中國(guó)藥科大學(xué)藥理學(xué)第33章利尿藥和脫水藥

1、第33章 利尿藥及脫水藥,第一節(jié) 利 尿 藥一、腎泌尿生理 腎小球 腎小體 腎單位 腎小囊兩百多萬(wàn)個(gè) 腎小管 腎小球的濾過(guò)尿生成過(guò)程 腎小管

2、和集合管的重吸收 腎小管分泌,,,,(一) 腎小球,血液流過(guò)腎小球，除蛋白質(zhì)和血細(xì)胞外，其他成分均可濾過(guò),形成原尿。,(一) 腎小球,每分鐘由全部腎小球?yàn)V過(guò)的血漿總?cè)莘e稱腎小球?yàn)V過(guò)率，120ml／min，而尿液1ml／min。 每天有180L的原尿?yàn)V到腎小管中，但每日排尿量約為1.5L，僅占1％，約99％的原尿在腎小管中被重吸收回血液。 增加

3、腎小球?yàn)V過(guò)率的藥物，利尿作用很弱。,(二) 腎小管和集合管,(1) 近曲小管 腎小管液中65％～70％Na＋在近曲小管起始段被吸收。 Na＋重吸收的兩種方式 : ①鈉泵（K＋、Na＋—ATP酶）主動(dòng)重吸收。 ② H+—Na＋交換,,,,① 鈉泵 ( K＋、Na＋—ATP酶 ) 主動(dòng)重吸收,腎小管上皮細(xì)胞 管腔 細(xì)胞外液

4、 Na＋ CL— H2O,,,,鈉泵把Na＋轉(zhuǎn)運(yùn)到胞外,降低胞內(nèi)Na＋濃度，促使原尿中Na＋順化學(xué)梯度和電位差進(jìn)入細(xì)胞內(nèi),C1—通過(guò)靜電引力進(jìn)入胞內(nèi)。,① 鈉泵（K＋、Na＋—ATP酶） 的主動(dòng)重吸收,水在滲透壓的作用下，被動(dòng)重吸收。 Na＋被轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)

5、胞間隙，使細(xì)胞間隙滲透壓升高，在滲透壓作用下，水從原尿→上皮細(xì)胞 →細(xì)胞間隙→毛細(xì)血管被重吸收。,,② H+—Na＋交換,H＋＋HC03— Na＋ H2CO3 CA H2O＋ CO2 H2O ＋CO2,,,,,,② H+—Na＋交換,原尿中

6、的H2O和CO2進(jìn)入上皮細(xì)胞內(nèi)，在碳酸酐酶(carbonic anhydrase，CA）的作用下生成H2CO3 ，H2CO3解離為H＋和HCO3—，H＋由管腔膜分泌到原尿，將原尿中Na＋交換到細(xì)胞內(nèi)。,（2）髓袢降支和升支細(xì)段,管腔與間質(zhì)滲透壓差很大，從管腔吸收大量水分，不參加鹽的再吸收。,,,（3）髓袢升支粗段,35％Na＋、Cl—被升支粗段重吸收。 管周膜上Na＋泵將Na＋泵出細(xì)胞，降低胞內(nèi)Na＋濃度，啟動(dòng)管腔膜上Na＋

7、—K+—2Cl—共同轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，把Na＋、K+和2Cl—從腔液轉(zhuǎn)運(yùn)到胞內(nèi)。,,,升支粗段,管腔,,,,,,Na+,2Cl-,Ca2+,K+,K+,,Mg2+,K+,,(+),（3）髓袢升支粗段,Na＋泵將Na＋轉(zhuǎn)運(yùn)出細(xì)胞，Cl—順濃度梯度進(jìn)入組織間液， K+順濃度梯度返回管腔內(nèi) ，使管腔內(nèi)呈正電位，促進(jìn)Na＋、Ca2＋ 、 Ma2＋的被動(dòng)重吸收。,,,升支粗段,管腔,,,,,,Na+,2Cl-,Ca2+,K+,K+,,Mg2+,K+,,(

8、+),（3）髓袢升支粗段,對(duì)水的通透性很低。隨著Na＋、Cl—重吸收，原尿逐漸由高滲變?yōu)榈蜐B，尿液被稀釋。Na＋、Cl—被重吸收到髓質(zhì)間質(zhì)后，在尿素的參與下，形成滲透壓梯度的髓質(zhì)高滲區(qū)。尿液流經(jīng)集合管時(shí)，由于與高滲髓質(zhì)間存在滲透壓差，并在抗利尿激素的影響下，使大量水被重吸收，尿液被濃縮。,,（4）遠(yuǎn)曲小管近端,腔液中Na＋ 、 Cl—由膜上的Na＋—Cl—同向轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞內(nèi)，Na＋又通過(guò)Na＋泵轉(zhuǎn)運(yùn)出細(xì)胞。

9、 Na＋ Cl—,,,,,,,（5）遠(yuǎn)曲小管遠(yuǎn)端和集合管,遠(yuǎn)曲小管：重吸收10％Na＋ 集合管：重吸收2％~5％Na＋ 在醛固酮和抗利尿激素的參與下，決定最終排出Na＋的濃度和終尿量，以及K+的排出量。 遠(yuǎn)曲小

10、管遠(yuǎn)端和集合管上皮細(xì)胞分為主細(xì)胞和閏細(xì)胞。,,（5）遠(yuǎn)曲小管遠(yuǎn)端和集合管,主細(xì)胞在醛固酮的調(diào)節(jié)下，通過(guò)K+—Na＋交換，向管腔分泌K+，將小管中的Na＋重吸收。 閏細(xì)胞進(jìn)行H＋—Na＋交換，分泌H＋進(jìn)人管腔。 主細(xì)胞 閏細(xì)胞,,二、常用利尿藥,利尿藥 Diuretics: 效能及部位高效利尿藥—作用于髓袢升枝粗段，呋塞米、依他尼酸等

11、中效利尿藥—作用于遠(yuǎn)曲小管近端，氯噻嗪、氫氯噻嗪等低效利尿藥—遠(yuǎn)曲小管及集合管，螺內(nèi)酯、氨苯蝶定、阿米洛利等；以及作用于近曲小管，乙酰唑胺等。,（一）高效利尿藥,呋塞米 （呋喃苯胺酸，速尿， Furosemide） 托拉塞米（torasemide) 依他尼酸（利尿酸，Etacrynic） 布美他尼 （丁尿胺，丁苯氧酸，

12、 Bumetanide）,藥理作用,（1） 利尿 作用迅速、強(qiáng)大，維持時(shí)間短。 口服20~30min生效，靜注10min生效。 水腫病人24h內(nèi)排尿量可達(dá)4~8L。,,藥理作用 (1) 利尿作用 抑制Na+-K+-2Cl-同向轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，使髓袢升枝粗段對(duì)氯化鈉重吸收減少，降低腎對(duì)尿液的稀釋功能。,,,升支粗段,管腔,,,

13、,,,Na+,2Cl-,Ca2+,K+,K+,,,Mg2+,K+,,(+),（1） 利尿作用,由于重吸收到髓質(zhì)間液的Na＋、C1—減少，影響髓質(zhì)高滲透壓的形成，當(dāng)尿液流經(jīng)集合管時(shí)，對(duì)水的重吸收減少，降低腎濃縮尿的功能，排出大量電解質(zhì)和水分。,（1） 利尿作用,Mg2＋和Ca2＋的重吸收也減少。大量Na＋轉(zhuǎn)運(yùn)到遠(yuǎn)曲小管和集合管，促進(jìn)K＋—Na＋交換，K＋排出增多。C1—不受離子交換影響，因而尿中C1—多于Na＋。,

14、（2）擴(kuò)張血管,① 擴(kuò)張小動(dòng)脈 → 腎血管阻力↓ → 腎血流量↑ → 腎小球?yàn)V過(guò)率↑→ 利于急性腎衰恢復(fù) 靜注可增加腎血流量30％。 ②擴(kuò)張小靜脈 → 回心血量↓→左室充盈壓↓→ 緩解肺部充血→減輕肺水腫，利于急性左心衰竭的治療。,臨床應(yīng)用,1. 其他利尿藥無(wú)效的嚴(yán)重水腫 心性水腫：充血性心力衰竭心輸出量↓→ 回心血量↓ → 體循環(huán)淤血 → 水腫（首先出現(xiàn)于下垂部位）肝性水腫：肝硬化水腫及腹水醛固

15、酮滅活↓ → 水鈉潴留營(yíng)養(yǎng)不良→血漿蛋白合成↓→血漿膠體滲透壓↓ → 水腫（多以腹水為顯著）,臨床應(yīng)用,（1）其他利尿藥無(wú)效的嚴(yán)重水腫 腎性水腫：腎病綜合征，慢性腎功能衰竭 蛋白尿 → 血漿膠體滲透壓↓ → 水腫(首先出現(xiàn)于眼瞼部及面部）輕型水腫，不宜使用，因利尿作用太強(qiáng)，易致水、電解質(zhì)紊亂。,臨床應(yīng)用,2. 急性左心衰、肺水腫 擴(kuò)張小A→外周阻力↓→左心負(fù)荷↓ 利尿→血容量↓→ 回心血量↓→ 左室充盈

16、壓與前負(fù)荷↓→ 肺V阻力↓ → 緩解肺水腫,臨床應(yīng)用,3.腦水腫 利尿→ 血液濃縮 → 血漿滲透壓↑ → 腦組織水份進(jìn)入血液→顱內(nèi)壓↓ →消除腦水腫與甘露醇合用有協(xié)同作用。,臨床應(yīng)用,4. 防治急性腎功能衰竭 急性腎衰初期，腎血流量減少，腎皮質(zhì)缺血，表現(xiàn)為少尿。擴(kuò)張小動(dòng)脈 →腎血管阻力↓ → 腎血流量↑,改善缺氧利尿→沖洗腎小管→防止腎小管壞死。無(wú)尿者不用。,臨床應(yīng)用,5. 藥物中毒的

17、解救 巴比妥類、水楊酸類等藥物中毒時(shí)，配合10％葡萄糖溶液強(qiáng)行利尿，加速藥物排出。 6. 高鉀血癥、高鈣血癥,不良反應(yīng),1. 水、電解質(zhì)紊亂(過(guò)劇利尿引起) 脫水、虛脫，低血鉀、低血鈉、低血鎂及低氯性堿中毒。血鉀過(guò)低，可增加強(qiáng)心苷對(duì)心臟的毒性。對(duì)晚期肝硬化腹水病人可誘發(fā)肝昏迷。肝硬化腹水患者慎用或忌用。,不良反應(yīng),（2）聽力損害 第8對(duì)腦神經(jīng) 聽神經(jīng)：聽覺(jué)

18、 前庭神經(jīng)：平衡功能 大劑量靜注可損傷第8對(duì)腦神經(jīng)，引起眩暈、聽力減退、耳鳴、暫時(shí)性或永久性耳聾。 與內(nèi)耳淋巴液電解質(zhì)成分改變有關(guān)。亦與耳蝸毛細(xì)胞損害有關(guān)。 腎功能衰竭患者更易發(fā)生。,,不良反應(yīng),（3）胃腸道反應(yīng) 惡心、嘔吐、腹瀉、上腹疼痛、胃腸出血等。多在靜脈注射時(shí)發(fā)生。

19、 呋塞米較依他尼酸少見。,不良反應(yīng),4. 高尿酸血癥 長(zhǎng)期用藥，多數(shù)病人可出現(xiàn)，但痛風(fēng)發(fā)生率較低。 利尿→血容量↓→細(xì)胞外液濃縮→尿酸經(jīng)近曲小管的再吸收↑,托拉塞米（torasemide),上世紀(jì)90年代，新1. 長(zhǎng)效,作用維持24h2. 還能抑制醛固酮與受體結(jié)合3. 利尿作用強(qiáng)4. 用途與呋塞米相同5. 不良反應(yīng)少,依他尼酸（ethacrynic acid,利尿酸）,1.結(jié)構(gòu)與呋塞米不同，作

20、用機(jī)制、用途、不良反應(yīng)相同。 2.更易發(fā)生耳毒性，少用。 3.消化道不良反應(yīng)多。,布美他尼(bumetanide,丁苯氧酸),1.利尿作用最強(qiáng)。2.作用機(jī)制同呋塞米。3.用于頑固性水腫及呋塞米無(wú)效者。4.耳毒性極小。,藥物相互作用,（1）與氨基苷類抗生素合用可增加耳毒性，應(yīng)避免同時(shí)應(yīng)用。 （2）可引起低鉀血癥，增加強(qiáng)心甙的毒性，應(yīng)注意補(bǔ)鉀 。 （3）與糖皮質(zhì)激素類藥物或兩性霉素B合用，容易產(chǎn)生低鉀血癥。,藥物相互作用,（

21、4）可降低肝素、鏈激酶、尿激酶的抗凝作用。 利尿，血容量減少，各種凝血因子濃度升高，肝充血增加，合成凝血因子也增多。,（二）中效利尿藥,噻嗪類thiazides：雜環(huán)苯并噻二嗪與一個(gè)磺酰胺基（-SO2NH2）組成。,常用噻嗪類藥物,氯噻嗪（Chlothiazide） 氫氯噻嗪 (雙氫克尿塞,雙氫氯 噻嗪，Hydrochlothiazide) 氫氟噻嗪 (Hydroflumethiazide) 芐

22、氟噻嗪 (Bendroflumethiazide) 環(huán)戊噻嗪 (Cyclopenthiazide) 代表藥是氫氯噻嗪。,,,,藥理作用,1. 利尿作用 抑制遠(yuǎn)曲小管近端Na＋-C1—同向轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，減少對(duì)Na＋、C1—重吸收，使管腔內(nèi)滲透壓增加，大量NaCl帶著水分排出體外。 Na＋ Cl—,,,,,由于轉(zhuǎn)運(yùn)到遠(yuǎn)曲小管和集合管的Na＋增多，促

23、進(jìn)K＋—Na＋交換，K＋排出也增加。,藥理作用,2. 對(duì)腎血流動(dòng)力學(xué)和腎小球?yàn)V過(guò)功能的影響腎小管水、Na＋重吸收↓ → 刺激致密斑管球反射 → 腎內(nèi)腎素、血管緊張素分泌↑ → 腎血管收縮 → 腎血流↓→ 腎小球?yàn)V過(guò)率↓腎功能正常：影響不大腎功能不良：利尿作用↓，加重腎損害,,,3. 抗利尿作用,尿崩癥尿量減少50%。 機(jī)制：① 抑制磷酸二酯酶→遠(yuǎn)曲小管和集合管內(nèi)cAMP↑→水通透性↑→水重吸收↑ ② 排Na

24、+ → 血漿滲透壓↓→ 口渴感↓→ 飲水↓ → 尿量↓,,垂體性尿崩癥 下丘腦—垂體后葉系統(tǒng)病變，使抗利尿激素合成和釋放減少，致使尿在腎小管內(nèi)不能被濃縮。 臨床特點(diǎn)： 多尿，尿比重低，由于血漿滲透壓增高，使病人煩渴、多飲，尿量達(dá)4～8L，多則8～12L。,,腎性尿崩癥 由于先天性腎小管功能缺陷或后天性腎小管病變，使腎小管上皮細(xì)胞膜上的受體對(duì)

25、抗利尿激素不敏感，不能促進(jìn)水的重吸收而使尿濃縮，應(yīng)用抗利尿激素?zé)o效。,4. 降壓作用,機(jī)制：初期：排Na+利尿→ 血容量↓ 長(zhǎng)期（3-4周后）：排Na+→動(dòng)脈壁細(xì)胞內(nèi)Na+含量↓→ Na+-Ca2+雙向交換 → 細(xì)胞內(nèi)Ca2+↓ →血管平滑肌對(duì)NA的敏感性↓,臨床應(yīng)用,1. 各種輕、中度水腫 作用較快、較強(qiáng)、較久。宜加用鉀鹽。 (1) 心性水腫：效果較好。強(qiáng)心苷改善心功能，利尿藥減輕水腫及心負(fù)荷。 (2）腎

26、性水腫：腎功能損害輕者療效好，重者效差。 （3）肝硬化腹水：與螺內(nèi)酯合用。易致血氨升高，誘發(fā)肝昏迷，慎用。,,,臨床應(yīng)用,2. 尿崩癥 腎性尿崩癥 抗利尿激素?zé)o效的垂體性尿崩癥 服藥4~5天才能顯效，長(zhǎng)期服用可使24h尿量減少一半，煩渴減輕。,臨床應(yīng)用,3. 高血壓 基礎(chǔ)降壓藥。 多與其他降壓藥合用，增強(qiáng)療效，減少不良反應(yīng)。 治療輕、中型高血壓。,不良反應(yīng),1. 電解質(zhì)紊亂

27、 低血鉀、低血鎂、低氯堿血癥。 低鉀血癥：全身無(wú)力、食欲減退、腹脹、心律失常、心跳驟停等。 注意補(bǔ)鉀，或與留鉀利尿藥合用。 低血鉀可使腎產(chǎn)氨增加，對(duì)肝硬化患者可誘發(fā)肝昏迷，應(yīng)慎用。,不良反應(yīng),2. 高尿酸血癥 痛風(fēng)者慎用。 3. 過(guò)敏反應(yīng) 少數(shù)病人出現(xiàn)皮疹、粒細(xì)胞減少，血小板減少等。

28、為磺胺類藥物，磺胺過(guò)敏者禁用。,不良反應(yīng),4. 代謝性變化 長(zhǎng)期應(yīng)用 高血糖：抑制胰島素釋放及對(duì)葡萄糖的利用。糖尿病人慎用。 高脂血癥： 血清甘油三脂及低密度脂蛋白?，膽固醇?，高密度脂蛋白? 可致腎素、醛固酮過(guò)度分泌。 5. 增高血尿素氮 加重腎功能不良。無(wú)尿者禁用。,（三）弱效利尿藥,保鉀利尿藥：拮抗醛固酮受體 或抑制Na+

29、通道螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶、阿米洛利碳酸酐酶抑制藥：乙酰唑胺。,螺內(nèi)酯 (Antisterone),化學(xué)結(jié)構(gòu)與醛固酮相似，具有抗醛固酮作用。 醛固酮 螺內(nèi)酯,,醛固酮的作用： 與遠(yuǎn)曲小管和集合管細(xì)胞內(nèi)受體結(jié)合，形成復(fù)合物，進(jìn)入細(xì)胞核，誘導(dǎo)特異性基因表達(dá)，促進(jìn)醛固酮誘導(dǎo)蛋白的合成。醛固酮誘導(dǎo)蛋白的作用： 促進(jìn)K＋—Na＋交換， 增進(jìn)Na＋重吸收和K

30、＋分泌，留鈉排鉀。,藥理作用,螺內(nèi)酯可與醛固酮競(jìng)爭(zhēng)受體，干擾醛固酮調(diào)節(jié)的Na+-K+交換，表現(xiàn)出排鈉留鉀的利尿作用。,螺內(nèi)酯的特點(diǎn)：,① 利尿作用較弱、緩慢、持久。②體內(nèi)醛固酮分泌越多，利尿作用愈強(qiáng)。對(duì)切除腎上腺的動(dòng)物無(wú)利尿作用。 ③ 排鈉留鉀。,臨床應(yīng)用,1. 伴有醛固酮增高的頑固性水腫： 肝硬化腹水 腎性水腫 慢性心衰水腫伴低血鉀常與噻嗪類或高效利尿藥合用，增強(qiáng)療效，維持鉀平衡。,臨床

31、應(yīng)用,2. 充血性心力衰竭利尿與失鉀利尿合用，維持鉀平衡抑制或逆轉(zhuǎn)心血管增生重構(gòu),不良反應(yīng),長(zhǎng)期服用可致高鉀血癥，腎功能不良時(shí)易發(fā)生。腎功能不良者禁用。 性激素樣副作用。,氨苯蝶啶 ( 三氨蝶啶，Triamterene阿米洛利 ( 氨氯吡咪，Amiloride),化學(xué)結(jié)構(gòu)不同，藥理作用相同。,氨苯蝶啶,阿米洛利,作用機(jī)理,阻滯遠(yuǎn)曲小管和集合管細(xì)胞膜上的Na＋通道，減少Na＋重吸收，使管腔內(nèi)的負(fù)電位下降，使K

32、＋分泌的驅(qū)動(dòng)力減小，產(chǎn)生排Na＋留K＋作用。,臨床應(yīng)用,利尿作用較弱、較快、較久。 常與噻嗪類或高效利尿藥合用，增強(qiáng)療效，維持鉀平衡。 阿米洛利利尿作用比氨苯蝶啶強(qiáng)。,不良反應(yīng),長(zhǎng)期應(yīng)用可引起高鉀血癥，腎功能不良者、糖尿病患者、老人較易發(fā)生。,第二節(jié) 脫 水 藥,脫水藥也稱滲透性利尿藥。常用藥物： 甘露醇 山梨醇 高滲葡萄糖,,與利尿藥不同，脫水藥具有脫水和滲透性

33、利尿作用，用于局部性水腫，不宜用于全身性水腫。 利尿藥抑制腎小管對(duì)Na＋的重吸收，排Na＋利尿，一般用于全身性水腫，也可用于局部性水腫。,甘露醇（Mannitol）,是一種己六醇，分子量為182.17。 臨床常用20％高滲溶液靜脈給藥。 在體內(nèi)幾乎不被代謝，由尿排出，僅一部分在肝內(nèi)變?yōu)樘窃?藥理作用,1. 脫水作用 靜脈注射后血漿滲透壓迅速

34、升高，使組織間液水分向血漿轉(zhuǎn)移，產(chǎn)生脫水作用。 給藥20min生效，2~3h 達(dá)高峰，可維持 6h 左右。,藥理作用,2. 利尿作用 ① 脫水使血容量及腎小球?yàn)V過(guò)率增加。 ② 在腎小管內(nèi)不被重吸收，使小管液高滲，妨礙水和電解質(zhì)的重吸收，滲透性利尿。,臨床應(yīng)用,1. 腦水腫和青光眼 不易進(jìn)入腦、眼睛前房組織，靜滴20％甘露醇溶液可使組織脫水。 （1）腦水腫 腦瘤、腦血

35、栓、顱腦外傷及缺氧引起的腦水腫，首選藥。 （2）急性青光眼 降低房水量及房?jī)?nèi)壓，短期應(yīng)用；或術(shù)前降低眼內(nèi)壓。,臨床應(yīng)用,2. 防止急性腎功能衰竭 急性腎衰時(shí)，腎缺血缺氧，導(dǎo)致腎間質(zhì)水腫，早期出現(xiàn)少尿。（1）脫水，減輕腎間質(zhì)水腫。（2）脫水，血容量和腎血流量增加，改善腎缺血缺氧，腎小球?yàn)V過(guò)率增加。（3）滲透性利尿，使腎小管充盈，防止腎小管萎縮壞死。,不良反應(yīng),可增加血容量而增加心臟負(fù)荷，禁用于慢性心

36、功能不全患者。 活動(dòng)性顱內(nèi)出血禁用。,山梨醇（Sorbitol）,1. 為甘露醇的同分異構(gòu)體，作用、應(yīng)用與甘露醇相同。 2. 水溶性較大，一般可制成25％的高滲液使用。 3. 有較多部分轉(zhuǎn)化為糖原，故作用較弱。,葡萄糖（Glucose）,為單糖，分子量180，常用50％高滲溶液靜脈注射。 部分葡萄糖可從血管擴(kuò)散到組織中，且易被代謝利用，故作用弱而短。 一般與甘露