b內酰胺類抗生素

1、β-內酰胺類抗生素,（?-lactam antibiotics）,目錄,一 分類、作用機制、特點和耐藥機制二 青霉素類三 頭孢菌素四 其他?-內酰胺類五 ?-內酰胺酶抑制藥及其復方制劑,青霉素類：6-氨基青霉烷酸,頭孢類：7-氨基頭孢烷酸,基本結構,,,β-內酰胺環(huán),,,β-內酰胺環(huán)是發(fā)揮生物活性的必須基團。,舉例：,㈠青霉素類㈡頭孢菌素㈢其他?-內酰胺類㈣?-內酰胺酶抑制藥及其復方制劑,一、 ?-內酰胺抗生素

2、的分類,,?-內酰胺類抗生素,PBPS,激活細菌自溶酶→,,1 對繁殖期細菌的作用比對靜止期強 2 因人體細胞沒有細胞壁，故對人體毒性較小,?-內酰胺抗生素的作用機制,根據PK/PD參數制定合理給藥方案　　 a 基本屬于時間依賴型抗菌藥物:抗菌活性與細菌接觸藥物的時間長短密切相關，而與血漿峰濃度關系較小　　注解：[血漿藥物濃度低于MIC（最小抑菌濃度）時，細菌很快生長，當達到MIC時增加藥

3、物濃度并不能增加療效——因此首要地是延長高于MIC的持續(xù)維持時間。當T＞MIC%達到40%以上時，可顯示滿意的殺菌效果。],?-內酰胺抗生素的作用特點,?-內酰胺抗生素的作用特點,b 血漿半衰期較短(比如青霉素G，T約0.5~1h) 最有效的給藥方法為： 每日分次給藥（長效制劑除外）,1.產生水解酶（ ?-內酰胺酶 ） 使該類抗生素結構中的β-內酰胺環(huán)水解開環(huán)，失去抗

4、菌活性。2. 與藥物結合，阻止藥物進入細胞。 耐藥菌產生的β-內酰胺酶與某些耐酶抗生素結合，使其停留在胞漿膜外間隙中而不能到達作用靶位（PBPs）發(fā)揮抗菌作用。又稱“牽制機制”或 “陷阱機制”。,?-內酰胺抗生素的耐藥機制,3.改變PBPs（藥物與靶點的親和力減弱） 改變PBPs結構 合成新的PBPs 與PBPs親和力 增加PBPs合成量

5、 結合減少而失去抗菌作用,,,,?-內酰胺抗生素的耐藥機制,4. 改變細菌膜通透性 通過基因突變，改變膜孔蛋白結構，使該類抗生素進入菌體的量大大減少，達不到有效濃度而耐藥。5. 增強藥物外排 細菌胞漿膜上存在主動外排系統(tǒng)（一組跨膜蛋白），耐藥菌通過增強此組跨膜蛋白外排功能而加速該類抗生素的外排。(如金葡菌、銅綠假單胞菌) 6.缺乏自溶酶，減少菌體自溶。 (如金葡菌),?-內

6、酰胺抗生素的耐藥機制,窄譜青霉素——青霉素G耐酶青霉素廣譜青霉素抗銅綠假單孢菌廣譜青霉素抗G-桿菌青霉素,二 、 青霉素類,1、窄譜青霉素,【來源及化學】,來源：是青霉菌培養(yǎng)液中提取的5種青霉素 之一，是天然青霉素。化學：酸、堿、醇、氧化劑、金屬離子易使其分解，不耐熱，在室溫放置24h大部分降解失效，降解產物具有抗原性，故臨用現配。,青霉素G （penicillin G）,⑴易被胃酸和消化酶破壞，通常采用注

7、射給藥⑵分布廣泛，但房水及腦脊液中含量低。 注意:炎癥時藥物較易進入，可達有效治療濃度。⑶以原形經腎小管（90%）主動分泌。⑷制型①短效制劑：青霉素G鈉鹽、鉀鹽②長效制劑： 普魯卡因青霉素（雙效西林） 芐星青霉素（長效西林）。,【體內過程】,,血藥濃度低僅用于輕癥或預防,【抗菌作用】,重點,【臨床應用】,1.各種敏感的G+球菌感染的首選藥Eg:扁桃體炎、肺炎、心內膜炎、敗血癥等,2.敏感的G－球菌感染的

8、首選藥Eg:腦膜炎奈瑟菌引起的流行性腦脊髓膜炎 淋病奈瑟菌引起的淋病3.G+桿菌感染的首選藥Eg:白喉、破傷風等（青霉素G＋抗毒血清）4.螺旋體、放線菌感染的首選藥Eg:梅毒、回歸熱、鉤端螺旋體病5.放線菌感染的首選藥Eg:放線桿菌病,1. 變態(tài)反應發(fā)生率是各種抗生素中居首位（3%~10%）,有皮膚過敏、血清病樣反應、過敏性休克等，這是其降解產物青霉噻唑蛋白、青霉烯酸、6-APA（母核）高分子聚合物所致。

9、,過敏性休克癥狀：呼吸困難、循環(huán)衰竭、中樞抑制,防治：1.詢問家族史、過敏史2.皮試>30min（100～500單位）3.初次使用、用藥間隔1天以上或換批號必須做皮試4.避免饑餓時注射5.用藥后觀察30min6.用腎上腺素搶救（皮下或肌注0.5～1mg)，必要時加糖皮質激素、氨茶堿和抗組胺藥。,【不良反應】,2. 赫氏反應(吉海反應),⑴定義 青霉素在治療梅毒、雅司、鉤端螺旋體病、鼠咬熱或炭疽等感染性

10、疾病時，有癥狀加劇現象，表現為全身不適、寒顫、發(fā)熱、咽痛、肌痛、心跳加速等癥狀，嚴重者可危及生命。⑵原因：可能病原菌被殺死后釋放的有毒物質,,【不良反應】,①大劑量或靜脈注射太快—直接刺激大腦皮層 腦脊液藥物濃度過高—青霉素腦?。∪怅嚁?、抽搐、昏迷等）。②大劑量：水、電解質平衡紊亂，尤其腎功能減退者。 比如：青霉素類鈉鹽—高鈉血癥—心力衰竭； 鉀鹽—高鉀血癥、

11、鉀中毒反應,3.其它不良反應,【不良反應】,③長期、大劑量用藥—菌群失調，出現二重感染（由念珠菌或耐藥菌引起）。④肌內注射區(qū)—周圍神經炎；局部疼痛、紅腫、硬結 。,3.其它不良反應,【不良反應】,二重感染（Superinfection）又稱重復感染，是指長期使用廣譜抗生素，可使敏感菌群受到抑制，而一些不敏感菌（如真菌等）乘機生長繁殖，產生新的感染的現象。,1 丙磺舒、吲哚美辛、乙酰水楊酸與β-內酰胺類抗生素競爭腎小管的主動分泌，使β

12、-內酰胺類抗生素排泄減慢、作用時間延長。2 青霉素G鉀或鈉不宜與重金屬，特別是銅、鋅和汞聯合使用，因后者可破壞青霉素的氧化噻唑環(huán)而影響青霉素G的抗菌活性。3 不可與林可霉素、去甲腎、Vb族、Vc等混合后靜脈給藥，否則易引起溶液渾濁。,【藥物相互作用】,4 與氨基苷類抗生素有協同抗菌作用，但不能混合于同一容器內靜脈給藥，防止相互作用導致藥效降低。5 與磺胺類、紅霉素類、四環(huán)素類、氯霉素類等抑菌藥合用可產生拮抗作用。6 氨基酸營養(yǎng)液

13、可增強β-內酰胺類抗生素的抗原性，屬配伍禁忌。7青霉素類可增強華法林的抗凝作用。,【藥物相互作用】,2. 耐酶青霉素,a.只能注射（不耐酸）--甲氧西林（新青Ⅰ）,b.注射和口服,苯唑西林(新青Ⅱ，oxacillin )萘夫西林(新青Ⅲ nafcillin)氯唑西林( cloxacillin )雙氯西林( dicloxacillin )氟氯西林( flucloxacillin ),①既耐酸，又耐酶(口服給藥食物可影響吸收，宜

14、空腹或飯后2小時服用)②抗菌譜≈青霉素，但抗菌活性＜青霉素G,⑴共同特點,⑶不良反應 胃腸道反應、交叉過敏,⑵應用：耐青霉素G的金葡球菌感染,,3、廣譜青霉素,①G＋菌和G－菌均有殺菌作用，療效與青霉素G相似,2、代表藥氨芐西林和阿莫西林,1、共同特點,②耐酸，可口服，但不耐酶，對耐藥的金葡菌無效。,氨芐西林特點：,1、抗菌特點：對球菌、G＋桿菌及螺旋體的作用＜青霉素G 但對糞鏈球菌作用＞青霉素G

15、 對G－桿菌作用較強，如傷寒、百日咳、大腸埃希菌、痢疾志賀菌等，但對銅綠假單胞菌無效。2、臨床應用：敏感菌所致的呼吸道、尿路、胃腸道感染及傷寒、副傷寒、腦膜炎、心內膜炎、敗血癥等。,氨芐西林,復方制劑：氨唑西林（ 1氨芐西林：1氯唑西林） ---可提高抗菌效果,3、不良反應：交叉過敏、胃腸道反應，少數患者出現二重感染。注意（新增）：傳染性單核細胞增多癥、巨細胞

16、病毒感染、 淋巴細胞白血病 淋巴瘤患者——避免使用——易發(fā)生皮疹。,,阿莫西林（羥氨芐青霉素）,①口服,②抗菌譜及活性≈氨芐西林相似,肺炎球菌腸球菌沙門菌屬幽門螺桿菌,殺菌作用＞氨芐西林,但對,⑤復方制劑（與氟氯西林按1∶1組成）--- 新滅菌,④不良反應：同氨芐西林。,③應用：敏感菌所致的呼吸道、泌尿生殖道

17、、皮膚軟組織感染、膽道等感染；淋病、傷寒及鉤端螺旋體??；與克拉霉素、質子泵抑制劑聯合口服——根除胃、十二指腸幽門螺桿菌，降低消化道潰瘍復發(fā)率。,,4、抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素,1、共同特點,①既不耐酸也不耐酶。②廣譜且對綠膿桿菌作用較強。,2 、代表藥 羧芐西林、哌拉西林等,羧芐西林,①抗菌譜≈氨芐西林相似 特點：對G＋菌＜氨芐西林 對G－桿菌作用較強，尤其對銅綠假單孢菌

18、 有特效 對耐氨芐西林的大腸埃希菌仍有效。,單用羧芐西林易產生耐藥性,②注意,●羧芐西林+慶大霉素，不宜混于同一容器內使用●對銅綠假單孢菌導致的腦膜炎無效（腦脊液濃度低）,哌拉西林,特點： ①對G－桿菌（包括銅綠假單胞菌）的抗菌作用>氨芐、羧芐西林。 ② 適用敏感腸桿菌科細菌、銅綠假單胞菌、不動桿菌屬所致的敗

19、血癥、上尿路及復雜性尿路、呼吸道、膽道、腹腔、盆腔感染以及皮膚、軟組織感染等。 ③ 哌拉西林與氨基糖苷類聯合應用亦可用于有粒細胞減少癥免疫缺陷病人的感染.,哌拉西林,注意事項: ①不可加入碳酸氫鈉溶液中靜滴; ②有過敏史、出血史、潰瘍性結腸炎、克隆病或抗生素相關腸炎者慎用。 ③腎功能不全者可致出血，應適當

20、減量.,5、抗G－桿菌青霉素,特點：窄譜，對G－桿菌作用強，但對綠膿桿菌和嗜血性流感桿菌、腸球菌等無效，對G＋菌作用較差。臨床：用于敏感G－菌所致的尿路和軟組織感染的治療。使用注意： ①本類藥是抑菌藥； ② 匹美西林可口服，食物可促進本品的吸收，宜在飯后服用。代表藥：美西林、匹美西林、替美西林。,三、 頭孢菌素 Cephalosporins*,頭孢菌素類抗生素是由頭孢菌素C母核7-氨

21、基頭孢烷酸（7-ACA），接上不同側鏈而制成的半合成抗生素，與青霉素一樣也具有β-內酰胺環(huán)。,頭孢類：7-氨基頭孢烷酸,頭孢菌素與青霉素比較特點,對β-內酰胺酶的穩(wěn)定性比青霉素類高抗菌譜比青霉素類廣抗菌作用強過敏反應少毒性小,①吸收：一般口服吸收差，需注射給藥。但某些如：頭孢氨芐、頭孢克洛可口服。②分布：體內分布廣泛。第三代、四代、五代頭孢菌素穿透力強，分布廣，可透過血腦屏障。③排泄：主要經腎臟排泄。

22、 注意：頭孢哌酮、頭孢曲松主要經膽汁排泄。,體內過程,分類,根據 抗菌譜、 抗菌強度、 對β-內酰胺酶的穩(wěn)定性、 對腎毒性的大小 可分為五代。,比較,1、過敏反應—發(fā)生率遠低于青霉素。常見皮疹、瘙癢、斑丘疹、蕁麻疹、過敏性休克甚至死亡（預防及處理同青霉素）?！?、血液系統(tǒng)—可逆性中性粒細胞

23、減少癥、一過性嗜酸細胞增多和血小板減少癥、低凝血酶原血癥、凝血酶原時間延長?！?、神經系統(tǒng)—頭孢唑林、頭孢他啶、頭孢吡肟用于腎功能不全者而未調整劑量時，可出現腦病、肌痙攣、癲癇?！?、長期大量應用可致抗生素相關性腹瀉、二重感染等,典型不良反應,禁忌證　　頭孢菌素類藥過敏者、有青霉素過敏性休克或即刻反應史者。藥物相互作用　　1. 與氨基糖苷類抗菌藥物可相互滅活，聯合應用時，應在不同部位給藥，不能混入同一注射容器內——同青霉素。

24、　　2.與抗凝血藥、溶栓藥、非甾體抗炎藥等聯合應用時，可使出血風險增加?！　?.頭孢曲松應單獨給藥——與多種藥物存在配伍禁忌。,長期應用頭孢類時應注意監(jiān)測凝血功能　?。?）臨床應用，尤其是圍手術期預防性應用時應監(jiān)測血象、凝血功能及出血癥狀?！?（2）長期應用（10日以上）時，宜補充維生素K、復方維生素B?！?（3）不宜與抗凝血藥聯合應用。,注意,警惕雙硫侖樣反應：　　頭孢菌素如存在與雙硫侖分子結構類似的活性基團，在使用期間

25、或之后5～7日內飲酒、服用含有乙醇藥物、食物以及外用乙醇均可使乙醛代謝受阻，導致乙醛在體內蓄積，引起皮膚潮紅、頭暈、頭痛、呼吸困難、暈厥、口中有大蒜氣味，還可出現心動過速、血壓下降，嚴重者休克、驚厥、急性心力衰竭、心肌梗死甚至死亡。雙硫侖反應——預防和處理：　?。?）告知患者用藥期間或之后5～7日內禁酒、禁食含有乙醇食物以及外用乙醇。禁與含乙醇的藥物合用?！　。?）一旦發(fā)生，立即吸氧、地塞米松靜脈滴注、補液及利尿，血管活性藥治療。

26、,四、 其它β-內酰胺類抗生素,碳青霉烯類：亞胺培南、美羅培南頭霉素類：頭孢西丁氧頭孢烯類：拉氧頭孢、氟氧頭孢單環(huán)β-內酰胺類：氨曲南,（機制與青霉素類相同）,碳青霉烯類（carbopenems）,1.代表藥物: 亞胺培南;美羅培南;帕尼培南2.特點:廣譜、強效、耐酶3.應用:主要用于其他常用藥物療效不佳的各 種嚴重感染。,亞胺培南（Imipenem),1、抗菌譜廣，作用強，對多數G+、G-菌有效

27、， 對厭氧菌是?-內酰胺類中作用最強者2、不僅對?-內酰胺酶高度穩(wěn)定，且有抑酶作用3、易被腎脫氫肽酶降解，需與此酶的特異性抑 制劑西司他丁合用→“泰能”4、臨床用于G+、G-菌及厭氧菌所致的感染,美羅培南（Meropenem）,適用于成人和兒童由單一或多種對美羅培南敏感的細菌引起的下列感染：肺炎（包括院內獲得性肺炎）；婦科感染（如子宮內膜炎和盆腔炎等)；尿路、皮膚軟組織感染；腦膜炎；敗血癥。對腎脫氫肽酶穩(wěn)定，不需合用酶抑制

28、劑。經驗性治療，對成人粒細胞減少癥伴發(fā)熱患者，可單獨應用本品或聯合抗病毒藥或抗真菌藥使用（？）。,美羅培南（Meropenem）,注意:1、嚴重腎功障礙者，需根據其肌酐清除率調節(jié)用量；2、連續(xù)給藥1周以上或有肝臟疾病的應進行肝功檢查；3、有癲癇史、中樞神經系統(tǒng)功能障礙者發(fā)生痙攣、意識障礙等中樞神經系統(tǒng)癥狀的可能性增加；4、進食不良、全身狀況不良、老年患者，有可能引起維生素K缺乏癥；5、有交叉過敏反應；6、妊娠期婦女慎用，哺

29、乳期宜暫停哺乳。,頭霉素類（Cepharmycins）,2.代表藥:頭孢西丁(Cefoxitin),對G＋菌、G-菌與二代頭孢相似,對厭氧菌高效,1.特點:對β-內酰胺酶的穩(wěn)定性>頭孢菌素,3.其他：頭孢美唑、頭孢替坦、頭孢拉宗、頭孢米諾,需氧和厭氧菌引起的盆腔、腹腔及婦科的混合感染。,,氧頭孢烯類(oxacephasporins),單環(huán)β－內酰胺類 (monobactams),拉氧頭孢(latamoxef) 、 氟氧頭孢(f

30、lomoxef)與三代頭孢菌素相似,氨曲南,對G-菌有強大的抗菌作用,耐酶，低毒,,（aztrenam）,比較,典型不良反應　　1.過敏反應——皮疹、蕁麻疹、瘙癢、過敏性休克?！　?.長期大量應用可致維生素K、B族缺乏以及抗生素相關性腹瀉、二重感染等?！　?.少見嗜酸性粒細胞增多、中性粒細胞減少、肝臟轉氨酶升高等；腎功可出現血尿素氮、血清肌酐升高 。禁忌證　　——過敏及對其他β-內酰胺類藥物有過敏性休克史者。,四、 其它β-

31、內酰胺類抗生素,藥物相互作用　　1.頭孢米諾、拉氧頭孢等與利尿劑如呋塞米合用，可加重腎功能損害。　　2.頭孢西丁、氨曲南、美羅培南、厄他培南等與丙磺舒合用時可延緩前者排泄?！　?.碳青霉烯類藥與丙戊酸鈉合用時，可導致后者血漿藥物濃度降低，甚至引發(fā)癲癇。注意　　使用頭霉素類藥（頭孢米諾、頭孢美唑等）或者氧頭孢烯類藥（拉氧頭孢、氟氧頭孢）時要警惕發(fā)生“雙硫侖樣”反應。,四、 其它β-內酰胺類抗生素,五、β-內酰胺酶抑制劑,克拉維酸

32、 （clavulanic acid，棒酸）舒巴坦（sulbactam，青霉烷砜）他唑巴坦（tazobactam，三唑巴坦）,作用機制,在結構上與β-內酰胺類抗生素很相似本身沒有或僅有很弱的抗菌作用是許多細菌的β-內酰胺酶抑制藥,可保護β-內酰胺類抗生素免受β-內酰胺酶的水解,作用特點,β-內酰胺酶抑制劑,,β-內酰胺類抗生素的復方制劑,①廣譜青霉素與β-內酰胺酶抑制藥： 如氨芐西林舒巴坦，阿莫西林克拉維酸②抗銅綠假單