藥理學(xué)利尿藥

1、第一節(jié)　利尿藥,定義：指作用于腎臟，通過抑制腎小管電解質(zhì)的重吸收，并進(jìn)而減少水的重吸收，促進(jìn)水、電解質(zhì)的排泄，使尿量增加的藥物。,一、利尿藥作用的生理學(xué)基礎(chǔ),尿生成的過程示意圖,目前的利尿藥不是作用于腎小球，而是直接作用于腎小管，通過減少對水、電解質(zhì)的重吸收而發(fā)揮利尿作用球管平衡：近端小管對腎小球?yàn)V過液的定比重吸收。其生理意義在于使尿量不至于因腎小球的濾過增減而出現(xiàn)大幅度的變動(dòng),腎小球?yàn)V過,腎小管集合管的再吸收及分泌,85%NaHC

2、O340%NaCl60%H2O100%葡萄糖,35%NaCl,10%NaCl,2~5%NaCl,,Ca2+,PTH,,H2O+CO2 ? H2CO3,CA,?,H+ + HCO3-,HCO3- +,?,H2CO3 ? H2O+CO2 CA,,近曲小管吸收機(jī)制,(頂質(zhì)膜),(基質(zhì)膜),,,,,K+,,K＋再循環(huán),管腔正電位10mv,髓袢升支粗段吸收機(jī)制,,,遠(yuǎn)曲小管近端吸收機(jī)制,,,醛固酮（

3、保鈉排鉀）,,管腔負(fù)電位鈉離子減少,,遠(yuǎn)曲小管遠(yuǎn)端和集合管吸收機(jī)制,二、常用利尿藥,高效(袢利尿藥),中效,噻嗪類噻嗪樣利尿藥：,低效,呋噻米(速尿)布美他尼(丁苯氧酸)依他尼酸(利尿酸),｛,｛,氫氯噻嗪(雙氫克尿噻)氫氟噻嗪，芐氟噻嗪環(huán)戊噻嗪(利鈉素),｛,氯噻酮 、吲達(dá)帕胺(壽比山),保鉀利尿藥,碳酸酐酶抑制劑：乙酰唑胺,｛,｛,螺內(nèi)酯(安體舒通)氨苯蝶啶及阿米洛利 (氨氯吡咪),遠(yuǎn)曲小管,髓袢升支粗段,近曲小

4、管,集合管(皮質(zhì)部),集合管(髓質(zhì)部),Na/K,Cl-,Na/Cl,HCO3-/H+/Na+,滲透性利尿藥,碳酸酐酶抑制劑,噻嗪類利尿藥,留鉀利尿藥,袢利尿藥,利尿藥作用部位示意圖,（一）高效能利尿藥,代表藥：　呋塞米（furosemide，速尿）　依他尼酸(etacrynic acid)　布美他尼(bumetanide),,,,K+,K＋再循環(huán)使管腔正電位，促使Ca 2+、Mg2+重吸收。高效利尿藥引起低Mg2+血癥(對

5、血Ca 2+影響不大，因遠(yuǎn)曲小管重吸收增加),K＋再循環(huán),管腔正電位10mv,藥理作用,,袢利尿劑　　　　　　?。ㄟ秽缑祝?利尿作用：于髓袢升支粗段，特異性抑制Na+-K+-2Cl-共轉(zhuǎn)運(yùn)子，抑制Na+ 、Cl-重吸收，降低腎的稀釋與濃縮功能，排出大量近等滲溶液。促進(jìn)腎臟前列腺素合成擴(kuò)張血管：擴(kuò)張小動(dòng)脈，降低腎血管阻力，增加腎血流量；擴(kuò)張小靜脈，降低心衰時(shí)左室充盈壓，減輕肺淤血。,藥理作用,口服30分鐘，靜注5分鐘起效，維持2~3h

6、。消除經(jīng)近曲小管有機(jī)酸分泌機(jī)制排泄或腎小球?yàn)V過。反復(fù)給藥不易蓄積。,體內(nèi)過程,急性肺水腫和腦水腫：高效利尿藥＋甘露醇其它嚴(yán)重水腫：心、肝、腎性水腫急慢性腎衰竭：沖洗腎小管，但不延緩腎衰進(jìn)程。高鈣血癥：高效利尿藥＋生理鹽水。加速毒物排泄：長效巴比妥類等，配合輸液。,臨床應(yīng)用,水電解質(zhì)紊亂：低血容量、低血鉀、低血鈉、低血鎂、低氯堿血癥，可致肝昏迷。耳毒性：劑量依賴性，眩暈、耳鳴、聽力減退，暫時(shí)性耳聾甚至永久性耳聾（依他尼酸）。

7、高尿酸血癥：近曲小管再吸收增多和與利尿藥分泌途徑競爭，可至痛風(fēng)（發(fā)生率低）。其它：胃腸道癥狀、血細(xì)胞減少，過敏等。,不良反應(yīng),常用強(qiáng)效利尿藥作用比較,（二）中效能利尿藥,常用藥：噻嗪類: 氯噻嗪(chlorothiazide)、氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、氫氟噻嗪(hydroflumethiazide)、芐氟噻嗪(bendroflumethiazide)、環(huán)戊噻嗪(cyclopenthiazide)非噻嗪

8、類（含磺胺結(jié)構(gòu)）:　氯酞酮(chlortalidone)、吲達(dá)帕胺(indapamide)、美托拉宗(metolazone)、奎乙宗(quinithazone),藥理作用,利尿作用：競爭Cl-結(jié)合部位，抑制遠(yuǎn)曲小管近端Na+-Cl-轉(zhuǎn)運(yùn)載體，減少Na+、Cl-重吸收而利尿。(促遠(yuǎn)曲小管K+排泄，Ca 2+重吸收）抗利尿作用：　降壓作用：,,PDE,噻嗪類,,①cAMP,5’-AMP,↑,↓,,遠(yuǎn)曲小管水通透性↑,②NaCl排出↑

9、→血漿滲透壓↓→口渴減輕，飲水↓,加壓素,,?,藥理作用,利尿藥降壓作用的臨床應(yīng)用,1948年開始，但汞利尿劑毒性大，必須肌注；1957年氫氯塞嗪問世，開始應(yīng)用于高血壓；氫氯塞嗪良好應(yīng)用30多年，一致認(rèn)為利尿藥（或合并?受體阻斷藥）作為降壓首選；近年來，新型利尿藥吲達(dá)帕胺（壽比山，尚有鈣拮抗作用而擴(kuò)管）臨床廣泛用于高血壓的治療，使利尿藥用于降壓有了新的提高。,水腫原發(fā)性高血壓尿崩癥高尿鈣性腎結(jié)石,臨床應(yīng)用,電解質(zhì)紊亂：低血鉀

10、、低血鎂、低氯堿血癥。高尿酸血癥：痛風(fēng)者慎用代謝變化：高血糖（糖耐量降低）、高血脂。過敏反應(yīng)：與磺胺藥有交叉過敏反應(yīng)。,不良反應(yīng),（三）低效能利尿藥,保鉀利尿藥：螺內(nèi)酯(spironolactone)　　　　　　　 氨苯蝶啶(triamterene) 阿米洛利（amiloride）碳酸酐酶抑制劑：乙酰唑胺(acetazoamide),作用于遠(yuǎn)曲小管后部和集合管保

11、鉀排鈉：螺內(nèi)酯：競爭醛固酮→ Na+- K+交換↓(對腎上腺切除的動(dòng)物無效)氨苯蝶啶、阿米洛利：抑制Na+通道→ Na+ 再吸收↓→管腔負(fù)電位↓→K+分泌↓ (并非通過競爭性拮抗醛固酮起作用,故對腎上腺切除的動(dòng)物仍有效),保鉀利尿藥藥理作用,水腫充血性心力衰竭：螺內(nèi)酯,保鉀利尿藥臨床應(yīng)用,H2O+CO2 ? H2CO3,CA,?,H+ + HCO3-,HCO3- +,H2CO3 ? H2O+CO2

12、 CA,碳酸酐酶抑制劑(乙酰唑胺),,?,乙酰唑胺藥理作用,臨床應(yīng)用青光眼急性高山病其它：堿化尿液、糾正代謝性堿中毒等不良反應(yīng)：(磺胺衍生物)過敏反應(yīng)其它毒性：代謝性酸中毒、尿結(jié)石、失鉀等,乙酰唑胺臨床應(yīng)用及不良反應(yīng),第二節(jié)　脫水藥,常用藥：20%甘露醇（mannitol）25%山梨醇（sorbitol）50%葡萄糖（glucose）,靜注后不易透過毛細(xì)血管進(jìn)入組織易經(jīng)腎小球?yàn)V過不易被腎小管再吸收在體

13、內(nèi)不被代謝,脫水藥特點(diǎn),脫水作用：提高血漿滲透壓，組織脫水(腦水腫的首選藥)利尿作用：增加血容量和腎小球?yàn)V過率排尿速率增加，電解質(zhì)重吸收減少，降低髓質(zhì)滲透壓，水再吸收↓,甘露醇藥理作用,腦水腫、青光眼急性腎功衰（尤其是預(yù)防）,甘露醇臨床應(yīng)用,小 結(jié),利尿藥的分類和作用部位比較,思考題：下表是5種利尿藥治療劑量范圍內(nèi)對尿中離子濃度的影響結(jié)果，其中，最有可能是呋噻米、氫氯噻嗪、氨苯蝶啶的藥物分別是：,+，增加；-，降低；0