藥理學抗菌藥概論

1、第三十八章 抗菌藥物概論,化學治療的概念　病原體　　　　　　　　藥物治療　微生物　　　　　　　　抗微生物藥　寄生蟲　　　　　　　　抗寄生蟲藥　腫瘤細胞　　　　　　　抗惡性腫瘤藥,,,,抑制或殺滅病原微生物的藥物抗菌藥：細菌、衣原體、支原體　　　　立克次體、螺旋體抗真菌藥：真菌抗病毒藥：病毒,機體,抗菌藥,病原微生物,理想的抗菌藥物：１、對細菌選擇性高，對人體不良反應?。?、不易產生耐藥３、很好的藥代動力學特點

2、４、強效、速效和長效５、方便、經(jīng)濟,抗菌藥物的常用術語　抗菌藥：包括抗生素和人工合成抗菌藥　抗生素：由各種微生物產生，能殺滅或抑制　　　　　其它微生物的物質?！　　　　“ㄌ烊豢股睾腿斯ぐ牒铣煽股亍】咕V：抗菌藥物的抗菌范圍。 　　　　　廣譜抗菌藥 、窄譜抗菌藥,抑菌藥：抑制細菌生長繁殖的抗菌藥物 殺菌藥：殺滅細菌作用的抗菌藥物最低抑菌濃度 ：在體外培養(yǎng)細菌18～24h后能抑制培養(yǎng)基內病原菌生長的最低藥物

3、濃度最低殺菌濃度 ：殺滅培養(yǎng)基內細菌或使細菌數(shù)減少99.9%的最低藥物濃度,化療指數(shù)（CI） ：化療藥物的半數(shù)動物致死量LD50與治療感染動物的半數(shù)有效量ED50之比來表示：LD50/ ED50?？股睾笮?（PAE） ：細菌與抗生素短暫接觸，抗生素濃度下降，低于MIC或消失后細菌生長仍受到持續(xù)抑制的效應。首次接觸效應 （ＦＥＥ）：抗菌藥物指在初次接觸細菌時有強大的抗菌效 應，再度接觸或連續(xù)與細菌接觸，并不明顯

4、地增強或再次出現(xiàn)這種明顯的效應，需要間隔相當時間(數(shù)小時)以后，才會再起作用。,抗菌藥物的作用機制,通過特異性干擾細菌的生化代謝過程，影響其結構和功能，使其失去正常生長繁殖的能力而達到抑制或殺滅細菌的作用。,抗菌藥作用機制,細胞膜,細胞漿,細胞壁,蛋白質,抑制胞壁合成,影響蛋白質合成,影響RNA合成,抑制葉酸代謝,抑制DNA合成,影響膜通透性,,,,,,,,,,,１、抑制細菌細胞壁的合成特異性：細菌菌體有細胞壁（保護菌體內高　　

5、　　滲環(huán)境）　　　　人體細胞無細胞壁作用特點：殺菌藥　　　　　毒性小　　　　　對繁殖期殺菌作用強,２、改變胞漿膜的通透性機制：與菌體細胞膜上的特殊成分結合，使細胞膜通透性改變，重要物質外漏，造成細菌死亡。特點：殺菌藥,３、抑制蛋白質的合成特異性：細菌核糖體７０Ｓ：５０Ｓ、３０Ｓ　　　　人核糖體８０Ｓ：６０Ｓ、４０Ｓ抗菌藥物選擇性地抑制細菌核糖體的功能，從而抑制細菌蛋白質的合成，而對人體蛋白質合成無影響,３、

6、影響核酸和葉酸代謝 喹諾酮類: 抑制細菌DNA回旋酶, 從而抑制細菌的DNA復制利福平: 抑制細菌DNA依賴的RNA多聚酶, 阻礙mRNA的合成磺胺類: 葉酸的重要性 細菌必須自身合成葉酸, 人體細胞可利用外源性葉酸 抑制二氫蝶酸合酶, 影響菌體內葉酸代謝,細菌耐藥性,概念: 又叫抗藥性, 區(qū)別耐受性。產生原因：種類：固有耐藥（天然耐藥）　　　獲得性耐藥機制：１、產生

7、滅活酶　　　２、作用靶位改變　　?。场⒏淖兗毦饽ねㄍ感?　　?。础⒂绊懼鲃恿鞒鱿到y(tǒng),１、產生滅活酶　　細菌產生的使抗菌藥物失活的酶　　抗菌藥物在作用于細菌之前即被酶破壞而失去抗菌作用 ①β-內酰胺酶 ：對β-內酰胺類抗生素耐藥 ②氨基苷類抗生素鈍化酶：乙?；浮⑾佘栈负土姿峄?③其他酶類,２、作用靶位改變由于改變了細胞內膜上與抗生素結合部位的靶蛋白 細菌與抗生素接觸之后產生一種新的、原來敏感菌沒有的靶蛋白 靶

8、蛋白數(shù)量的增加,３、改變細菌外膜通透性　細菌接觸抗生素后，可以通過改變通道蛋白的性質和數(shù)量來降低細菌的膜通透性而產生獲得性耐藥。４、影響主動流出系統(tǒng),耐藥基因的轉移方式 　　　　　　　　突變 　　　　　　　　轉導　　　　　　　　轉化 　　　　　　　　接合,多重耐藥的概念：細菌對多種抗菌藥物耐藥稱為多重耐藥(multi-drug resistance MDR)，又名多藥耐藥。抗菌藥物合理應用原則,第三十九章 β-內酰

9、胺類抗生素,β-內酰胺類抗生素概念：指化學結構中有β-內酰胺環(huán)的一大類抗生素。分類：青霉素類 　　　頭孢菌素類 　　　其他β-內酰胺類,一、 β-內酰胺類抗生素的共性１、化學結構,,,β－內酰胺環(huán),,,青霉素類6-氨基青霉烷酸,頭孢菌素類 7-氨基頭孢烷酸,,,２、抗菌機制：?。保┳饔糜诩毦w內的青霉素結合蛋白（PBPs），抑制胞壁合成 。?。玻┯|發(fā)細菌自溶酶活性 。３、作用特點：對人體毒性小，是殺菌藥，對繁

10、殖期殺菌作用強。,細胞壁,外膜,糖 肽,細胞膜,膜間隙,,４、耐藥機制：產生β-內酰胺酶 　　　　　　　PBPs的改變 　　　　　　　胞壁或外膜通透性改，影響藥物進入 　　　　　　　增強藥物外排 　　　　　　　缺乏自溶酶,青霉素類抗生素,結構：三部分分類：天然、半合成（側鏈不同）,根據(jù)抗菌譜分類：１、窄譜青霉素類 ２、耐酸青霉素類 ３、耐酶青霉素類 ４、廣譜青霉素類 ５、抗綠膿桿菌廣譜青霉素類

11、６、主要作用于G-菌的青霉素類,一、窄譜青霉素類 青霉素G （天然青霉素、芐青霉素）第一個用于臨床的抗生素,青霉素的發(fā)現(xiàn),１、化學性質： 為一有機酸，常用其鈉鹽或鉀鹽 　　　　　 粉劑穩(wěn)定，水溶液不穩(wěn)定（用前現(xiàn)配）　　　　　 不耐酸、堿、熱　　　　　 避免與醇、金屬、氧化劑合用本藥劑量用國際單位U表示，其他青霉素均以mg為劑量單位,２、體內過程：

12、 不能口服，常作肌內注射，吸收迅速且完全 ，也可靜脈滴注　　　主要分布在細胞外液、分布廣　　　全部以原形從腎排出，90%腎小管分泌３、制劑：青霉素G有水溶液、混懸劑和油劑，后兩種制劑的血藥濃度均很低，不適用于急性或重癥感染，僅用于輕癥病人或預防感染。,４、抗菌作用　　特點：作用強、繁殖期殺菌藥　　抗菌譜：①大多數(shù)G+球菌　　　　　　②G+桿菌　　　　　?、跥-球菌　　　　　　⑤螺旋體、放線桿菌 對多數(shù)G

13、-桿菌無效，對金葡菌產生的β-內酰胺酶不穩(wěn)定 屬窄譜抗生素,1.金葡菌：90％ 2.淋球菌：多見,耐藥性,５、臨床應用：　　敏感菌所致感染的首選藥溶血性鏈球菌 ：蜂窩織炎、丹毒、猩紅熱、咽炎、扁桃體炎、心內膜炎等 肺炎球菌 ：大葉性肺炎、膿胸、支氣管肺炎等 草綠色鏈球菌 ：心內膜炎 淋球奈瑟菌 ：生殖道淋病 腦膜炎奈瑟菌：流行性腦脊髓膜炎敏感的金黃色葡萄球菌 ：癤、癰、敗血癥,放線桿菌病、鉤端螺旋

14、體病、梅毒、回歸熱的治療 白喉、破傷風、氣性壞疽和流產后產氣莢膜梭菌所致的敗血癥的治療,6、不良反應 1.過敏反應 — 主要不良反應 皮膚過敏、血清病樣反應較多見 過敏性休克：最嚴重。循環(huán)呼吸衰竭，中樞抑制重，表現(xiàn)有循環(huán)衰竭、呼吸衰竭和中樞抑制。,主要防治措施：①仔細詢問過敏史　　　?、诒苊鉃E用和局部用藥；　　　?、郾苊庠陴囸I時注射青霉素；　　　?、懿辉跊]有急救藥物　　　?、莩醮问褂?、用藥間

15、隔3天以上或換批號者必須做皮膚過敏試驗，反應陽性者禁用；　　　?、拮⑸湟盒枧R用現(xiàn)配；　　　　⑦病人每次用藥后需觀察30min，無反應者方可離去；?、嘁坏┌l(fā)生過敏性休克，應首先立即皮下或肌內注射腎上腺素0.5～1.0mg，同時采用其他急救措施。,過敏原：,青霉素降解產物青霉噻唑蛋白、青霉烯酸；青霉素、6－APA高分子聚合物,2、赫氏反應 用青霉素治療梅毒或鉤端螺旋體時，出現(xiàn)癥狀加劇的現(xiàn)象 表現(xiàn)：寒戰(zhàn)、發(fā)熱、咽痛

16、、頭痛、心動過速等 機理 ：（1）螺旋體抗原抗體免疫反應 （2）短時間內被殺滅的大量螺旋體裂解釋 預防：初次小劑量給藥,藥物相互作用,1. 丙磺舒 ＋ 青霉素 G：延長作用時間。2. 與氨基甙類協(xié)同抗菌，但不可混合注射。,半合成青霉素（一）耐酸青霉素（苯氧青霉素，非奈西林）：在發(fā)酵液中加入苯氧乙酸得到。特點：耐酸，不耐酶，可口服　　　抗菌譜與天然青霉素相同，活性較

17、弱　　　用于輕癥或預防給藥,（二）耐酶青霉素類,異唑類青霉素雙氯西林（dicloxacillin）苯唑西林（oxacillin） 氯唑西林 （cloxacillin ） 氟氯西林（flucloxacillin）,異噁唑青霉素（苯唑、氯唑、氟氯、雙氯西林） ：側連加上異噁唑環(huán)特點：耐酸、耐酶 　　　對敏感菌作用不及天然青霉素，對產酶菌有效） 主要用于耐青霉素G的金黃色葡萄球菌的感

18、染MRSA : 耐甲氧西林金黃色葡萄球菌,三、廣譜青霉素類 藥物 ：氨芐西林 　　　羥氨芐西林（阿莫西林） 特點：　耐酸，不耐酶， 抗菌譜廣(G+菌，G-菌)有效，G+菌作用小于PG。但對銅綠假單胞菌無效 用于傷寒、副傷寒及G-菌引起的呼吸道、尿路、腸道等感染,特點,? 不耐酸不耐酶——口服無效，對耐藥金葡菌無效； ? 對大多數(shù)G-菌有效——可用于G-桿菌所致的呼吸道、膽道及泌尿道感染；

19、 ? 對銅綠假單胞菌作用強——主要用于銅綠假單胞菌所致的感染如燒傷創(chuàng)面感染,五、抗綠膿桿菌廣譜青霉素類 藥物：羧芐西林,（五）主要作用于G-菌的青霉素,美西林（mecillinam） 匹美西林（pivmecillinam） 替莫西林（temocillin） 特點： 1.對G-菌產生的?-內酰

20、胺酶穩(wěn)定 2.主要用于G-桿菌所致的尿路感染,小 結,小結 各種青霉素類對胃酸和青霉素酶的穩(wěn)定性 天然青霉素：不耐酸不耐酶 耐酸青霉素類：耐酸不耐酶 耐酶青霉素類：耐酸耐酶 廣譜青霉素類： 耐酸不耐酶 抗銅綠假單胞菌:不耐酸不耐酶,第三節(jié) 頭孢菌素類抗生素,頭孢菌素類抗生素是一類廣譜半合成抗生素，其母核為7-氨基頭孢烷酸（7-ACA），與青霉素類抗生素化學結構相同之處是均有一個β_內酰胺

21、環(huán),頭孢菌素類抗生素 與青霉素相比： 作用機制同　　　　　　　對酶穩(wěn)定性高　　　　　　　抗菌譜廣　　　　　　　過敏反應少，有交叉,常用頭孢菌素的分類 第一代：頭孢噻吩 cefalothin 頭孢唑啉 cefazolin 頭孢氨芐 cefalexin 頭孢拉定 cefradin 等 第二代：頭孢呋辛 cefuroxime

22、 頭孢孟多 cefamandole 頭孢克洛 cefaclor 頭孢丙烯 cefprozil 等 第三代：頭孢噻肟 cefotaxime 頭孢曲松 ceftriaxone 頭孢他定 ceftazidime 頭孢哌酮 cefoperazone 第四代：頭孢匹羅 cefpirome 頭孢 吡肟 cefepime 頭孢利定 ce

23、folidin 頭孢噻利 cefoselis 等,（一）體內過程,1.吸收：可口服、注射 2.分布：第三代、四代頭孢菌素穿透力強，分布廣，可透過血腦屏障 3.排泄：主要經(jīng)腎臟排泄 注意：頭孢哌酮、頭孢曲松主要經(jīng)膽汁排泄,四代頭孢菌素比較：　　　　抗菌譜　　　酶穩(wěn)定性　　腎毒性第一代第二代第三代第四代,β-內酰胺酶抑制劑及其復方制劑 克拉維酸（棒酸），舒巴坦