藥理學(xué)第三十八章-β-內(nèi)酰胺類抗生素

1、1,第三十八章,β-內(nèi)酰胺類抗生素β-Lactam Antibiotics,2,青霉素類,頭孢菌素類,本章主要內(nèi)容,其他β-內(nèi)酰胺類,3,臨床上最常用的抗菌藥物β-內(nèi)酰胺類抗生素(β-lactam antibiotics)是指化學(xué)結(jié) 構(gòu)中含有β-內(nèi)酰胺環(huán)的一類抗生素。 抗菌機(jī)制、耐藥機(jī)制基本相同。包括:青霉素類抗生素頭孢菌素類抗生素非典型β-內(nèi)酰胺類抗生素β-內(nèi)酰胺酶抑制劑,β-內(nèi)酰胺類抗生素的概述,4,青霉素的基本結(jié)

2、構(gòu)： 母核：6-氨基青霉烷酸（6-APA）+側(cè)鏈（RCO）,第一節(jié) 青霉素類抗生素,6-APA,5,青霉素G (pencilin G，芐青霉素) 第一個(gè)用于臨床的抗生素結(jié)構(gòu)：側(cè)鏈中含有芐基（ -CH2）性質(zhì)：干粉穩(wěn)定，水溶液不穩(wěn)定 ①室溫放置24h失效并產(chǎn)生致敏物，現(xiàn)用現(xiàn)配 ②易被酸、堿、醇、重金屬離子破壞，避免合用劑量用國(guó)際單位“U”表示,一、窄譜青霉素類（天

3、然青霉素）,6,作用于青霉素結(jié)合蛋白（PBPs），抑制細(xì)菌細(xì)胞壁肽聚糖的合成 菌體失去滲透屏障 膨脹裂解 殺菌 激活細(xì)菌自溶酶 → 細(xì)菌自溶,抗菌作用機(jī)制,細(xì)菌細(xì)胞壁位于細(xì)胞質(zhì)膜之外，為人體細(xì)胞所不具有。,,PG對(duì)葡萄球菌的殺菌作用,,,,7,粘肽,,三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu),,,,,青霉素結(jié)合蛋白（PBPS）,,細(xì)胞壁,,?-內(nèi)酰胺類抗生素,,,,8,繁殖期殺菌藥，抗菌譜較窄大多數(shù)G+球菌：溶血

4、性鏈球菌、肺炎鏈球菌、草綠色鏈球菌、敏感的金葡菌G+桿菌：白喉棒狀桿菌、炭疽桿菌、破傷風(fēng)梭菌G-球菌：腦膜炎奈瑟菌、不耐藥的淋病奈瑟菌少數(shù)G-桿菌：流感桿菌、百日咳桿菌。螺旋體：梅毒螺旋體、鉤端螺旋體。放線桿菌,抗菌作用與抗菌譜,重點(diǎn),9,對(duì)G＋作用強(qiáng)，對(duì)G－作用弱 對(duì)繁殖期細(xì)菌作用強(qiáng)，對(duì)靜止期細(xì)菌作用弱對(duì)人和哺乳動(dòng)物細(xì)胞無影響G+細(xì)菌、G-球菌及螺旋體感染首選藥 對(duì)G-桿菌不敏感 對(duì)阿米巴、立克次體、真菌、病毒完全

5、無效,抗菌特點(diǎn),人體細(xì)胞沒有細(xì)胞壁，不受β-內(nèi)酰胺類抗菌藥的影響，故對(duì)人體幾無毒性,10,敏感的G+球菌、 G+桿菌感染的首選藥 溶血性鏈球菌引起的咽炎、扁桃體炎；肺炎鏈球菌引起的大葉性肺炎、支氣管肺炎；草綠色鏈球菌引起的心內(nèi)膜炎等。腦膜炎奈瑟菌引起的流行性腦膜炎(大劑量)螺旋體感染（出血熱、梅毒、回歸熱）G+桿菌感染（破傷風(fēng)、白喉等）放線菌病,臨床應(yīng)用,重點(diǎn),11,毒性很低1. 局部反應(yīng)高血鉀、高血鈉癥（監(jiān)測(cè)血清

6、離子濃度）局部肌肉疼痛，局部周圍神經(jīng)炎青霉素腦?。呵蕛?nèi)注射或大劑量靜滴引起腱反射增強(qiáng)、肌肉痙攣、抽搐、昏迷等神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，多見于老年人，嬰兒和腎功能減退患者。大劑量應(yīng)用（4000萬U/d）致凝血障礙,不良反應(yīng),12,2. 赫氏反應(yīng) 用PG治療梅毒或鉤端螺旋體時(shí)，出現(xiàn)癥狀加劇表現(xiàn)：寒戰(zhàn)、發(fā)熱、咽痛、頭痛、心動(dòng)過速等 機(jī)理：（1）螺旋體抗原抗體免疫反應(yīng) （2）短時(shí)間內(nèi)被殺滅的大量螺旋體裂解釋

7、 放內(nèi)毒素 預(yù)防：初次小劑量給藥,不良反應(yīng),13,3. 變態(tài)反應(yīng)--過敏反應(yīng)—主要不良反應(yīng) 最常見 3%～10%輕：皮膚過敏：蕁麻疹、藥疹。重：過敏性休克。發(fā)生率0.4～1.5/萬，死亡率1/10萬。,不良反應(yīng),重點(diǎn),蕁麻疹、藥疹的臨床癥狀,14,過敏反應(yīng)預(yù)防原則,一 問二 試三 觀察四 治療,過敏性休克搶救原則爭(zhēng)分奪秒,如何預(yù)防？,15,詳細(xì)詢問病史；用藥前必須皮試；

8、青霉素需現(xiàn)配現(xiàn)用；注射青霉素后必須至少觀察30分鐘；嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥，避免局部用藥；必須備好急救藥品和急救設(shè)備。,防治：重在預(yù)防,切記！,16,優(yōu)點(diǎn)：①殺菌作用強(qiáng)（高效） ②毒性低（低毒） ③價(jià)格便宜（價(jià)廉）缺點(diǎn)：①不耐酸（口服無效） ②不耐酶（耐藥現(xiàn)象普遍，耐藥金葡菌高達(dá)90%） ③抗菌譜窄（窄

9、譜） ④過敏反應(yīng)（過敏性休克發(fā)生率高）,青霉素G評(píng)價(jià),半合成青霉素,17,二、半合成青霉素,分類,,,,苯唑西林甲氧西林萘夫西林氯唑西林雙氯西林氟氯西林,氨芐西林阿莫西林海他西林美坦西林匹氨西林,羧芐西林替卡西林磺芐西林呋布西林美洛西林阿洛西林哌拉西林阿帕西林,耐酶,廣譜,抗銅綠假單胞菌廣譜,,抗G-桿菌,美西林匹美西林替莫西林,18,雙氯西林、苯唑西林、氯唑西林

10、 、氟氯西林 特點(diǎn)： 耐酸耐酶可口服，血漿蛋白結(jié)合率高，不易透過血腦屏障 適應(yīng)癥： 主要用于耐PG的金葡菌感染 雙氯西林作用最強(qiáng),耐酶青霉素類,19,􀁄廣譜青霉素,氨芐西林、阿莫西林、匹氨西林等 特點(diǎn)：廣譜耐酸——可口服，不耐酶——對(duì)耐藥金葡菌感染無效；適應(yīng)癥： 對(duì)G-桿菌有效——可用于傷寒、副傷寒以及G-桿菌所致的上呼吸道

11、感染、尿路感染。也可用于慢性活動(dòng)性胃炎和消化性潰瘍的治療。,20,羧芐西林 、替卡西林、磺芐西林、阿洛西林、美洛西林 特點(diǎn)： 不耐酸不耐酶——口服無效，對(duì)耐藥金葡菌無效；對(duì)大多數(shù)G-菌有效；對(duì)銅綠假單胞菌作用強(qiáng)。適應(yīng)癥： 治療銅綠假單胞菌、大腸桿菌、變形桿菌等所致的呼吸道、泌尿道感染和敗血癥。燒傷繼發(fā)銅綠假單胞菌感染。,抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素,21,美西林、匹美西林、替莫西林等 特點(diǎn)： 窄譜

12、對(duì)G-桿菌作用強(qiáng)，對(duì)G+作用弱。對(duì)銅綠假單胞菌無效適應(yīng)癥： 主要用于G-桿菌所致的尿路感染,抗G-桿菌青霉素,22,是一類廣譜半合成抗生素基本結(jié)構(gòu)：母核7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）＋側(cè)鏈,第二節(jié) 頭孢菌素類抗生素,7-ACA,23,抗菌作用機(jī)制相似抗菌譜廣，殺菌力強(qiáng)對(duì)β-內(nèi)酰胺酶較穩(wěn)定，不易耐藥過敏反應(yīng)發(fā)生率低與青霉素部分交叉過敏性毒性小，主要為腎毒性根據(jù)抗菌譜、抗菌強(qiáng)度對(duì)β-內(nèi)酰胺酶的

13、穩(wěn)定性及對(duì)腎臟的毒性分為4代。,與青霉素相比它有如下特點(diǎn),24,一、頭孢菌素—分類,,,,,第1代,頭孢噻吩頭孢唑林頭孢氨芐頭孢羥氨芐頭孢拉定,頭孢孟多頭孢西丁頭孢克洛頭孢呋辛頭孢丙烯,頭孢噻肟頭孢他啶頭孢曲松頭孢克肟頭孢甲肟頭孢哌酮,頭孢匹羅頭孢吡肟頭孢克定,第2代,第3代,第4代,25,,,,,G+強(qiáng)于第二、三代。G-弱或無效。,G+與第一代相似或稍差。G-有效。大腸埃希菌、肺炎克氏菌

14、、變形桿菌流感嗜血桿菌、卡他布蘭漢菌屬,G+弱于前兩代頭孢噻肟對(duì)金葡菌、化膿性鏈球菌作用與第一代相當(dāng)。G-有效。腸桿菌、沙雷菌屬、淋球菌,G+殺菌。G-殺菌。,,,,,對(duì)耐甲氧西林金葡菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌無效。,二、頭孢菌素--抗菌譜,,,,,第1代,第2代,第3代,第4代,26,三、頭孢菌素--抗銅綠假單孢菌活性,,,,無效,有效 頭孢哌酮 頭孢他啶,,,無效,有效,27,四、頭孢菌素--對(duì)? -內(nèi)酰

15、胺酶穩(wěn)定性,,,,,耐青霉素酶但可被G-菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶破壞,穩(wěn)定,穩(wěn)定性高,穩(wěn)定性高,28,五、頭孢菌素--臨床應(yīng)用,,,,,敏感菌所致的肺炎、膽道感染、菌血癥、尿路感染,可用于嚴(yán)重的、危及生命的混合感染；也能有效控制嚴(yán)重的銅綠假單胞菌感染。,對(duì)第三代頭孢菌素耐藥的細(xì)菌感染,耐藥金葡菌感染口服用于輕中度感染和尿路感染,29,六、頭孢菌素—不良反應(yīng),,,,,腎毒性降低,基本無腎毒性,無腎毒性,大劑量使用腎毒性,二重感染,二重感染

16、,過敏，偶有過敏性休克。與青霉素部分交叉過敏性。,30,不良反應(yīng),常見為過敏反應(yīng)，罕見過敏性休克，但是用藥前仍應(yīng)詳細(xì)詢問過敏史，首次用藥后密切觀察20min。 頭孢類抗生素是否要作皮試？？胃腸道反應(yīng)腎毒性其它：低凝血酶原血癥------頭孢孟多、頭孢哌酮,？？,31,四代頭孢類的抗生素比較,,,,,,32,頭孢菌素作用特點(diǎn)小結(jié),抗菌譜：一代比一代廣。前3代對(duì)G+菌的作用一代比一代弱，

17、而對(duì)G-菌的作用一代比一代強(qiáng)；第四代對(duì)G+、G-的作用都較強(qiáng)。對(duì)銅綠假單胞菌：第一代、第二代無效，第三代作用較強(qiáng)，第四代高度敏感。對(duì)β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性：一代比一代穩(wěn)定。腎毒性：一代比一代低。第三代和第四代都能透入腦脊液，腦脊液濃度高。,33,頭孢菌素評(píng)價(jià),優(yōu)點(diǎn)： ①高效􀁄 　 ②低毒、過敏反應(yīng)少 􀁄 ③耐酸 ⣶

18、44; ④耐酶 ⑤廣譜缺點(diǎn) ：①不能兼顧G+、G-菌。 ②口服品種少 　　③與青霉素G有交叉耐藥和過敏反應(yīng)。,34,化學(xué)結(jié)構(gòu) β- 內(nèi)酰胺環(huán) 雜環(huán)藥物分類：碳青霉烯類頭霉素類氧頭孢烯類單環(huán)β- 內(nèi)酰胺類,第四節(jié) 其它β-內(nèi)酰胺類抗生素,,35,碳青霉烯類,亞胺培南（Imipene

19、m)、美羅培南（meropenem)特點(diǎn)：高效、廣譜、耐酶。 對(duì)厭氧菌是β-內(nèi)酰胺類中作用最強(qiáng)者。代謝：易被腎脫氫肽酶降解失活。應(yīng)用：與脫氫肽酶抑制劑西司他丁1:1混合成注射 劑稱為泰能。 臨床用于G+、G-菌及厭氧菌所致的感染。,36,β-內(nèi)酰胺酶抑制劑及其復(fù)方制劑,一、β--內(nèi)酰胺酶抑制劑：克拉維酸（棒酸）＜舒巴坦＜他唑巴坦

20、作用：本身無明顯抗菌作用，但能抑制β-內(nèi)酰胺酶，從而保護(hù)了β-內(nèi)酰胺類抗生素的活性。與β-內(nèi)酰胺類合用可增強(qiáng)后者的療效：“抑酶增效”二、復(fù)方制劑奧格門?。╝ugmentin）：克拉維酸鉀+阿莫西林（1:2）泰門丁（timentin）： 克拉維酸鉀+替卡西林（1:15）優(yōu)立新（unasyn）： 舒巴坦+氨芐西林（1:2--復(fù)方制劑）,37,總 結(jié),1. ?-內(nèi)酰胺類抗生素共同的化學(xué)結(jié)構(gòu)