA高分子聚合物,主要的防治措施：,（1）仔細詢問病史，對青霉素過敏者禁用；（2）避免濫用和局部用藥；（3）避免在饑餓時注

13、射青霉素； （4）在有急救藥物（腎上腺素、激素、抗H1藥）和搶救 設備的條件下使用；,,Pharmacology,（5）初次使用、間隔3天以上或換批號者必須做皮 膚過敏實驗，反應陽性者禁用；（6）注射液需臨用現(xiàn)配； （7）病人每次用藥后需觀察30分鐘，無反應者方可離去；,（8）一旦發(fā)生過敏性休克，應首先立即皮下或肌內注射 腎上腺素0.5-1.0mg，嚴重者應稀釋后緩慢靜注

14、或滴 注，必要時加入糖皮質激素和抗組胺藥。同時采用 其他急救措施。,,Pharmacology,2、赫氏反應 3、其它不良反應 ：青霉素鉀鹽iv過快，可心臟驟停。,,【藥物相互作用】與丙磺舒、乙酰水楊酸、吲哚美辛、保泰松等合用→青霉素G ↑與氨基糖苷類抗生素合用→協(xié)同，但不能混合靜注。與快速抑菌藥合用→青霉素G ↓。 不能與重金屬，尤其是銅、鋅、汞配伍，以免影響其活性。氨基酸營養(yǎng)液可增強β

15、-內酰胺類抗生素的抗原性，屬配伍禁忌。,青霉素G評價,優(yōu)點：①殺菌作用強（高效） ②毒性低（低毒） ③價格便宜（價廉）缺點：①不耐酸（口服無效） ②不耐酶（耐藥現(xiàn)象普遍，耐藥金葡菌高達 90%） ③抗菌譜窄（窄譜） ④過敏反應（過敏性休克發(fā)生率高）,,口服青霉素類： 青霉素Ⅴ (p

16、enicillin V) 特點：耐酸，口服吸收好，僅用于輕度感染耐酶青霉素類： 甲氧西林：第一個耐酶青霉素。耐酶，不耐酸，主要用于耐青霉素G的金葡菌感染。注：金黃色葡萄球菌對其特殊耐藥（產生新的PBPs），一旦耐藥，該菌株將對所有的β—內酰胺類抗生素產生耐藥，稱耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）,半 合 成 青 霉 素,,廣譜青霉素阿莫西林、氨芐西林 特點：（1）廣譜 （2）

17、耐酸但不耐酶適應癥：主要用于G-桿菌感染（銅綠假單胞菌除外）所致的呼吸道、尿路、膽道感染以及傷寒治療。此外，也可用于慢性活動性胃炎和消化性潰瘍的治療。,半 合 成 青 霉 素,,抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素共同特點：廣譜，對銅綠假單胞菌有特效.羧芐西林：不耐酸，僅注射給藥，對G-桿菌作用強，尤對銅綠假單胞菌有特效，常用于燒傷繼發(fā)銅綠假單胞菌感染。哌拉西林：抗銅綠假單胞菌作用比羧芐西林強(8-16倍)，主要用于治療銅綠假

18、單胞菌、大腸桿菌、變形桿菌等所致的呼吸道、泌尿道感染和敗血癥。,半 合 成 青 霉 素,,抗G-桿菌青霉素 美西林(mecillinam) 匹美西林(pivmecillinam)特點：①對G-桿菌作用強，對G+作用弱。②對銅綠假單胞菌無效,半 合 成 青 霉 素,頭孢菌素類抗生素,基本結構:母核7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）＋側鏈,與青霉素相比,抗菌作用機制相似抗菌譜廣，殺菌力強對β-內酰胺酶較穩(wěn)定過

19、敏反應發(fā)生率低根據抗菌譜、抗菌強度對β-內酰胺酶的穩(wěn)定性及對腎臟的毒性分為4代。,,Pharmacology,頭孢菌素類藥物總結：,1、殺菌機制類似青霉素，抗菌譜類似廣譜抗生素； 2、對G+菌（包括耐藥金葡菌）：第一代>第二代>第 三代>第四代;,3、對各種β-內酰胺酶穩(wěn)定性: 第四代>第三代>第二代 > 第一代; 4、對G-菌: 第四代>第三代>第二代&g

20、t;第一代;,5、腎毒性: 第一代>第二代>第三代>第四代;,,頭孢菌素評價,優(yōu)點： ①高效 ②低毒、過敏反應少 ③口服的均能耐酸 ④耐酶 缺點: ①不能兼顧G+、G-菌。 ②口服品種少　 ③與青霉素G有交叉耐藥和過敏反應。,其他β-內酰胺類,

21、一、碳青霉烯類 亞胺培南 與二肽酶抑制劑西拉司汀等量混合成注射劑稱為泰能。二、頭霉素類 頭孢西丁 抗菌譜廣，對G+和G-均有較強的殺菌作用，與第二代頭孢菌素相同。對厭氧菌有高效。,三、氧頭孢烯類 拉氧頭孢 對β-內酰胺酶穩(wěn)定，具有和三代頭孢相似的抗菌譜廣和抗菌作用強的特點。四、單環(huán)β-內酰胺