常用抗菌藥物的藥理學特點與注意事項

1、常用抗菌藥物的藥理學特點與注意事項,新鄭市第二人民醫(yī)院朱瑞瑞,名詞解釋,抗菌藥物： 是指對機體內(nèi)致病的細菌有殺滅或抑制作用的藥物，抗生素＋具抗菌活性的人工合成藥物，包括喹諾酮類、磺胺類、硝基呋喃類、硝基咪唑類、噁唑烷酮類、吡咯類等，但不包括外用制劑。 指治療細菌、支原體、衣原體、立克次體、螺旋體、真菌等病原微生物所致感染性疾病病原的藥物，不包括治療結(jié)核病、寄生蟲病和各種病毒所致感染性疾病的藥物以及具有抗菌作用的中藥制劑。

2、 ---《抗菌藥物臨床應用管理辦法》,批準生產(chǎn)抗菌藥物品種、品規(guī)過多批準生產(chǎn)品種過多：約1000個品種批準抗菌藥物批準文號＞35000個品規(guī)市場流通的抗菌藥物產(chǎn)品＞5000個品規(guī)很多品種、品規(guī)有眾多企業(yè)重復生產(chǎn)，如甲硝唑有279個商品名，1821個批準文號最多的一個抗菌藥物批準約1070家企業(yè)生產(chǎn)供臨床應用品種＞200個實際臨床實際使用的抗菌藥物品種約：約150個其中頭孢菌素類41

3、個品種，占27％經(jīng)2011年整治后，現(xiàn)應用品種約：90個,一、β內(nèi)酰胺類抗生素,β內(nèi)酰胺類抗生素系指化學結(jié)構(gòu)式中具有內(nèi)酰胺環(huán)的一大類抗生素，具有抗菌活性強、毒性低、臨床效果好的特點。側(cè)鏈的改變形成許多不同抗菌譜和抗菌作用以及不同臨床藥理學特征的抗生素。這一類抗生素中品種不少，但細菌的耐藥性問題也日益嚴重。,(一)青霉素類,特點：殺菌、低毒、廣譜、價廉繁殖期殺菌劑：對生長旺盛的細菌細胞壁粘肽的交叉聯(lián)結(jié)有較好的抑制作用。因其作用機制在

4、于抑制敏感菌細胞壁的合成，而人類的細胞無細胞壁，故對人的毒副反應小。較易引起變態(tài)反應，甚至可發(fā)生致死性的過敏性休克，為避免藥物引起的變態(tài)反應，用藥前應常規(guī)做皮試。易被β-內(nèi)酰胺酶所水解、滅活。,,窄譜青霉素：青霉素G、普魯卡因青霉素、芐星青 霉素、青霉素V 抗菌譜： 溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌、草綠色鏈球菌、腸球菌、 消化球菌、消化鏈球菌等；白喉、炭疽、破傷風、氣性壞疽、鼠咬熱、鉤端螺旋體病、流腦、梅毒等。,

5、Antimicrobial Resistance of S. pneumonia (n=2,940),MOHNARIN,2010,,,2.耐酶青霉素：苯唑西林、氯唑西林、氟氯 西林等用于產(chǎn)青霉素酶的葡萄球菌感染；組織滲透性好，能透過胎盤，氟氯西林能深入骨組織，但均難以透過血腦屏障和眼玻璃體液。,,3.廣譜青霉素(1)氨芐青霉素類：氨芐西林、阿莫西林廣譜、不耐酶；對腸桿菌屬和李斯特菌屬的作用優(yōu)于青霉素，對梭狀芽胞桿菌屬、棒狀

6、桿菌屬和腦膜炎球菌的作用與青霉素相似；氨芐西林為腸球菌感染的首選用藥；對克雷伯菌屬、沙雷菌屬、不動桿菌屬、銅綠假單胞菌和脆弱擬桿菌耐藥；阿莫西林口服后吸收較氨芐西林迅速且較完全，約可吸收給藥量的60~75%。,MOHNARIN,2010,Antimicrobial Resistance of E. faecalis (n=9,687),,MOHNARIN,2010,Antimicrobial Resistance of E. fa

7、ecium (n=8,600),,,3.廣譜青霉素(2)抗假單胞霉素類：哌拉西林、替卡西林、美洛西林、阿洛西林、羧芐西林、呋芐西林等對銅綠假單胞菌有效，主要用于銅綠假單胞菌等革蘭陰性菌所致感染。與氨基糖苷類藥物合用對銅綠假單胞菌和某些腸桿菌科細菌有協(xié)同作用。羧芐西林為雙鈉鹽，大劑量應用時可能加重心衰或引起低鉀血癥。,青霉素類的注意事項,1、無論采用何種給藥途徑，詢問過敏史及做青霉素皮試;2、發(fā)生過敏性休克就地搶救；3、大劑量

8、可引起青霉素腦病；4、不作鞘內(nèi)注射；5、青霉素鉀鹽不可快速靜注；6、本類藥物在酸性、堿性溶液中易失活。,(二)頭孢菌素,頭孢菌素是一類廣譜半合成抗生素，與青霉素相比具有抗菌譜較廣，耐青霉素酶，療效高、毒性低，過敏反應少等優(yōu)點，在抗感染治療中占有十分重要的地位。,,頭孢菌素抗生素的分類,,按發(fā)明年代先后和抗菌性能分類,,,,,,第四代,,,,,,,第二代,,,,,,第一代,,,第五代,第一代頭孢菌素,主要品種有：頭孢噻吩、頭孢氨芐、

9、頭孢拉定、頭孢唑林、頭孢硫脒主要作用于需氧革蘭陽性球菌，包括MSSA、β溶血性鏈球菌和肺炎鏈球菌等。對β內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性較差。具有一定的腎毒性。對血腦屏障穿透性差。頭孢唑林常用于預防圍手術期切口感染。,第二代頭孢菌素,主要品種有：頭孢呋辛、頭孢替安、頭孢孟多、頭孢克洛、頭孢丙烯等對革蘭陽性球菌的作用與第一代相仿或略差。對腸桿菌科細菌優(yōu)于第一代，遜于第三代。對β內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性增加。腎毒性較低。頭孢呋辛容易穿透血-腦屏障

10、，可用于CNS感染。用于預防手術切口感染。,第三代頭孢菌素,主要品種有：頭孢他啶、頭孢哌酮、頭孢曲松、頭孢噻肟、頭孢唑肟、頭孢地嗪、頭孢甲肟等對革蘭陽性球菌的作用不及第一、二代，注射品種如頭孢噻肟、頭孢曲松對肺炎鏈球菌(包括耐青霉素菌株)、化膿性鏈球菌及其他鏈球菌屬有良好作用，但非首選用藥。對革蘭陰性桿菌作用強大。,第三代頭孢菌素,頭孢他啶、頭孢哌酮、頭孢匹胺對銅綠假單胞菌有良好作用。對廣譜β內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，對超廣譜酶(ESBLs

11、)不穩(wěn)定。腎毒性低。除頭孢哌酮外，多數(shù)能滲入腦脊液，頭孢哌酮肝及膽汁中濃度高。,第三代頭孢菌素,半衰期：頭孢曲松7－8h，其他1-2h。排泄：頭孢哌酮80％膽汁，曲松40％膽汁(雙通道) 頭孢他啶、噻肟主要經(jīng)腎排出口服均不宜用于銅綠假單胞菌和其他非發(fā)酵菌的感染。,第四代頭孢菌素,主要品種有：頭孢吡肟、頭孢匹羅、頭孢噻利等對革蘭陰性桿菌具強大抗菌作用，包括銅綠假單胞菌對染色體介導的Bush I組Am

12、pC酶穩(wěn)定，對產(chǎn)ESBLs菌株無效；對腸桿菌屬、枸櫞酸菌屬、沙雷菌屬抗菌作用優(yōu)于第三代頭孢菌素；對革蘭陽性菌作用增強；可用于中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者的經(jīng)驗治療。,頭孢菌素抗菌活性和酶穩(wěn)定性的比較,* 部分對銅綠假單胞菌有良好的抗菌活性,第五代頭孢菌素,主要品種：頭孢吡普、頭孢洛林頭孢吡普(又名頭孢托羅)， 2008年在瑞士和加拿大獲準上市，未獲FDA及歐盟批準上市?？咕V：MRSA、VISA、VRSA PR

13、SP 糞腸球菌 對AMPc酶穩(wěn)定，而對產(chǎn)ESBLs均無效適應癥：糖尿病足感染在內(nèi)的復雜性皮膚和皮膚軟組織感染。,第五代頭孢菌素,頭孢洛林酯： 2010年10月FDA批準上市。適應癥：成人社區(qū)獲得性細菌性肺炎(CABP) 急性細菌性皮膚和軟組織感染(ABSSSI)包 括MRSA所致,IMS數(shù)據(jù)：我國抗菌藥物市場總體情況,百分比(%),β-內(nèi)酰胺/ β-內(nèi)酰胺酶

14、抑制劑,頭孢菌素類比例：一代頭孢菌素類 8%二代頭孢菌素類 8%三代頭孢菌素類 21%,,,頭孢菌素類為使用量第1位的抗菌藥物，三代頭孢菌素為使用量最大的頭孢菌素類，而喹諾酮類僅占到7%,Data Source: IMS 2010 1-12月IMS：IMS China目前能夠提供全國醫(yī)院市場以及零售藥市場的市場數(shù)據(jù)；醫(yī)院入選標準：僅入選大于100張床位醫(yī)院、排除中醫(yī)院、排除零售藥店,7%,7%,14%,38%,21%,喹諾

15、酮類藥所占比例已逐年下降,高誘導耐藥抗菌藥物使用是導致“超級細菌”產(chǎn)生的重要原因之一,惡性循環(huán),NDM-1的出現(xiàn)是碳青霉烯類抗菌藥物的濫用，特別是其仿制品的大量應用造成的。而實質(zhì)上，第三代頭孢菌素的濫用才是根源,馬小軍.中國醫(yī)學論壇報.2011.4.14,頭霉素,主要品種：頭孢西丁、頭孢美唑、頭孢米諾等抗菌譜：對包括脆弱擬桿菌在內(nèi)的各種厭氧菌具有良好的抗菌活性。 頭孢西丁、頭孢美唑相當于二代頭孢+甲硝唑 頭孢米諾相當

16、于三代頭孢+甲硝唑?qū)SBLs較穩(wěn)定，對Ampc酶不穩(wěn)定，可作為產(chǎn)ESBLs菌株的治療用藥(輕、中度感染)。,氧頭孢烯類,主要品種：拉氧頭孢、氟氧頭孢等抗菌譜：對厭氧菌具有較強的抗菌活性 具有第三代頭孢菌素類似的抗菌譜可滲入腦脊液,頭孢菌素的不良反應,局部反應過敏反應血液系統(tǒng)反應肝臟毒性腎毒性神經(jīng)毒性胃腸道反應雙硫侖反應二重感染,1.局部反應,這類不良反應常與給藥途徑有關，頭孢菌素靜脈注射后可發(fā)

17、生血栓性靜脈炎，有些頭孢菌素肌注后局部疼痛明顯。,2.過敏反應(頭孢菌素皮試問題),《頭孢類抗菌藥物皮膚過敏試驗高端論壇專家共識》--2008年《中國國家處方集》(2010年版),2.過敏反應(頭孢菌素皮試問題),如果藥品說明書明文規(guī)定使用前需做皮膚過敏試驗則必須做；如果藥品說明書上未明確規(guī)定，則需根據(jù)患者是否為過敏體質(zhì)、既往藥物過敏史、患者的患病嚴重程度等綜合考慮是否進行皮膚過敏試驗。必須使用原藥配制皮試液，不能用青霉素皮試液代替

18、，也不能用某一種頭孢菌素配制成皮試液做所有頭孢類抗菌藥物的皮膚過敏試驗(R1取代基側(cè)鏈是主要抗原決定簇)。皮試液的濃度國、內(nèi)外的差距較大，國內(nèi)目前推薦的濃度為300～500μg/mL，注射量為0.1mL。,2.過敏反應(頭孢菌素皮試問題),頭孢菌素與青霉素類存在部分交叉過敏性，概率在3％～15％，若患者以前發(fā)生過青霉素過敏性休克者，應禁用頭孢菌素，若過敏反應輕微，必要時可在嚴密監(jiān)護下，給予頭孢菌素。其中青霉素類與一代頭孢的交叉過敏反應發(fā)

19、生率明顯高于二代、三代和四代，因此，宜選用二、三、四代頭孢，特別三、四代頭孢更為安全。臨床使用頭孢類，必須仔細詢問病人藥物過敏史，不管是否進行皮試，或皮試陰性，在首次使用后的0.5～1 h內(nèi)應嚴密觀察，一旦出現(xiàn)過敏反應征兆，應迅速處理。過敏反應是難以預測的，按規(guī)范使用藥物出現(xiàn)的過敏反應不是醫(yī)務人員的責任，但發(fā)生后處理不當或沒有相應的救治措施，醫(yī)院則要面臨一定的法律風險。,,,（1）免疫性溶血性貧血,,3.血液系統(tǒng)反應,,（2）凝血功能

20、障礙和出血并發(fā)癥,,（3）白細胞減少,溶血性貧血機制,藥物或其代謝產(chǎn)物與紅細胞膜成分發(fā)生作用, 疏松或緊密地結(jié)合后, 導致新抗原形成, 最后發(fā)生免疫性溶血性貧血。,（2）凝血功能障礙和出血并發(fā)癥,對維生素K有反應的低凝血酶原血癥；獲得性血小板功能缺陷。,（2）凝血功能障礙和出血并發(fā)癥,對維生素K有反應的低凝血酶原血癥所有的廣譜頭孢菌素均可因抑制腸道細菌而使維生素K的合成減少而影響凝血功能；含有甲硫四氮唑側(cè)鏈結(jié)構(gòu)的頭孢菌素可干擾維生

21、素K在肝臟中的羧化，進而使凝血酶原合成減少和依賴維生素K的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ等的水平降低，增加出血傾向。 含甲硫四氮唑側(cè)鏈的藥物：頭孢哌酮、頭孢孟多、拉氧頭孢、頭孢米諾等 對營養(yǎng)不良、吸收障礙等患者宜同時補充維生素K1,（2）凝血功能障礙和出血并發(fā)癥,誘導血小板功能障礙在7位碳原子取代基中含有-COOH基團的頭孢菌素可阻抑血小板的凝聚，增加出血機會。,拉氧頭孢抑制血小板聚集的作用最強，

22、 可能與它的α羧基側(cè)鏈有關。,,,（3）頭孢菌素所致的白細胞減少,頭孢菌素引起白細胞減少的發(fā)生率一般較低, 而且停藥后很快恢復, 臨床上可全無癥狀。盡管頭孢菌素有可能引起粒細胞減少癥, 但大量的臨床研究表明, 在放、化療相關的粒細胞減少和發(fā)熱病人中, 使用第三、四代頭孢菌素是安全的。,4.肝臟毒性,多數(shù)頭孢菌素大劑量使用可引起轉(zhuǎn)氨酶和堿性磷酸酶、血膽紅素等值的升高多為輕至中度，持續(xù)時間短，停用抗生素可恢復。頭孢曲松可

23、引起較明顯的肝臟反應，如原發(fā)性膽汁郁積、膽囊泥沙樣結(jié)石等，尤其在兒童多見，但停藥后可恢復。,5.腎毒性,所有頭孢菌素在大劑量應用時均有產(chǎn)生腎毒性的可能。偶可致血液尿素氨、血肌酐值升高、少尿、蛋白尿等。大多表現(xiàn)為血尿、尿潴留、尿頻尿急、急性腎炎、腎功能衰竭等。主要損傷部位是腎臟近曲小管細胞，而間質(zhì)性腎炎較少見，說明頭孢菌素的腎毒性主要是藥物濃度依賴的，而非過敏性損傷。第三代頭孢菌素腎毒性減少，但頭孢他啶有一定的腎毒性，尤其是原有腎功不全

24、的病人更為明顯，因此該藥的用量要根據(jù)病人的腎功能進行調(diào)整。頭孢菌素與高效利尿藥或氨基糖苷類抗生素、右旋糖苷合用，腎損害顯著增強。,腎功能減退患者,多數(shù)頭孢主要經(jīng)腎臟排泄，中度以上腎功能不全患者應適當調(diào)整劑量。選擇肝膽系統(tǒng)排泄，或經(jīng)腎臟和肝膽系統(tǒng)同時排出的藥物，用原治療量或劑量略減：頭孢哌酮、頭孢曲松選擇主要經(jīng)腎排泄，但藥物本身并無腎毒性，或僅有輕度腎毒性的藥物，但劑量需適當調(diào)整：頭孢唑啉、頭孢噻吩、頭孢氨芐、頭孢西丁、頭孢他啶、頭

25、孢唑肟、頭孢吡肟氨基糖苷類和第一代頭孢菌素注射劑合用可能加重前者的腎毒性，應注意監(jiān)測腎功能,腎功能減退感染患者抗菌藥物的應用,6.神經(jīng)毒性,頭孢菌素可引起輕度的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如頭痛、頭暈、感覺異常，大劑量應用或腎功能減退時，可出現(xiàn)較嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，表現(xiàn)為頭痛、三叉神經(jīng)痛、錐體外系反應、腦水腫、顱內(nèi)壓增高、神經(jīng)炎、癲癇、驚厥、抽搐，產(chǎn)生幻覺、興奮多語等。,7.胃腸道反應,口服頭孢菌素可引起惡心、嘔吐、但不嚴重，腹瀉多發(fā)生在主要經(jīng)膽汁

26、排泄的頭孢菌素如頭孢哌酮、拉氧頭孢，頭孢曲松等。,8.雙硫侖樣反應,實質(zhì)是乙醛中毒反應，乙醇在體內(nèi)被乙醇脫氫酶（ADH）轉(zhuǎn)化為乙醛，再由乙醛脫氫酶（ALDH）分解為乙酸。甲硫四氮唑側(cè)鏈，抑制肝臟線粒體內(nèi)的乙醛脫氫酶，使乙醇在體內(nèi)氧化為乙醛后不能再繼續(xù)氧化分解，導致乙醛在體內(nèi)的蓄積，引起乙醛中毒反應。 乙醇脫氫酶 乙醛脫氫酶 戒酒硫（甲硫四唑環(huán)）乙醇 乙醛

27、 乙酸 CO2+H2O,,,,,,,(-),8.雙硫侖樣反應,應用含四氮唑基團的抗菌藥物，如頭孢孟多、頭孢哌酮、頭孢米諾、拉氧頭孢時(包括停藥后5天內(nèi))，不能飲酒，同時也不宜與含乙醇制劑的氫化可的松、霍香正氣水、十滴水等聯(lián)用。 其他藥物：甲硝唑、替硝唑、呋喃唑酮、酮康唑、灰黃霉素、氯霉素、甲苯磺丁脲、格列本脲、苯乙雙胍等。,9.二重感染,長時間應用本類藥物易使體內(nèi)正常菌群發(fā)生改變, 引起耐藥菌株及真菌大量繁殖, 導致二重

28、感染, 其感染率為2%-15% ,以腸球菌所致二重感染率較高。尤以第二、三代頭孢菌素為甚。,單環(huán)β內(nèi)酰胺類,氨曲南抗菌譜窄，僅對需氧革蘭陰性菌有很強的抗菌作用；對革蘭氏陽性菌及厭氧菌無效；對銅綠假單胞菌的抗菌活性與頭孢哌酮相仿；對不動桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌無效；與其他β內(nèi)酰胺類抗生素無交叉過敏反應。,β-內(nèi)酰胺酶抑制劑與含酶抑制劑的復合抗生素,β-內(nèi)酰胺酶抑制劑包括他唑巴坦、舒巴坦和克拉維酸；他唑巴坦的抑酶作用最強，其次為

29、克拉維酸和舒巴坦；舒巴坦和他唑巴坦可滲入腦脊液；β-內(nèi)酰胺酶抑制劑與青霉素類和頭孢菌素合用，可保護β-內(nèi)酰胺類藥物不被酶破壞(水解)，起到擴大抗菌譜和增強抗菌活性的作用。,各種酶抑制劑復方制劑的比較,碳青霉烯類,在歐美主要市場上市的碳青霉烯類： -- 亞胺培南：1986 -- 美羅培南：1995 -- 厄他培南：2001 -- 多利培南：2007(中國未上市)只在區(qū)域市場上市的碳青霉烯類：

30、-- 帕尼培南：1993 日本、中國、韓國 -- 比阿培南：2002 日本、中國、韓國,藥物配伍,亞胺培南與西司他丁1︰1合用，可阻止亞胺培南被腎去氫肽酶水解并消除代謝產(chǎn)物的腎毒性；帕尼培南以1︰1的比例與倍他米隆合用，可通過倍他米隆競爭性抑制帕尼培南向腎小管分泌，從而降低其在腎皮質(zhì)的濃度，減輕帕尼培南的腎毒性；美羅培南對腎去氫肽酶的穩(wěn)定性比亞胺培南高4倍，同時其腎毒性及中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性較低

31、，不需與西司他丁配伍。,厄他培南,亞胺培南,美羅培南,帕尼培南,比阿培南,不良反應,主要為惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等胃腸道反應以及血液學方面的嗜酸性細胞增多、白細胞減少、中性粒細胞減少、粒細胞減少等，能為患者所耐受；超劑量使用時可出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)毒性，如頭痛、耳鳴、聽覺暫時喪失、肌肉痙攣、神經(jīng)錯亂、癲癇等，尤其是腎功能不全伴癲癇者；所以一旦出現(xiàn)震顫、肌肉痙攣或癲癇，應立即減量或停藥。,注意事項,不宜用于治療輕癥感染，更不可作為預防用藥；所

32、致的嚴重中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應多發(fā)生在原有癲癇史等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾患者及腎功能減退患者未減量用藥者，因此原有癲癇等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者避免應用本類藥物；中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的患者有指征應用美羅培南或帕尼培南時，仍需嚴密觀察抽搐等嚴重不良反應腎功能不全者應用本類藥物時應根據(jù)腎功能減退程度減量用藥；碳青霉烯類會降低丙戊酸的血藥濃度，應兩者避免合用。,二、喹諾酮類,共同特點：抗菌譜廣，尤其對革蘭陰性桿菌活性強；體內(nèi)分布廣，在多數(shù)組織體液中藥物濃

33、度好于血藥濃度，可達有效抑菌或殺菌水平；細胞內(nèi)濃度高，對軍團菌、沙門菌、分枝桿菌、 支原體、衣原體等作用良好；半衰期長，濃度依賴型，可一天一次給藥；多數(shù)品種有口服及注射劑，可進行序貫治療。,喹諾酮分類及特征簡表,第一代 第二代第三代 第四代代表藥 萘啶酸 吡哌酸 氧氟沙星 莫西沙星

34、 環(huán)丙沙星 吉米沙星抗菌譜 只對大腸桿菌 對腸桿菌 對腸桿菌科 對肺鏈、非典型 痢疾桿菌、克 科作用增 具強大抗菌

35、 病原體、厭氧菌 雷伯桿菌、少 強，對銅 活性，對銅綠、 的作用顯著增強 部分變形桿菌 綠作用差不動作用增強,,,,Antimicrobial Resistance of S. pneumonia (n=2,940),MOHNARIN,2010,,,呼吸喹諾酮：莫西沙星、吉米沙星,抗菌譜：對革蘭陽性菌(包括耐藥肺炎鏈球菌)的活性明顯提高； 吉米沙

36、星＞莫西沙星＞加替沙星＞左氧氟沙星＞環(huán)丙沙星對非典型致病原具有很好的抗菌活性；均有很強的廣譜抗厭氧菌活性，但只有莫西沙星被批準用于厭氧菌感染的治療(僅限于復雜腹腔感染)；對腸桿菌科細菌的體外抗菌活性并不優(yōu)于早期開發(fā)的諾氟沙星和環(huán)丙沙星；對銅綠假單胞菌感染無臨床用藥價值。環(huán)丙沙星、左氧氟沙星對銅綠假單胞菌具良好抗菌活性。 合理應用喹諾酮類抗菌藥物治療下呼吸道感染專家共識. 中華結(jié)核和呼吸雜志,2009,

37、32(9):646-654.,氟喹諾酮類：國外只有約6種；我國約18種,國外撤市而國內(nèi)仍在使用的喹諾酮類：司帕沙星：光毒性、在較低劑量下即可引起QTc延長，從而增加了引起嚴重心律失常的風險；加替沙星：血糖異常妥舒沙星：引起嚴重的血小板減少癥和腎炎；洛美沙星、氟羅沙星：光毒性,喹諾酮類不合理應用情況,在一些非細菌性感染患者中將該類藥物用于以病毒性感染為主的上呼吸道感染、急性支氣管炎等；無指征的圍手術期預防用藥；在食用動物中的應

38、用； WHO報告中國在食用動物中每年使用喹諾酮類藥物的量遠高于英國、歐盟和韓國的總和。一日劑量分多次給藥，容易誘導細菌耐藥；國產(chǎn)氟喹諾酮類藥物中，除個別品種外，均系仿制藥，目前說明書中所列適應證遠多于原研藥說明書中所載。如咽炎、扁桃體炎、心內(nèi)膜炎、化膿性腦膜炎等也列為適應證，而此并未見于原研藥的適應證中。,衛(wèi)生部38號文,進一步加強圍手術期抗菌藥物預防性應用的管理(以嚴格控制Ⅰ類切口手術預防用藥為重點 )；嚴格控制氟喹諾

39、酮類藥物臨床應用；嚴格執(zhí)行抗菌藥物分級管理制度；建立抗菌藥物臨床應用預警機制。,嚴格控制氟喹諾酮類藥物臨床應用,經(jīng)驗性治療可用于腸道感染、社區(qū)獲得性呼吸道感染和社區(qū)獲得性泌尿系統(tǒng)感染；其他感染性疾病治療要在病情和條件許可的情況下，逐步實現(xiàn)參照致病菌藥敏試驗結(jié)果或本地區(qū)細菌耐藥監(jiān)測結(jié)果選用該類藥物。 嚴格控制氟喹諾酮類藥物作為外科圍手術期預防用藥。,氟喹諾酮類藥物臨床應用的安全性,胃腸道反應避免在有中樞神經(jīng)疾病患者中的應用，因易發(fā)

40、生抽搐等不良反應；在未成年人(18歲以下)、妊娠期、哺乳期患者中應用的安全性和有效性并未建立，仍應避免使用；不同程度腎功能減退患者、高齡患者應用主要經(jīng)腎清除的氟喹諾酮類藥物，如氧氟沙星、左氧氟沙星等需依據(jù)腎功能減退情況減量用藥；,氟喹諾酮類藥物臨床應用的安全性,主要或部分經(jīng)肝酶系統(tǒng)代謝清除的氟喹諾酮類藥物如依諾沙星、培氟沙星、環(huán)丙沙星、安妥沙星等，可抑制茶堿類、咖啡因、華法令等在肝臟的代謝，致上述藥物血濃度升高而致不良反應。 對

41、CYP450抑制能力的強弱排序依次為：依諾沙星、克林沙星、環(huán)丙沙星、洛美沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、司帕沙星、加替沙星、莫西沙星；,氟喹諾酮類藥物臨床應用的安全性,少見而嚴重的不良反應QTc延長肌腱炎及肌腱斷裂抽搐、幻覺、神志改變等嚴重中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應 嚴重肝損害致肝壞死或肝功能衰竭溶血尿毒癥血糖異常光敏反應和光毒性,三、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,共同特點：作用于細菌50s核糖體亞單位，抑制細菌蛋白質(zhì)合成，為快速抑菌劑；抗菌譜

42、窄，主要作用于需氧G+球菌、軍團菌、支原體、衣原體； 在肝、膽汁、痰液、前列腺濃度相對較高，不易進入血腦屏障；細胞內(nèi)濃度>細胞外濃度，有利于殺滅細胞內(nèi)繁殖的病原，如軍團菌；主要由膽管排出；,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,對細菌生物被膜有抑制和破壞作用；紅霉素酯化物包括依托紅霉素（即無味紅霉素）和紅霉素琥珀酸乙酯（即琥乙紅霉素）易發(fā)生肝毒性，肝功能減退者不宜應用。免疫調(diào)節(jié)作用，對DPB(彌漫性泛細支氣管炎)有特殊療效。,大環(huán)內(nèi)酯類抗生

43、素,按化學結(jié)構(gòu)分為：14元環(huán)：紅霉素、克拉霉素、羅紅霉素、地紅霉素15元環(huán)：阿奇霉素16元環(huán)：交沙霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、麥 迪霉素,大環(huán)內(nèi)酯類藥物,本類藥物新品種有阿奇、克拉、羅紅、地紅等。新品種優(yōu)點：口服吸收完全，不易為胃酸破壞；血藥濃度及組織細胞內(nèi)濃度增高；半衰期長，對金葡菌、肺炎鏈球菌等具有PAE；主要抗G+菌加強，也對支原體、衣原體、非結(jié)核分枝桿菌和弓形體等作用增強；但對流感嗜血桿菌的作

44、用較差(除阿奇霉素外)；克拉霉素、阿奇霉素尚可用于非典型分支桿菌屬及弓形體等感染的治療。,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,根據(jù)對肝細胞色素P450(CYP3A4)的抑制強弱，分為三類：第一類：減緩合用藥物的體內(nèi)代謝，可產(chǎn)生相互作用 紅霉素、竹桃霉素第二類：與其他合用藥物的相互作用較小 克拉霉素、羅紅霉素、交沙霉素、麥迪霉素等第三類：與其他藥物幾乎不產(chǎn)生相互作用 阿奇霉素、地紅霉素,大環(huán)內(nèi)酯類ADR,1、胃

45、腸道反應：口服或靜滴均可引起，臨床表現(xiàn)為腹痛、腹脹、惡心、嘔吐及腹瀉。新一代衍生物有明顯改善。2、肝功損害：以膽汁淤積為主，亦可發(fā)生肝實質(zhì)損害。紅霉素酯化物可引起膽汁淤積性黃疸，發(fā)生率較高，可能屬變態(tài)反應，與劑量無關。 多在服藥后10-20d后發(fā)生。3、耳毒性：老年腎功不良者偶發(fā)耳鳴及暫時性耳聾。4、局部反應：靜滴或肌注后，可能產(chǎn)生血栓性靜脈炎、局部疼痛、變硬等。5、心臟毒性,,四、氨基糖苷類 品種：慶大霉素、

46、阿米卡星、奈替米星、妥布霉素、 依替米星、異帕米星、鏈霉素等。作用特點：口服吸收差，肌注吸收好，大部分以原形由腎臟排泄；水溶性好，在多數(shù)組織中的濃度低于血藥濃度，但尿藥濃度極高；屬靜止期殺菌劑，與β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合呈協(xié)同作用；對革蘭陰性桿菌有強大殺菌作用，包括腸桿菌科及假單胞菌屬；對葡萄球菌有一定作用，但對溶血鏈球菌、肺炎鏈球菌作用差；具有抗生素后效應（PAE），屬濃度依賴型抗菌藥物，減少給藥次數(shù)適當加大單次

47、給藥量，可降低耳、腎毒性。,注意事項,該類藥物過敏者禁用；該類藥物均有耳、腎毒性和神經(jīng)肌肉阻滯作用；社區(qū)獲得性上、下呼吸道感染不宜選用；新生兒、嬰幼兒、老年患者應盡量避免使用，若有明確指征，應進行血藥濃度監(jiān)測；妊娠期應避免使用；哺乳期應避免使用或停止哺乳；不與其他耳、腎毒性藥物同用。,五、林可酰胺類品種：林可霉素、克林霉素作用特點：抗菌譜窄，對大多數(shù)革蘭陽性菌及厭氧菌有良好抗菌活性，可用于厭氧菌與需氧菌的混合感染；在骨

48、組織中濃度高，特別適用于葡萄球菌所引起的骨髓炎、關節(jié)炎；不能穿透正常腦膜，不能用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染；易透過胎盤屏障；林可霉素與克林霉素間有完全交叉耐藥性，后者的抗菌作用較前者強4-8倍；,,,注意事項,每0.6g應加入100ml～200ml的輸液中，滴速宜緩慢，至少輸注30至50分鐘。靜滴濃度過大、速度過快，用藥后可引起心跳、呼吸驟停并多臟器損害。孕婦和一個月以下嬰兒不宜應用本藥；因本品注射劑含有苯甲醇，故兒童禁用本品肌注；克林霉

49、素可吸收分泌至母乳中，確實需要用本藥則須中止哺乳用藥期間須密切注意大便次數(shù)，如出現(xiàn)排便次數(shù)增多，應注意偽膜性腸炎的可能，須及時停藥并作適當處理；具有神經(jīng)肌肉阻滯作用，并可增強其他神經(jīng)肌肉阻滯劑的作用，應盡可能避免合用；與大環(huán)內(nèi)酯類及氯霉素的作用靶位相同，應避免合用，以免產(chǎn)生拮抗作用。,克林霉素ADR,胃腸道反應：10%～30%患者可出現(xiàn)腹瀉，1%～2%的病人可出現(xiàn)偽膜性腸炎，偶見惡心、嘔吐、食欲不振、腹痛；局部反應:肌肉注射后，

50、在注射部位有時出現(xiàn)疼痛，硬結(jié)及無菌性膿腫，長期靜脈滴注應注意靜脈炎的出現(xiàn)；過敏反應：少數(shù)病人可出現(xiàn)藥物性皮疹，偶見剝脫性皮炎；可發(fā)生一過性堿性磷酸酶、血清轉(zhuǎn)氨酶輕度升高及黃疸、腎功能異常。對造血系統(tǒng)基本無毒性反應，偶可引起中性粒細胞減少，嗜酸性粒細胞增多，血小板減少等一般輕微且為一過性；,六、四環(huán)素類藥物,主要品種：四環(huán)素、多西環(huán)素、米諾環(huán)素、替加環(huán)素等作用特點：屬快速抑菌劑，高濃度也有殺菌作用；抗菌譜廣，除革蘭陽性、陰性菌

51、和厭氧菌外，對立克次體、支原體、衣原體、非典型分枝桿菌、螺旋體均有作用；能很好滲透到大多數(shù)組織和體液中，且可進入細胞內(nèi)，但不易透過血腦屏障；對銅綠假單胞菌無效；對鮑曼不動桿菌有效。,2010年14家醫(yī)院5523株不動桿菌屬(鮑曼不動89.6%)細菌的耐藥率（%）,除頭孢哌酮/舒巴坦、米諾環(huán)素外，其余抗菌藥的耐藥率均＞50%亞胺培南和美羅培南的耐藥率接近60%,,四環(huán)素類抗菌藥物,美國FDA批準米諾環(huán)素針劑用于敏感鮑曼不動桿菌感

52、染的治療；給藥方案為米諾環(huán)素100mg q12h靜脈滴注；國內(nèi)可使用口服片劑或多西環(huán)素針劑（100mg q12h）與其他抗菌藥物聯(lián)合治療鮑曼不動桿菌感染，如含舒巴坦的復合制劑+米諾環(huán)素(或多西環(huán)素)。,替加環(huán)素,抗菌譜：MRSA、VRE、PRSP；產(chǎn)ESBLs的大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌；鮑曼不動桿菌、嗜麥芽窄食單孢菌；支原體、衣原體；厭氧菌對銅綠假單胞菌、洋蔥伯克霍爾德菌效果差。,,,,,,FDA提醒醫(yī)護人員注意以下事項

53、：,死亡風險在使用替加環(huán)素超適應癥治療呼吸機性肺炎的患者中最高；病人患有嚴重感染時應考慮選用其他藥物來代替替加環(huán)素；可以通過MedWatch計劃（FDA的安全信息和不良事件報告系統(tǒng)）報告與使用該藥相關的不良事件。,四環(huán)素類ADR,胃腸道反應：可引起食管潰瘍，服用藥物時至少引用100mL水，其它包括惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等；肝毒性：用藥10d后，偶可出現(xiàn)“肝炎樣”癥狀；腎毒性：腎功能不全時禁用四環(huán)素，可慎用多西、米諾；對牙齒及骨

54、發(fā)育的影響：8歲以下兒童禁用；神經(jīng)系統(tǒng)毒性：米諾環(huán)素可引起前庭功能紊亂，如眩暈、耳鳴、共濟失調(diào)伴惡心、嘔吐等。,七、磷霉素,屬快速殺菌劑，抗菌譜廣，但作用不強，與β內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類、萬古霉素、氟喹諾酮類等抗菌藥物聯(lián)合使用具有協(xié)同作用；對細菌生物被膜具有破壞或抑制作用； 時間差攻擊療法：磷霉素+頭孢哌酮舒巴坦大部分以原形經(jīng)尿排出，對單純尿路感染有良好效果； 對尿路感染的常見病原菌：大腸

55、埃希菌、糞腸球菌、弗枸櫞酸桿菌、金葡菌保持很高的敏感率與其他抗菌藥物無交叉耐藥和交叉過敏。,八、多肽類抗生素,包括：糖肽類與多粘菌素類。共同點：抗菌譜窄抗菌作用強，屬殺菌劑具有不同程度的腎毒性適用于對其敏感的多重耐藥菌所致的重癥感染,糖肽類：萬古霉素、替考拉寧,多粘菌素類,是一組從芽孢桿菌分離獲得的抗生素，臨床上僅選用多粘菌素B和多粘菌素E，多粘菌素B的抗菌作用強于多粘菌素E，國內(nèi)目前只有多粘菌素E的靜脈制劑；主要作用于細

56、菌細胞膜，可產(chǎn)生慢效殺菌作用；屬窄譜抗生素，對銅綠假單胞菌、大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、腸桿菌屬、不動桿菌等革蘭陰性菌(變形桿菌除外)有強大抗菌作用，對革蘭陽性菌及厭氧菌無效。不易滲透到胸腔，也難以進入腦脊液中，治療不動桿菌所致肺炎的顯效率明顯低于泌尿系、血行性感染（25% vs.80%）。,多粘菌素ADR,腎毒性：常見且明顯，發(fā)生率為22%；神經(jīng)毒性：可引起頭暈、周圍神經(jīng)炎、意識混亂、昏迷、共濟失調(diào)等，也可引起可逆性的神經(jīng)肌肉阻滯

57、。過敏反應：包括瘙癢、皮疹和藥物熱等。氣溶吸入可引起哮喘。,九、噁唑烷酮類,噁唑烷酮類是繼磺胺類和喹諾酮類藥物后上市的又一類全合成抗菌藥物。第一個品種：利奈唑胺 2000年美國上市 2007年中國上市,噁唑烷酮類,作用機制：噁唑烷酮類對細菌蛋白合成的抑制具有獨特的作用機制。這類化合物通過占據(jù)核糖體肽基轉(zhuǎn)移酶中心的P位來阻斷蛋白質(zhì)合成中肽鍵形成的第一步，從而抑制細菌的生長。與其他抑制劑(如氯霉素、大環(huán)

58、內(nèi)酯類和氨基糖苷類)相比，噁唑烷酮類對細菌蛋白合成的抑制作用發(fā)生于更早的階段。因此，與其它抗菌藥物不易產(chǎn)生交叉耐藥。,利奈唑胺,抗菌譜：MRSA、VRSA、VRE、PRSP;具有一定的抗分支桿菌的作用；對厭氧菌、支原體、衣原體也具有一定活性。 李娟. 利奈唑胺及其耐藥機制研究進展. 西部醫(yī)學,2009,21(4):667-6

59、68.,利奈唑胺,藥動學優(yōu)勢：即可靜注也可口服，口服制劑生物利用度100%； 序貫療法(靜脈-口服轉(zhuǎn)換療法)有腎清除和非腎清除兩種清除途徑，腎功能衰退患者不需減量；輕、中度肝功能受損不需減量具有高度的組織穿透力 能很好的滲入皮膚、軟組織、心臟、肺、肝、腸等組織器官,利奈唑胺應用注意事項,利奈唑胺相比萬古霉素容易誘導細菌耐藥，因此臨床需注意掌握適應癥，應用于多重耐藥的革蘭陽性球菌所致感染利奈唑胺對革蘭陰性菌無效，