藥理學,抗生素概論總結

1、第十四章 抗 生 素,第一節(jié) 概述第二節(jié) β-內酰胺類抗生素第三節(jié) 四環(huán)素類抗生素第四節(jié) 氨基糖甙類抗生素第五節(jié) 大環(huán)內酯類抗生素第六節(jié) 氯霉素類抗生素,第一節(jié) 概述,定義分類抗菌作用機理抗生素相互作用生物合成,,定 義,抗生素是某些微生物的代謝產物，常以極小的濃度對其他病原微生物的生長具有強力的抑制或殺滅作用。,原定義不完善之處：來源：不僅微生物，還有全合成、半合成等作用范圍：不僅抗細菌，還可抗腫瘤，抗立

2、克次體、抗病毒、抗螺旋體、抗真菌、抗阿米巴原蟲等感染。還具有免疫抑制和刺激植物生長等作用。,,分 類,抗生素可按化學結構類型、生物來源和藥理作用等不同的方式分類。,按化學結構類型,,β-內酰胺類：……四環(huán)素類：四、土、金、多西、米諾氨基糖甙類：鏈、慶大、卡那、阿米卡星、妥布、小諾、新、西梭、大觀、巴龍大環(huán)內酯類：紅、麥迪、羅紅、琥乙紅、阿齊、克拉、交沙、柱晶白、氯霉素類：氯、甲砜其他類：利福、多粘、林可、兩性、磷,,β-內

3、酰胺類：,青霉素類：青霉素G、氨芐西林、 阿莫西林… 頭孢菌素類（頭孢拉定、頭孢呋辛、頭孢他定、頭孢吡肟…）β-內酰胺酶抑制劑：克拉維酸棒酸、舒巴坦非典型的β-內酰胺類:…..,頭霉素：頭孢西丁頭孢美唑氧頭孢烯類：拉氧頭孢、氟氧頭孢碳青霉烯類：亞胺培南泰能 、硫霉素 單環(huán)β-內酰胺類：氨曲南,非典型的β-內酰胺類,,按藥理作用,,抗G+：青、頭孢一代、大環(huán)內酯抗G-：氨基糖甙、多粘、頭孢三代廣譜：四、氯、頭孢四代抗真

4、菌：兩性、制霉、曲古、灰黃抗腫瘤：放線菌素、博萊、平陽、絲裂、柔紅、阿、,,抗菌作用機理,1、干擾細菌細胞壁的合成：青霉素、頭孢菌素等β-內酰胺類（毒性很小）2、影響細菌蛋白質的合成：四環(huán)素、氨基糖苷、大環(huán)內酯、氯霉素3、抑制細菌核酸的復制和轉錄：利福平4、損傷細胞膜：多粘菌素、兩性霉素B,,抗生素相互作用,第一類：速效殺菌劑（能迅速殺滅繁殖期細菌） ——青霉素類、頭孢菌素類、萬古霉素第二類：緩效殺菌劑（主

5、要殺滅靜止期細菌） ——多粘菌素、氨基糖甙類、利福霉素類第三類：速效抑菌劑（主要抑制細菌生長） ——四環(huán)素類、氯霉素、紅霉素、林可霉素,第一類與第二類聯(lián)用—— 協(xié)同作用第一類與第三類聯(lián)用—— 拮抗作用,,生物合成,,發(fā)酵：是微生物在人工環(huán)境下進行新陳代謝產生抗生素的過程，

6、是生物合成的關鍵。提純：從發(fā)酵液中提取、精制抗生素的過程，使其達到藥典要求。,發(fā)酵：,,高產率的優(yōu)良菌種——生物合成的基礎適宜的培養(yǎng)基—適宜的發(fā)酵條件——溫度、pH、空氣、攪拌、消 沫、防染菌,C源：淀粉、葡萄糖、乳糖N源：黃豆餅粉、玉米漿、蛋白胨無機鹽：S2- P3+ Mg2+ Zn2+ K+前體物質（構成抗生素分子部分結構的物質）

7、：控制微生物定向合成,,提純：,,溶劑法：青、紅、四離子交換法：鏈、慶大、卡那沉淀法：四、土、青吸附法：絲裂（自力）,,第二節(jié) β-內酰胺類,青霉素和頭孢菌素的結構比較典型藥物：青霉素G鈉半合成青霉素頭孢菌素β-內酰胺酶抑制劑,,青霉素和頭孢菌素的結構比較,青霉素,頭孢菌素,共同點：1、都有β-內酰胺環(huán)（抗菌必需基團）；極不穩(wěn)定，易開環(huán)失活。2、都有一個羧基，顯酸性，與堿成鹽增大水溶性；3、都有一個酰胺側鏈。酰胺基上

8、R的不同，構成各種抗菌譜、理化性質、抗菌活性不同的半合成青霉素和頭孢菌素。4、 β-內酰胺環(huán)為平面型結構，但兩個稠合環(huán)不在同一平面上。,不同點：,,青霉素鈉,結構及命名來源理化性質用途,,Penicillin 盤尼西林 青霉素G鈉、芐青霉素鈉,,化學名：（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3，2，0]庚烷-2-甲酸鈉鹽,編號見P212,,來 源,霉菌屬青霉菌

9、所產生的一類結構相似的抗生素，統(tǒng)稱為青霉素。天然的青霉素共有7種，其中以青霉素G和青霉素Ⅴ的含量較高，效用較好，其鈉或鉀鹽為治療革蘭陽性菌感染的首選藥物。青霉素雖然已能化學合成，但收率很低，無實用價值，目前仍然用生物合成法制取。,,理化性質,1、物理性質：本品為白色結晶性粉末；無臭或微有特異性臭，有引濕性，易吸潮；在水中極易溶解，在乙醇中溶解，在脂肪油或液狀石蠟中不溶。游離的青霉素呈酸性（-COOH）（pKa2.70~2.76），不溶于

10、水，可溶于有機溶劑（如醋酸戊酯、乙醇、氯仿、乙醚）和過量的鹽酸。,2、不穩(wěn)定性： 本品干燥時對熱較穩(wěn)定，可在室溫保存；水溶液在pH 6~6.8時較穩(wěn)定。 青霉素性質不穩(wěn)定，遇酸、堿、氧化劑、醇、青霉素酶等迅速失效，水溶液在室溫下也易失效，所以本品常做成粉針劑，在臨用時以注射用水溶解后使用。,青霉素的不穩(wěn)定性和抗菌活性與β-內酰胺環(huán)有密切關系。由于分子結構中β-內酰胺環(huán)的羰基和氮原子上的孤對電子不能共軛，

11、易受親核性或親電性試劑的進攻，使β-內酰胺環(huán)破裂。導致青霉素的失效。,本品如遇堿或青霉素酶，β-內酰胺環(huán)首先破裂，分解為青霉酸，加熱脫羧生成青霉噻唑酸，遇二氯化汞可進一步分解為D-青霉胺和青霉醛。 本品如遇酸，稀酸溶液室溫下，因電子轉移可引起分子重排，生成青霉二酸；如加熱，再進一步分解為D-青霉胺和青霉醛。 D-青霉胺含有巰基，對金屬離子有絡合作用，可作為重金屬解毒劑。,在強酸或在二氯化汞作用下，生成青霉酸，青霉酸一方面

12、與水生成青霉醛酸，青霉醛酸不穩(wěn)定，分解放出CO2，生成青霉醛。另一方面是青霉酸脫CO2，生成青霉噻唑酸，再進一步分解生成D-青霉胺和青霉醛。,,青霉素G不能口服的原因!,,某些重金屬離子（銅、鉛、汞和銀等）、加熱和氧化劑都可對上述的分解和分子重排起催化作用。經分解或重排的產物均無抗菌作用。,3、水解反應：青霉素易受青霉素酰化酶（又稱青霉素酰胺酶或青霉素酰胺水解酶）水解，生成6-氨基青霉烷酸（6-APA），這是可逆反應。在偏堿的條件下，使

13、青霉素裂解成6-APA和苯乙酸；在偏酸的條件下，反應則向相反方向進行，?；汕嗝顾亍?,4、顯色反應：青霉素在堿性條件下與羥胺作用，內酰胺環(huán)破裂生成異羥肟酸，后者在酸性液中，可與高鐵離子生成酒紅色絡合物。,5、鑒別： 本品顯鮮黃色的鈉鹽火焰反應。,,用 途,本品為抗生素類藥，主要抗G+，可用于葡萄球菌、鏈球菌、肺炎球菌、淋球菌、腦膜炎球菌、白喉桿菌、破傷風桿菌及螺旋體等感染。毒性和副作用均小，又因易被胃酸破壞失效，不能口

14、服，宜注射給藥。,但有些病例能產生嚴重的過敏反應，對金葡菌可產生耐藥性，應予注意。用時：①應先作過敏試驗（皮試）、②避免空腹注射、③注射20min后再離開、④不要在夜間，到小診所注射青霉素。,青霉素過敏急救措施,①立即停藥,平臥,就地搶救,采用頭低足高位. ②皮下注射 0.1% 鹽酸腎上腺素 0.5-1 毫升,兒童酌減,每隔半小時可再皮下注射 0.5 毫升,直至脫離危險期. ③心臟停跳者,行心臟胸外按壓術或心內注射 0.1%

15、 鹽酸腎上腺素 1 毫升. ④吸氧,呼吸抑制時口對口人工呼吸,并肌肉注射尼可剎米或山梗菜堿等呼吸中樞興奮劑.喉頭水腫影響呼吸時行氣管切開術. ⑤用氫化考的松 200 毫克,或地塞米松 5-10 毫克加入 50%G ? S40 毫升中靜脈注射,或加入 5-10%G ? S500 毫升中靜滴. ⑥根據(jù)病情需要可用血管活性藥物如多巴胺,阿拉明等. ⑦糾正酸中毒及組織胺藥物的應用. ⑧注意保暖,防止感冒,要做好護理記錄,不要搬動.

16、⑨可針刺人中,內關,印堂,合谷,涌泉等急救穴位. ⑩可用艾條灸內關,合谷,涌泉,關元,中脘等穴位.,本品注射后 吸收快，排泄也快，宜隔6~12小時注射一次，以保持血藥濃度。為克服排泄快的缺點，可與丙磺舒（抗痛風藥）合用，以抑制從腎臟排泄來延長藥效；也可與普魯卡因結合成鹽（稱普魯卡因青霉素），延長作用時間至24小時，克服注射時的局部疼痛；還可制成酯類，在體內慢慢釋放青霉素，如哌拉西林（- COOCH2OCO CH3） 。,,半合成青霉

17、素,半 合 成 方 法耐 酸 青 霉 素耐 酶 青 霉 素廣 譜 青 霉 素青霉素與氨芐西林比較,,天然青霉素G的缺點： 1、不穩(wěn)定（作用時間短，不能口服）； 2、易被酶水解（易產生耐藥性）； 3、抗菌譜窄（只能抗G+）； 4、過敏反應等,,需結構改造,半 合 成 方 法,1、酰氯法：R-CO-Cl+ —→2、酸酐法：R-COR-CO,O +

18、 ——→,,,-HCl,-RCOOH,,例:,耐 酸 青 霉 素,,苯氧甲基青霉素（青霉素V）苯氧乙基青霉素苯氧丙基青霉素,α,耐 酸 青 霉 素 結構特點：,從結構來看，側鏈酰胺的α-碳原子上均有苯氧基（吸電子基），能夠阻礙青霉素分子內的酸性催化水解作用（通過誘導效應，能使電子向相反的方向移動，從而阻礙了青霉二酸的生成） 。故它們都能耐酸，不易被胃酸破壞，適于口服。 本類耐酸青霉素雖可口服，但療效不如青霉素，

19、故國內已少用。,,耐 酶 青 霉 素,甲氧西林（甲氧苯青霉素） 奈夫西林（乙氧萘青霉素）,,,,苯唑西林（苯唑青霉素）,氯唑西林（鄰氯青霉素）,雙氯西林（雙氯青霉素）,氟氯西林（氟氯青霉素）,金葡菌對青霉素出現(xiàn)耐藥性的主要原因是其能產生青霉素酶或β-內酰胺酶，使β-內酰胺環(huán)破裂。耐 酶 青 霉 素可能由于結構中R有較大的空間位阻，阻止與酶活性中心結合，又由于空間阻礙限制酰胺側鏈R與羧基間的單鍵旋轉，從而降低了青霉素分

20、子與酶活性中心作用的適應性，加之R基都比較靠近β-內酰胺環(huán)，也可能有保護作用。,耐 酶 青 霉 素 結構特點：,,廣 譜 青 霉 素,羥氨芐西林（阿莫西林）環(huán)烯氨芐西林,α,匹氨西林 羧芐西林 磺芐西林替芐西林酮氨芐西林,抗綠膿,,,,口服,,,（1）含有芳核側鏈的，在α碳上引入極性或親水基團，如氨基、磺酸基、羧基、胍基、取代酰胺基等一般具有廣譜性；基團的親水性或酸性增加，對G-的作用也增強，尤其對綠膿桿菌有效。(

21、氨芐＜磺芐，羧芐) （2）適當增大側鏈，如引入噻吩、呋喃、咪唑、萘啶、哌嗪等雜環(huán)，不僅有廣譜性，對酸和β-內酰胺酶也較穩(wěn)定。,廣譜 青 霉 素 結構特點：,,總結:半合成青霉素,耐酸青霉素：側鏈具吸電子基耐酶青霉素：側鏈引入立體障礙性基團廣譜青霉素：側鏈引入極性基團，如-NH2，-OH，-COOH， -SO3H,青霉素與阿莫西林比較：,1、結構：,α-氨基酸,,HO,,2、性質與用途：,,阿莫西林會過敏嗎？,會,頭孢菌

22、素簡介,天然頭孢菌素優(yōu)點第一代：20世紀60年代第二代：20世紀70年代第三代：20世紀70~80年代第四代：20世紀80~90年代,,天然的頭孢菌素C優(yōu)點：1、穩(wěn)定性＞青霉素；（原因：①C3雙鍵與N上未用電子對共軛；②六元環(huán)張力＜五元環(huán)）2、毒性小；3、與青霉素很少或無交叉過敏反應；4、對酸、酶都穩(wěn)定；（可口服）5、對G-也有活性。但抗菌活性較弱。,,半合成頭孢菌素,第一代頭孢：,口服：頭孢氨芐（先鋒4號）、

23、 頭孢 拉定（先鋒6號）注射：頭孢噻吩（先鋒1號）、 頭孢唑啉（先鋒5號）特點：主抗G+，對β-內酰胺酶穩(wěn)定性 較差（易耐藥）,頭孢噻吩鈉*,頭孢羥氨芐*,第二代頭孢：,口服：氯碳頭孢、頭孢克洛(?？藙?、 頭孢丙烯、頭孢呋辛酯、注射：頭孢孟多、頭孢呋辛、頭孢替安特點：抗菌譜↑，抗G+↓，抗G- ↑，副作用少，多數(shù)對β-內酰胺酶穩(wěn) 定

24、，對重癥感染有效,頭孢克洛*,頭孢呋辛鈉,第三代頭孢：,口服：頭孢克肟、頭孢唑肟、頭孢甲肟、 頭孢他美酯、頭孢多星酯、頭孢 地尼、頭孢布烯注射：頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢匹胺 頭孢他定（復達欣）、頭孢哌酮 （先鋒必）,頭孢哌酮鈉*,頭孢噻肟鈉*,特點： 抗菌譜↑↑，用于耐藥G-桿菌感染及各種原因的重癥感染。對綠膿桿菌（頭孢他定較強）、沙雷菌也有效；

25、抗G+↓↓，對酶穩(wěn)定，無腎毒性。結構特征：以2-氨基噻唑-α-甲氧亞胺基乙?；佣?，由于亞胺基雙鍵的引入，使其具有順反異構，順式體的側鏈部分與β-內酰胺環(huán)接近，因此具有對多數(shù)β-內酰胺酶高度的穩(wěn)定性。,第四代頭孢：,注射：頭孢吡肟、頭孢匹羅、頭孢地嗪、頭孢唑蘭、頭孢噻利等特點：抗菌活性↑ ↑，抗G+作用↑，對綠膿等耐藥的G-也有效，對酶穩(wěn)定。結構特征：在7位連有2-氨基噻唑-α-甲氧亞胺基乙酰基側鏈和3位存在的季銨基團，季銨基團與

26、分子中的羧基形成內鹽，具有較低β-內酰胺酶親和性與誘導性，可通過革蘭陰性菌外膜孔道迅速擴散到細胞間質并維持高濃度，對青霉素結合蛋白親和力較強。,G+ G–一代 +++ +二代 ++ ++三代 + +++四代 ++

27、 ++++,頭孢菌素抗菌譜,,,,頭孢菌素的構效關系,（1）7位酰胺側鏈。是決定抗菌譜的基團，引入親脂性基團，如苯環(huán) 、噻吩、含氮雜環(huán)，并在3位引入雜環(huán)，可擴大抗菌譜，提高活性，增強對β-內酰胺酶穩(wěn)定性。如第一代的頭孢噻吩、頭孢唑林,,,,,,頭孢噻吩,頭孢唑林,7位酰胺基的 α-位引入親水性基團-SO3H，-NH2，-COOH，可擴大抗菌譜，得到廣譜頭孢菌素。這些基團的引入既增加了口服吸收，也極大地改變抗菌活性和對酶的穩(wěn)定性。若同

28、時改變3位上的取代基，用-CH3、-Cl或含氮雜環(huán)取代，除改進口服吸收外還擴大了抗菌譜（對銅綠假單胞菌有效）。如頭孢氨芐、頭孢羥氨芐、頭孢拉定、頭孢克洛、頭孢哌酮，頭孢磺啶等。,,,頭孢磺啶,,,,,,頭孢克洛,具有7位順式-甲氧亞氨基-2-氨基噻唑側鏈，可提高藥物對 β-內酰胺酶的穩(wěn)定性，增強對革蘭陰性菌外膜的滲透，從而擴大了抗菌譜。許多第三代頭孢菌素都具有氨基噻唑側鏈，如頭孢噻肟、頭孢唑肟等。,,頭孢唑肟,,頭孢噻肟鈉,,,,,7位

29、側鏈肟型的甲氧基改變成羧基，可避免交叉過敏，如將頭孢噻肟改造成頭孢克肟、頭孢他定，并具有良好的生物利用度。,,,,,頭孢克肟,頭孢他定,,,,（2）7α-氫原子。引入7α-甲氧基，可以增加對β -內酰胺環(huán)的穩(wěn)定性。頭孢西丁等一系列頭孢霉素對β-內酰胺酶非常穩(wěn)定。,,頭孢西丁,,（3）氫化噻嗪環(huán)中的硫原子。對抗菌活性有影響。氫化噻嗪環(huán)中的硫原子用生物電子等排體-O-取代，稱為氧頭孢菌素。例如拉氧頭孢是對革蘭陰性菌效用強的氧頭孢烯。 用

30、生物電子等排體-CH2- 取代時，稱為碳頭孢烯類。碳頭孢烯是一類新的β-內酰胺類抗生素，不但活性增強，而且有廣譜、耐酶、長效作用。例如氯碳頭孢是用碳取代頭孢克洛中硫原子的化合物。,,,,,拉氧頭孢,氯碳頭孢,（4）3位上的取代基。影響藥物的藥代動力學性質，提高活性。如有-CH3、-Cl、乙烯基、雜環(huán)等基團時可增強抗菌活性，提高化學穩(wěn)定性，改善藥物在體內的吸收、分布等藥物代謝動力學性質，并可避免交叉過敏反應。如頭孢曲松、頭孢克肟、頭孢他

31、啶。第四代頭孢菌素特點是3 位含有帶正電荷季銨，增加了藥物對細胞膜的穿透力，如頭孢匹羅、頭孢吡肟等。,,,頭孢匹羅,頭孢吡肟,,頭孢噻肟7位側鏈上哪兩個取代基的存在，使其具有廣譜和耐酶的特點？,P224,Ⅰ. 擴大抗菌譜和提高活性的決定性基團Ⅱ. 增加對β-內酰胺酶的穩(wěn)定性Ⅲ. 對抗菌活性影響較大，可氧代、碳代Ⅳ. 可明顯改變抗菌活性和藥動學性質,總結：半合成頭孢菌素可以結構改造的部位：,β-內酰胺酶抑制劑,某些耐藥菌能產生一種

32、β-內酰胺酶，它能使β-內酰胺類抗生素在未發(fā)揮抗菌作用之前就鈍化，失去原有的抗菌活性，這是細菌產生耐藥性的主要機制。 β- 內酰胺酶抑制劑是針對細菌產生耐藥機制而研究發(fā)現(xiàn)的一些化合物，它們對β-內酰胺酶有很強的抑制作用，又有抗菌活性。,β-內酰胺酶抑制劑與β-內酰胺酶上的活性中心的羥基、巰基或氨基發(fā)生不可逆的?；磻功?內酰胺類抗生素免受鈍化，發(fā)揮應有的抗菌作用。故其可與β-內酰胺類抗生素聯(lián)合應用，起協(xié)同作用。如棒酸使頭孢菌素類增效

33、2~8倍；使羥氨芐西林增效130倍。,為由棒狀鏈霉菌所產生的非典型β-內酰胺抗生素，也是第一個用于臨床的β-內酰胺酶抑制劑。可與多數(shù)β-內酰胺酶牢固結合，生成不可逆的結合物，是有效的β-內酰胺酶抑制劑，單獨應用無效，常與青霉素類藥物聯(lián)合應用，以提高療效。,舒巴坦與棒酸相比，穩(wěn)定性高，半衰期長，對β-內酰胺酶抑制活性稍差。可與青霉素類及頭孢菌素類聯(lián)合應用，均可明顯增效,常見復合制劑：克拉維酸+阿莫西林=奧格門?。Π偻。┛死S酸+替卡

34、西林=特美汀舒巴坦+氨芐西林=舒他西林（優(yōu)力新）舒巴坦+頭孢哌酮=舒普深三唑巴坦+哌拉西林=特治星,,非經典β-內酰胺類,頭霉素：頭孢西丁、頭孢美唑氧頭孢烯類：拉氧頭孢、氟氧頭孢碳頭孢烯類: 氯碳頭孢碳青霉烯類：亞胺培南泰能 、硫霉素 單環(huán)β-內酰胺類：氨曲南,,亞胺培南是硫霉素3位側鏈氨基上的亞氨甲基取代的衍生物，對硫霉素3位進行結構修飾，不僅提高結構的穩(wěn)定性，同時也提高對酶的穩(wěn)定性，抗菌活性大大增強，尤其對銅綠假單

35、胞菌有效。,硫霉素與青霉素類在結構上的差別為噻唑環(huán)中的硫原子被碳原子取代，并在2位和3位間引入雙鍵。是很強的β -內酰胺酶抑制劑，主要缺點是水溶液穩(wěn)定性差，未能臨床使用。,氨曲南是第一個全合成的單環(huán)β-內酰胺類抗生素，主要用于革蘭陰性菌所致的感染，尤其對銅綠假單胞菌有很強的抑制作用，耐酶性好，與青霉素類或頭孢菌素類不發(fā)生交叉過敏反應，被看著是抗生素發(fā)展一個新的里程碑。,第三節(jié) 四環(huán)素類,基本結構共同性質用途及不良反應,,基本結構,氫

36、化并四苯,天然四環(huán)素：由放線菌產生的口服廣譜抗生素,金霉素,土霉素,四環(huán)素,天然的四環(huán)素類抗生素中金霉素因毒性大，只作外用。土霉素和四環(huán)素現(xiàn)在在臨床上也已少用，主要用作獸藥和飼料添加劑。,半合成四環(huán)素（C6-去羥基衍生物）：提高了脂溶性，改善了吸收，增加了穩(wěn)定性（長效），抗菌活性強（高效）。如多西環(huán)素、米諾環(huán)素。,半合成四環(huán)素（C6-去羥基衍生物）：,,2,美他環(huán)素（甲烯土霉素）多西環(huán)素(強力霉素) 米諾環(huán)素(二甲胺四環(huán)素),

37、,,,,,,共同性質,1、均為黃色結晶性粉末，味苦；2、在水中溶解度小；3、為酸堿兩性化合物[含Ar-OH，烯 醇型-OH；-N(CH3)2]，能溶于酸和 堿溶液中；,4、不穩(wěn)定性： 其鹽在弱酸性溶液中比較穩(wěn)定，在酸、堿、中性溶液中均不穩(wěn)定； 干燥狀態(tài)都較穩(wěn)定，在日光下變色，故應避光密閉保存。,,,,pH＜2,pH2~6,pH＞7.5,,,,,,H,,脫水,差向異構化,C環(huán)破裂

38、成內酯,,,,,為什么差向異構化的難易順序是：土霉素 > 四環(huán)素 > 金霉素,金霉素C7上的Cl空間排斥作用，使差向異構化比四環(huán)素更易進行；而土霉素C5上的羥基與C4上的二甲氨基形成氫鍵，使差向異構化比四環(huán)素難。,差向異構化產物在酸性條件下也會發(fā)生脫水，形成脫水差向異構化產物。,為什么半合成四環(huán)素穩(wěn)定性要大于天然的四環(huán)素？,它們沒有C5位的-OH，不發(fā)生脫水和開環(huán)反應。,5、鑒別：①都含Ar-OH+FeCl3→顯色

39、②+濃H2SO4 →顯色,,,金霉素——褐紅色土霉素——橙褐色四環(huán)素——紅棕色,金霉素——初藍→綠色土霉素——朱紅色四環(huán)素——深紫色強力霉素——黃色,區(qū)別四環(huán)素與土霉素用什么方法好？,6、本類藥物的鹽酸鹽顯較強酸性 鹽酸金霉素pH2.3~3.3 鹽酸土霉素pH2.3~2.9 鹽酸四環(huán)素pH2 鹽酸多西環(huán)素pH2.0~3.0 故與堿性藥物如青霉素鈉、巴比妥鈉、水

40、楊酸鈉、磺胺嘧啶鈉配伍時，可析出沉淀，使用時應注意。,,用途及不良反應,天然四環(huán)素為廣譜抗生素藥。用于各種革蘭陽性、陰性細菌引起的感染，對立克次體、病毒和原蟲感染也有效?？芍瞥善瑒┛诜７脮r常同時給以復方維生素B，以免其對腸道需要的正常菌類活動產生干擾。,對肝臟毒性相對較大，兒童使用產生“四環(huán)素牙”（骨、齒色素沉積），有效血藥濃度維持時間短。,,第四節(jié) 氨基糖苷類,結構特點典型藥物：硫酸鏈霉素、 硫酸慶大霉素,,

41、結構特點,分子結構由兩部分組成： 堿性環(huán)己多元醇（甙元） 氨基糖（1~3個）[堿基：-NH2，-NH-C(=NH)-NH2],,堿性苷,,,堿性苷可與無機酸或有機酸形成可溶性鹽，可配制水針劑。 由于這類抗生素多為極性化合物，胃腸道很少吸收，須注射給藥。,,凡能水解生成糖和非糖化合物的物質稱為苷 （甙）非糖部分稱為苷元糖和非糖連接鍵稱為苷鍵,概 念,蛋白質是不是苷？淀粉是不是苷？,否,,否,苷元在哪里？幾元醇？

42、堿基是什么？氨基糖在哪里？,鏈霉素結構：,慶大霉素結構：,苷元在哪里？幾元醇？堿基是什么？,氨基糖在哪里？,,,又稱：丁胺卡那霉素,硫酸鏈霉素,一、結 構二、來 源三、性 質四、用途及不良反應,,一、結 構,鏈霉胍,鏈霉糖,N-甲基葡萄糖胺,,,,,二、來 源,鏈霉素是由放線菌屬的灰色鏈絲菌所產生的抗生素。,,三、性 質,1、分子中有三個堿性中心，故硫酸鏈霉素分子式為（C21H39N7O12）2·3H

43、2SO4,,,,,,2、分子中有一個醛基（鏈霉糖上） -COOH 鏈霉素酸（無效） -CH2OH雙氫鏈霉素(用途同鏈霉 素，但毒性加

44、強)3、穩(wěn)定性： 干燥品穩(wěn)定，在室溫可保存較長時間不失效；潮解后易變質。水溶液亦較青霉素穩(wěn)定，最穩(wěn)定pH為5.0～7.5，過酸或過堿均能水解失效，加溫可促進水解。,,,（O）,(H),-CHO,4、在堿性條件下（加氫氧化鈉水溶液置水浴加熱）鏈霉糖經脫水重排，產生麥牙酚；在微酸性溶液中與鐵離子（硫酸鐵銨）形成紫紅色絡合物，可供比色法測定含量和鑒別。雙氫鏈霉素？ 5、本品加氫氧化鈉試液和8-羥基喹啉乙醇液，冷至15℃

45、，再加次溴酸鈉試液，溶液顯橙紅色。（鏈霉胍的特征反應，也稱坂口反應）,雙氫鏈霉素由于醛基已被還原為伯醇基，故無此反應。,雙氫鏈霉素也顯橙紅色。,,四、用途及不良反應,臨床上用于治療各種結核病，特別是對結核性腦膜炎和急性浸潤型肺結核有很好的效果。也用于G-桿菌的感染，對泌尿道感染、敗血癥有效。缺點是容易產生耐藥性。,主要副作用是對第八對腦神經的損害，嚴重時可產生眩暈、耳聾（不可逆?。┑?；對腎臟也有毒性。孕婦用引起胎兒先天性耳聾。

46、 應用時應隨時觀察，稍有不適立即停藥！,,硫酸慶大霉素,1、結構：,紫素胺,脫氧鏈霉素,N-甲基-3-去氧-4-甲基戊糖胺,,2、來源： 慶大霉素是由小單孢菌所產生的抗生素，包括慶大霉素C1、C1α和C2。三者都是由脫氧鏈霉素（I），紫素胺（Ⅱ）和N-甲基-3-去氧-4-甲基戊糖胺（Ⅲ）縮合而成的甙。臨床上應用其混合物的硫酸鹽。,3、性質：①+茚三酮水飽和的正丁醇溶液+吡啶——→顯藍紫色（α-氨基的性質）鏈霉素

47、？②水解→ N-甲基戊糖胺——→吡咯衍生物—————→粉紅色③水溶液穩(wěn)定，4%水溶液pH4.0~6.0 最穩(wěn)定pH6.0~8.0（100℃，加熱0.5h活性不降）,水浴加熱,乙酰丙酮,OH-,對二甲氨基苯甲醛,4、用途及不良反應： 本品主要用于葡萄球菌、綠膿桿菌、大腸桿菌、痢疾桿菌、克霉白肺炎桿菌、變形桿菌等（G-菌）感染。與抗菌增效劑（TMP）合用，能增強療效。不良反應？,同樣有腎毒性、耳毒性。,

48、口服幾無上述毒性，不吸收。,,口服有無上述毒性？為什么？,第五節(jié) 大環(huán)內酯類,結構組成共同性質典型藥物：紅霉素,,結構組成,由一個大環(huán)內酯結構（14~16 元環(huán)），通過1~3個氨基糖（或去氧糖）以苷鍵連接，構成結構較大的堿性苷。,苷元幾元環(huán)？內酯在哪里？,,氨基糖是哪一個？,,14元環(huán),紅霉素,,苷元幾元環(huán)？內酯在哪里？,,氨基糖是哪一個？,16元環(huán),,,,共同性質,1、在酸中苷鍵水解； 2、在堿中內酯環(huán)破

49、裂（不可逆）。 3、兩者均使活性降低或喪失，只有在中性溶液中穩(wěn)定。故紅霉素片要包腸溶衣，以免被胃酸破壞失效。,,紅霉素,結 構來 源性 質用 途半 合 成 紅 霉 素,,1、結構：,紅霉內酯,紅霉糖,脫氧氨基己糖,,2、來源： 紅霉素系從紅色鏈絲菌培養(yǎng)液中分離出來的抗生素。包括A、B、C三種， A為抗菌主要成分， C活性較弱， B不僅活性低且毒性大。,3、性質：① 物理性質：

50、白色或類白色的結晶或粉末；無臭，味苦；微有引濕性。在甲醇、乙醇或丙酮中易溶，在水中極微溶解。比旋度為-71º～-78º（2％無水乙醇溶液）。,②堿性苷： 飽和水溶液對石蕊試紙顯弱堿性反應。能與無機酸或有機酸成鹽，在水中的溶解度增大，如鹽酸紅霉素在1ml水中可溶解40mg，乳糖酸紅霉素在1ml水中可溶解200mg（易溶，可供配制注射液）。,紅霉素為何選擇與乳糖酸成鹽？,其它紅霉素（如庚糖酸紅霉素、碳酸乙

51、酯紅霉素、無味紅霉素）在熱水中溶解度反而減小，是因為內酯環(huán)上兩個叔醇基（在C6和C12上），和另一個酮基（C9）產生變化引起的。溫度升高叔醇基可脫水生成烯，酮基可生成縮酮，均可使水溶性下降。,③穩(wěn)定性： 本品在干燥狀態(tài)時較穩(wěn)定，水溶液則在中性（pH7左右）時穩(wěn)定，過酸（pH＜4）、過堿（pH＞8）或遇熱，分子中除產生上述脫水反應外，內酯環(huán)、苷鍵均可水解，這些反應均使紅霉素失去抗菌活性。本品5％中性水溶液低溫冷藏可維持效價

52、2周，若在室溫則1周后效價開始降低，7周后幾乎完全失效。,乳糖酸紅霉素注射劑是做水針還是粉針？,粉針,④鑒別：a 、本品加硫酸緩緩搖勻，即顯 紅棕色。 b 、本品丙酮溶液加入鹽酸，即 顯橙黃色，漸變?yōu)樽霞t色，再 加氯仿振搖，氯仿層顯藍色。,4、用途： 本品抗菌譜與青霉素相似，主要用于對青霉素耐藥的葡萄球菌感染，也可用于鏈球菌、肺炎球菌及白喉帶菌者等?？芍瞥善瑒?、膠囊口服，片劑需包腸溶衣

53、，以免被胃酸破壞失效；亦用于局部皮膚感染（紅霉素軟膏）。,5、半合成紅霉素： 天然紅霉素優(yōu)點：毒性和副作用均較小，缺點：水溶性??； 在酸中不穩(wěn)定，易分解失效，片劑要包腸溶衣； 抗菌譜窄； 口服吸收差，血藥濃度低； 服用劑量大； 胃腸道副作用大。,增加對酸穩(wěn)定性：紅霉素碳酸乙酯 ，紅霉素硬脂酸酯 、無味紅霉素 、琥乙紅霉素等

54、增強抗菌活性和擴大抗菌譜：甲紅霉素 （比紅霉素強2～4倍，對酸穩(wěn)定，血藥濃度高，半衰期長）；羅紅霉素（對酸穩(wěn)定，口服吸收快，毒副作用?。?； 氟紅霉素（對酸穩(wěn)定，無肝毒性，半衰期長）；克拉霉素（活性增強，耐酸，血藥濃度高，抗菌譜增加）,,琥乙紅霉素*紅霉素5位的氨基糖－2’’－OH與琥珀酸乙酯成酯，可口服,,,,,,羅紅霉素*紅霉素C9肟衍生物，對酸穩(wěn)定，口服吸收快，毒副作用小,,阿齊霉素√紅霉素肟經貝克曼重排得到的擴環(huán)

55、產物，環(huán)內含氮原子的15元大環(huán)內酯，由于堿性增大，對G-菌有較大活性，組織濃度高，半衰期長，對β-內酰胺酶有很強抑制作用。,,,阿奇霉素注射劑為何制成凍干制品？P235,克拉霉素√紅霉素C6羥基甲基化產物，抗菌活性比紅霉素強，耐酸，血藥濃度高，對需氧菌、厭氧菌、支原體、衣原體均有效,,第六節(jié) 氯霉素類,典型藥物：氯霉素來 源結 構合 成 路 線性 質用 途,,一、來 源,原由委內瑞拉鏈霉菌所產生的一種廣譜抗生素?，F(xiàn)已用化學

56、合成法生產。,二、結 構,化學名：D-（蘇阿糖型）-（-）-N-［α-（羥基甲基）-β-羥基-對硝基苯乙基］-2，2-二氯乙酰胺。又稱左旋霉素，合霉素為其外消旋體。,,分子結構中含有兩個手性碳原子，有四個旋光異構體，其中僅D-(-)-蘇阿糖型具有抗菌活性，用于臨床。,三、合成路線,以對硝基苯乙酮為原料，經溴代，再與環(huán)六次甲基四胺成鹽，鹽酸水解，醋酐乙?；?，甲醛的羥甲基化，異丙醇鋁還原得消旋體（蘇阿糖型）-1-對硝基苯基-2-乙酰胺基-1

57、，3丙二醇；鹽酸水解脫去乙?；?，堿中和后，用誘導結晶法進行拆分，得D（-）- （蘇阿糖型）-1-對硝基苯基-2-氨基-1，3丙二醇；最后與二氯乙酸甲酯作用的本品。,四、性 質,1、物理性質： 本品為白色或微帶黃綠色的針狀、長片狀結晶或結晶性粉末；味苦。在甲醇、乙醇、丙酮或丙二醇中易溶，在水中微溶。mp．149～153℃。 [α] +18.5°～+21.5°（乙醇溶液）；[α]-25.5 °（

58、乙酸乙酯）。,2、穩(wěn)定性：本品性質較穩(wěn)定，能耐熱（水溶液煮沸5h不失效）。在中性或微酸性（pH 4.5~7.5）水溶液中較穩(wěn)定，但在強酸、強堿液中，仍可水解失效。,,,,,pH＞9,pH＜2,+2Cl-,+Cl2CHCOOH,3、鑒別：①利用酸水解產物進行鑒別,,HIO4,HCHO + NH3+ HCOOH,,,,,2.4-二硝基苯肼,黃色,+,②利用堿水解產物進行鑒別,Cl-,,+吡啶→深紅色(絡合物)+AgNO3+HNO3

59、→白色↓+KMnO4,Δ →Cl2↑(使KI 淀粉試紙變藍),③利用-NO2進行鑒別,,① HCl+Zn粉,NaNO2+HCl,,堿性β-萘酚,,②CaCl2+Zn粉,,Cl,NaAc,—OC,,Fe3+ + H+,紫紅色絡合物,五、用途及不良反應,為廣譜抗生素類藥。是治療傷寒、斑疹傷寒、副傷寒的首選藥物；對百日咳、砂眼、細菌性痢疾、尿道感染有效；又因其較易滲入腦脊液中，常用以治療化

60、膿性腦膜炎；對流感桿菌引起的肺炎和厭氧菌引起的感染也有效。但最大的缺點是抑制骨髓造血系統(tǒng)，引起再生障礙性貧血，灰嬰綜合癥（妊娠末期和臨產的24小時內孕母使用氯霉素，可致使出生的新生兒出現(xiàn)嘔吐、呼吸急促或不規(guī)則、皮膚發(fā)灰、低體溫、軟弱無力等癥狀，甚至造成死亡。 ），所以它的應用受到限制。,,復習題：1、抗生素按化學結構可分為哪幾類？列舉各類一些藥 名。 2、寫出β-內酰胺類抗生素的結構母核及分類？每類 代表藥

61、物舉1~2例。 3、寫出青霉素G的化學結構，并指出青霉素G化學結 構中哪部分結構不穩(wěn)定？影響其穩(wěn)定性有哪些因 素？青霉素G在酸、堿條件下分解產物各是什么？加 熱后分解的產物是什么？青霉素G為什么不能口服？ 注射劑為什么制成粉針劑？ 4、指出半合成的耐酸、耐酶和廣譜青霉素結構上有什 么特點？并指出氨芐西林、 阿莫西林在化學結構上 有何區(qū)別？改進了青霉素的什么缺點？,5、寫出頭孢菌素類

62、與青霉素類抗生素的基本結構， 說明母核有什么共同的結構特征和不同？ 從結構上 分析為什么頭孢菌素比青霉素更穩(wěn)定？6、頭孢噻肟7位側鏈上哪兩個取代基的存在，使其具 有廣譜和耐酶的特點？7、寫出四環(huán)素類抗生素的基本結構，它們有哪些共 性質？8、指出四環(huán)素類抗生素的不穩(wěn)定性，并說明為什么 其半合成產物脂溶性提高，穩(wěn)定性增強？ 9、說明氨基糖苷類抗生素的結構特征，并說明鏈霉 素在酸、堿條件

63、下水解過程（文字）。該類藥為什 么也要做注射劑使用？能否口服？為什么？10、說明大環(huán)內酯類抗生素的結構特征和穩(wěn)定性。,11、氯霉素結構中含有幾個手性碳原子？其中哪種光 學異構體有活性？ 12、如何區(qū)別下列各組藥物： ①青霉素鈉與氨芐西林鈉， ②四環(huán)素與強力霉素， ③鏈霉素與慶大霉素， ④氯霉素與紅霉素 ⑤鏈霉素與雙氫鏈霉素 ⑥紅霉素與琥乙紅霉素13、分別指出青霉素、

64、慶大霉素、四環(huán)素、氯霉素有 哪些毒性反應（或副作用）？,14、紅霉素為何要制成腸溶衣片？ 哪些半合成紅霉 素可以耐酸（舉5例）？注射用紅霉素是與何酸成 鹽？為什么不是用鹽酸？注射劑是做水針還是粉 針？為什么？15、為什么青霉素在堿性條件下與羥胺作用后，可 與酸性高鐵離子發(fā)生顯色反應？該反應與青霉素 何結構有關？可以作為何類藥物的鑒別反應？16、寫出氯霉素的合成路線，并寫出其水解反應式。