臨床抗生素藥理

1、抗生素臨床藥理,,臨床藥理,藥物代謝動(dòng)力學(xué)藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)與療效的關(guān)系,藥物代謝動(dòng)力學(xué)Pharmacokinetic PK-概念,PK定義：在經(jīng)典的藥理學(xué)中的定義是機(jī)體對(duì)藥物的作用（What the body does to the drug），任何藥物在人體內(nèi)的吸收(Absorb)、分布(Distribution)、代謝(Metabolism)和消除(Elimination)的過(guò)程(ADME)以數(shù)學(xué)方程式加以描述，此

2、即為臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)。（簡(jiǎn)稱“藥動(dòng)學(xué)”）決定著藥物在血清、體液和組織中濃度的時(shí)間過(guò)程，這一過(guò)程與藥物的劑量有一定的關(guān)系。,藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（Pharmacodynamics PD-概念）,PD定義是藥物對(duì)機(jī)體的作用(What the drug does to the body)，研究藥物對(duì)機(jī)體的作用及作用原理，簡(jiǎn)稱“藥效學(xué)”。PD著重于研究劑量與藥理效應(yīng)作用關(guān)系，即藥物對(duì)機(jī)體的生理、生化及病理生理等功能影響。也就是藥物的作用機(jī)制以

3、及藥物濃度與藥物效果、藥物毒性的關(guān)系,劑量用法,血清濃度,感染部位濃度,生物效應(yīng),,,,Pharmacokinetics 藥動(dòng)學(xué),Pharmacodynamics 藥效學(xué),抗菌藥物的藥動(dòng)學(xué)與藥效學(xué),臨床藥理,藥物代謝動(dòng)力學(xué),概論藥動(dòng)學(xué)的基本概念藥動(dòng)學(xué)的臨床意義抗菌藥物的體內(nèi)過(guò)程,,,血藥濃度,,時(shí)間,Area under the curve,,,Cmax,抗菌藥物的殺菌主要PK參數(shù),藥動(dòng)學(xué)的重要

4、參數(shù),,,Tmax,,,藥動(dòng)學(xué)的基本概念,藥時(shí)曲線和藥時(shí)曲線下面積（AUC） - 藥時(shí)曲線反應(yīng)藥物進(jìn)入人體后其濃度隨時(shí)間變遷，該曲線下面積即稱為藥時(shí)曲線下面積峰值血藥濃度（Cmax）/達(dá)峰時(shí)間（Tmax） - Cmax：藥物進(jìn)入人體后所能達(dá)到的最大血藥濃度水平成為峰值血藥濃度。 - Tmax：從藥至達(dá)到峰值血藥濃度的時(shí)間。,藥動(dòng)學(xué)的基本概念,生物半衰期（t1/2) - 藥物自體內(nèi)消除半量所需時(shí)間成為生物半衰

5、期，簡(jiǎn)稱半衰期。穩(wěn)態(tài)血藥濃度（Css） - 臨床上多次給藥時(shí)，若以一定時(shí)間間隔、以相同的劑量多次給藥，則在給藥過(guò)程中血藥濃度可逐次疊加，直至血藥濃度維持一定水平或在一定水平內(nèi)上下波動(dòng)，該范圍即稱為穩(wěn)態(tài)血藥濃度。生物利用度 - 血管外給藥者藥時(shí)藥物被吸收進(jìn)入血液的速度和程度,抗菌藥物的體內(nèi)過(guò)程,抗菌藥物的體內(nèi)過(guò)程包括吸收、分布、代謝、排泄。任何抗菌藥物，除靜脈給藥、口服或局部應(yīng)用不吸收者外，給藥后在體內(nèi)均有吸收、分

6、布和排泄過(guò)程，部分藥物尚可在體內(nèi)代謝。藥物的分布決定于組織的血流量, 藥物通過(guò)細(xì)胞膜的能力及藥物蛋白結(jié)合率的高低也會(huì)影響藥物通過(guò)微血管細(xì)胞的能力和速度，從而影響藥物的分布。,藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué),藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（Pharmacodynamics，PD）研究藥物對(duì)機(jī)體的作用及作用原理，簡(jiǎn)稱“藥效學(xué)”。,劑量用法,血清濃度,感染部位濃度,生物效應(yīng),,,,Pharmacodynamics 藥效學(xué),,藥效學(xué)的基本概念,抗菌譜抗

7、菌活性抑菌濃度殺菌濃度抗生素后效應(yīng)（PAE）,抗菌譜,定義：抗菌藥抑制或殺滅病原微生物的范圍，稱為抗菌譜?？咕秶〉姆Q為窄譜抗菌素，如萬(wàn)古霉素、I代頭孢菌素。對(duì)多數(shù)細(xì)菌（如包括G＋和G－菌）稱為廣譜抗生素，如2、3、4代頭孢菌素,抗菌活性,定義：抗菌活性是藥物抑制或殺滅微生物的能力?？捎盟幟粼囼?yàn)進(jìn)行測(cè)定。在不引起毒性的情況下，感染部位的某種抗菌藥物的濃度應(yīng)盡可能得高，從而確保有效殺滅致病菌，此時(shí)也可認(rèn)為致病菌對(duì)該抗菌藥物敏

8、感。通常用抑菌濃度和殺菌濃度來(lái)表現(xiàn)。,抗菌藥物敏感性試驗(yàn),基本概念意義 紙片擴(kuò)散法 瓊脂稀釋法檢測(cè)方法 稀釋法 肉湯稀釋法

9、 E-test法 結(jié)果解釋 臨床微生物檢查過(guò)程,,,,培訓(xùn)材料，僅供內(nèi)部使用,基本概念（1）,抗菌藥物敏感試驗(yàn)(Antimicrobial Susceptibility Test) ： 即體外藥敏試驗(yàn)，是測(cè)定抗菌藥物 在體外對(duì)病原微生物

10、有無(wú)抑制作用 的方法。,培訓(xùn)材料，僅供內(nèi)部使用,抗菌藥物敏感試驗(yàn)紙片法（K-B法）試驗(yàn)程序,挑取菌落,轉(zhuǎn)種生理鹽水,比濁,涂布平板上,放置藥敏紙片,量取抑菌圈大小,基本概念（2）,抑菌圈：紙片擴(kuò)散法藥敏試驗(yàn)中，藥敏紙片周圍細(xì)菌 生長(zhǎng)被抑制的圓形區(qū)域。抑菌圈的大小反映 測(cè)試菌對(duì)測(cè)定藥物的敏感程度。,基本概念（3）抑

11、菌濃度,MIC 最低抑菌濃度，指用肉眼觀測(cè)時(shí)能夠抑制培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌生長(zhǎng)的最低抗菌濃度。MIC50 指抑制某種細(xì)菌50%菌株生長(zhǎng)的最低抗菌藥物濃度。MIC90 指抑制某種細(xì)菌90%菌株生長(zhǎng)的最低抗菌藥物濃度。MIC值低，表明某種抗菌藥物的體外抗菌活性相對(duì)較強(qiáng)。,,Control,1 ?g/ml,2,4,8,16,32,64,128,256,抗生素濃度,MIC Determinations-Broth Macrodilution

12、 Method,MIC=16µg/ml,,可以檢測(cè)MIC的方法,32 16 8 4 2 0.5 0.25 0.12 0.06 對(duì)照 mg/L,32 16 8 4 2 0.5 0.25 0.12 0.06 對(duì)照 mg/L,,微量稀釋法,試管稀釋法,

13、瓊脂稀釋法,,,,可以檢測(cè)MIC的方法,E-test,可以檢測(cè)MIC的方法自動(dòng)化藥敏試驗(yàn)法,,,主要全自動(dòng)藥敏檢測(cè)系統(tǒng)BioMerieux Vitek系統(tǒng)MicroScan 系統(tǒng)BD Phoenix系統(tǒng),殺菌濃度,MBC 最低殺菌濃度，是指抗菌藥物使試驗(yàn)菌最初的活菌總數(shù)減少99.9%或以上所需要的最低抗菌藥物濃度。MBC50 指一批試驗(yàn)菌中，抗菌藥物能將50%受試菌的最初活菌總數(shù)殺滅99.9%或以上所需要的抗菌藥物濃度。

14、MBC90 指一批試驗(yàn)菌中，抗菌藥物能將90%受試菌的最初活菌總數(shù)殺滅99.9%或以上所需要的抗菌藥物濃度。,殺菌濃度MBC的概念,最低殺菌濃度：是指抗菌藥物使試驗(yàn)菌最初的活菌總數(shù)減少99.9%或以上所需要的最低抗菌藥物濃度。,,此試管所加的藥物濃度為MIC值MIC=4µg/ml,,此試管所加的藥物濃度為MBC值MBC=16µg/ml,藥敏試驗(yàn)的判斷標(biāo)準(zhǔn),微生物對(duì)抗生素是敏感還是耐藥的判斷，主要是通過(guò)將試驗(yàn)得出

15、的MIC值同確定的藥物臨界濃度標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較分析得出，特定藥物的臨界濃度有不同的標(biāo)準(zhǔn)，國(guó)內(nèi)常用的是是由CLSI/NCCLS制定的標(biāo)準(zhǔn)。臨界濃度:又叫折點(diǎn)（breakpoint）。即根據(jù)抗菌藥物抑制細(xì)菌生長(zhǎng)所需要的MIC結(jié)合常用劑量時(shí)在人體內(nèi)所能達(dá)到的血藥濃度劃分細(xì)菌對(duì)各種抗菌藥物敏感和耐藥的界限。,培訓(xùn)材料，僅供內(nèi)部使用,折點(diǎn)(breakpoint),,,舉例：,用紙片擴(kuò)散法測(cè)得利奈唑胺對(duì)腸球菌的抑菌圈直徑為22mm，S/I/R？,用

16、稀釋法或E-test法測(cè)得利奈唑胺對(duì)腸球菌的MIC為8µg/ml，S/I/R？,,,I,R,實(shí)驗(yàn)室獲得的信息,臨床需要的信息,結(jié)果解釋,敏感（susceptible）：表示測(cè)試菌能被測(cè)定藥物常規(guī)劑量給藥后在感染部位達(dá)到的藥物濃度所抑制或殺滅，感染被治愈。中介 (intermediate) : 指藥物在體內(nèi)生理濃集的部位或允許加大藥物劑量治療時(shí)有效；該范圍還作為一緩沖區(qū)，避免由于微小技術(shù)誤差導(dǎo)致的結(jié)果錯(cuò)誤解釋。耐藥（re

17、sistant）：表示測(cè)試菌不能被在體內(nèi)感染部位所能達(dá)到的抗菌藥物濃度所抑制，治療無(wú)效。,培訓(xùn)材料，僅供內(nèi)部使用,抗生素后效應(yīng),抗生素后效應(yīng)（PAE）抗菌藥物作用于細(xì)菌一定時(shí)間停止接觸后，其抑制細(xì)菌生長(zhǎng)的作用仍可持續(xù)一段時(shí)間，此時(shí)間（h）即為PAE。氨基糖甙類、喹諾酮類、糖肽類、大環(huán)內(nèi)酯類有較長(zhǎng)的PAE可能的機(jī)制引起細(xì)菌非致死性損傷抗生素后促白細(xì)胞效應(yīng)(pale),,藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)參數(shù),,,,,血 藥 濃 度,0

18、 12 24,,1,10,Cmax,Cmax/MIC,AUC/MIC,MIC,,T＞MIC,Sub-MIC,PAE,（mg/L）,時(shí)間（h）,抗菌藥物的PK/PD分類,根據(jù)PK/PD的特性，可將抗菌藥物分為兩大類:濃度依賴性（Concentration-dependent）抗菌藥物濃度與殺菌活性正相關(guān)，隨著藥物血藥濃度的增高，殺菌效果增加

19、。主要參數(shù)為AUC0-24/MIC或Cmax/MIC。時(shí)間依賴性（Time-dependent）抗菌藥物殺菌率在低倍MIC時(shí)即已飽和(通常4～5×MIC)，在此濃度以上殺菌速度及強(qiáng)度不再增加，主要參數(shù)為Time>MIC%,抗菌藥物的PK/PD分類,,,抗菌藥物分類,PK/PD,參數(shù),相關(guān)藥物,,,,,,,,,,,,,濃度依賴性,氨基糖苷類、氟喹諾酮類,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,時(shí)間依

20、賴性,,短,PAE,T>MIC,β-內(nèi)酰胺類，紅霉素,,長(zhǎng),PAE,AUC,0-24,/MIC,萬(wàn)古霉素、斯沃、阿奇霉素,,,,,結(jié)合PK/PD合理使用抗生素,時(shí)間依賴性抗生素 關(guān)鍵：優(yōu)化細(xì)菌暴露于藥物的時(shí)間 臨床使用：采用持續(xù)靜脈滴注或1日多次給藥方案，保證一定的血藥濃度維持較長(zhǎng)時(shí)間 代表藥物：β-內(nèi)酰胺類，紅霉素濃度依賴性抗生素 關(guān)鍵：增加AUC0-24/MIC 和Cmax/MIC

21、 臨床使用：保證每日給予量，而給藥次數(shù)在藥量足夠時(shí)參考半衰期可能減少 代表藥物：氨基糖苷類、氟喹諾酮,時(shí)間依賴性抗生素，PK/PD參數(shù)為T>MIC 。到達(dá)臨界濃度后，抗菌作用不再隨濃度增高而增強(qiáng)。多無(wú)PAE，濃度降至MIC期望值應(yīng)為青霉素類20～35％，頭孢菌素類35～55％(頭孢克洛可以達(dá)到40%)，碳青霉烯類20～25％臨床上宜采用持續(xù)靜脈滴或1日多次給藥方案，以達(dá)到最佳療效。,?-內(nèi)酰胺類PD特性與給藥方案,練

22、習(xí),測(cè)得青霉素對(duì)10株臨床分離肺炎鏈球菌的MIC值分別為： 0.125，0.125，0.5，0.5，0.5，0.5，1，1，2，128(mg/L) 青霉素對(duì)肺炎鏈球菌(非腦膜炎菌株)的折點(diǎn)判斷標(biāo)準(zhǔn)：敏感(S)≤2 mg/L， 2 mg/L <中介(I)<8 mg/L、耐藥(R)≥8 mg/L,耐藥率％中介率％敏感率％MIC50MIC90,90%10%020.5,,,,,,藥敏試驗(yàn)與臨床的相關(guān)

23、性,患者是細(xì)菌性疾病嗎？報(bào)告的細(xì)菌真的是致病菌嗎？藥敏試驗(yàn)的結(jié)果可靠嗎？- 受多種因素影響-藥敏的判斷標(biāo)準(zhǔn)合理嗎？- 沒(méi)有質(zhì)量控制的藥敏試驗(yàn)是不可信的影響抗生素作用的體內(nèi)因素- 組織分布、細(xì)菌濃度、機(jī)體免疫,培訓(xùn)材料，僅供內(nèi)部使用,要點(diǎn)回顧,MIC、MBC、MIC90/MIC50的概念常用藥敏試驗(yàn)方法有哪些？什么叫折點(diǎn)（臨界濃度）？藥敏試驗(yàn)的結(jié)果如何判斷？,培訓(xùn)材料，僅供內(nèi)部使用,Thanks for your at