臨床醫(yī)學(xué)抗生素進(jìn)展

1、MRSA 感染診治指南,一、MRSA 的流行概況,,EuropeMRSA 28%VRE (E. faecium) 8 (22)%S pneumoniae/penicillin 15%,Jones, RN. Personal Communications, February 2008,,,,United StatesMRSA

2、 54%VRE (E.faecium) 27 (72)%S.pneumoniae/penicillin 15%,Asia PacificMRSA 42%VRE (E. faecium) 5 (10)%S pneumoniae/penicillin 32%,Latin AmericaMRSA38%VRE (E. faecium) 9

3、(36)%S pneumoniae/penicillin 13%,G+全球耐藥狀況,2009年 CHINET 43670 株細(xì)菌分布情況,Fu Wang et al. Chin J Infect Chemother 2009;9(5):321-329.,,檢出率%,,2009年 CHINET 43670 株臨床分離株中前十位細(xì)菌,,Fu Wang et al. Chin J Infect Chemother 2009;9(

4、5):321-329.,我國CHINET耐藥監(jiān)測顯示葡萄球菌耐藥率較高,Fu Wang et al. Chin J Infect Chemother 2009;9(5):321-329.,金黃色葡萄球菌及凝固酶陰性葡萄球菌中甲氧西林耐藥菌株比例分別為 55.7% 和 75.9%,11052 株 G+ 菌菌株,2009 年浙醫(yī)二院臨床分離細(xì)菌檢出排名表,,浙醫(yī)二院微生物檢測中心提供,,CRBSI 的病原體分布,孫立英,張紅鷹,劉坤等. 血

5、管內(nèi)導(dǎo)管相關(guān)血流感染的臨床分析.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志 2007,17(6):676-677.,浙醫(yī)二院微生物檢測中心提供,,,浙醫(yī)二院微生物檢測中心提供,,,MRSA分離率(%),呼吸科中 MRSA 的分離率高,1.Chastre J.et al.Am J Respir. 2002;165:867–903. 2.Costa SF.et al. International Journal of Antimicrobial Agents

6、.2001;17):147-1503.Klevens RM et al. Clinical Infectious Diseases 2006;42:389-91. 4.周慶濤等.中國抗感染與化療雜志.2007.7(1):53-57。,各類肺炎中 MRSA 的檢出率,MRSA檢出率(%),自2002年1月至2004年12月，美國59所醫(yī)院的4543例培養(yǎng)陽性的肺炎患者，其MRSA檢出率結(jié)果,,對上述研究結(jié)果進(jìn)行回歸分析，結(jié)果同時顯

7、示：金黃色葡萄球菌是唯一的與患者病死率相關(guān)的獨立的危險因素,Rubinstein E et al. Clinical Infectious Diseases 2008; 46:S378–85,亞洲國家HAP病原學(xué)研究提示金葡菌是主要致病菌,Asian HAP Working Group. Am J Infect Control 2008;36:S83-92.,INICC*報道的院內(nèi) MRSA 檢出率,INICC搜集了2003-2008

8、年全球173個綜合醫(yī)院 ICU中155,358例患者的院內(nèi)感染監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示： MRSA是全球院內(nèi)感染重要致病菌,* INICC 國際院內(nèi)感染監(jiān)控協(xié)會,檢出率(%),(N=155,358),International Nosocomial Infection Control Consortium (INICC). American Journal of Infection Control. 2010; 2(38): 95-106.,Ric

9、hard G. Wunderink et al.Semin Respir Crit Care Med 2009;30:52–60.,HCAP- MRSA,MRSA流行病學(xué)特點正在發(fā)生變化：醫(yī)院獲得性和社區(qū)獲得性MRSA感染,MRSA流行病學(xué)特點正在發(fā)生變化以往MRSA感染多限于為在醫(yī)院內(nèi)發(fā)生最近幾年，社區(qū)獲得性MRSA感染在美國1、法國2 、澳大利亞3和日本4越來越受到關(guān)注社區(qū)獲得性MRSA(CA-MRSA)感染菌株與醫(yī)院獲得性

10、MRSA(HA-MRSA)感染菌株存在差異1缺乏典型的與MRSA定植或感染有關(guān)的高危因素社區(qū)獲得性MRSA感染菌株通常僅對β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥通過脈沖場凝膠電泳分類發(fā)現(xiàn)：CA-MRSA感染菌株的基因類型與典型的HA-MRSA感染菌株不同,1. Chambers HF. Emerg Infect Dis. 2001;7:178-82.2. Dufour PY et al. Clin Infect Dis. 2002;35:819

11、-24. 3. Maguire GP et al. Med J Aust. 1996;164:721-23.4. Yamaguchi T et al. J Infect Dis. 2002;185:1511-16.,,?瑞士日內(nèi)瓦大學(xué)醫(yī)院對病人入院時進(jìn)行篩檢發(fā)現(xiàn)了總數(shù)為 515名的MRSA-陽性病患，占被篩檢病人的 5.1%。 JAMA，2008;299(10):1149-1157 ?香港大學(xué)感染及傳染病中心調(diào)查16

12、97名送入10家公立醫(yī)院 深切治療部的病人，入院時的MRSA帶菌率是12.1％，出 院時帶菌率升至23.2％，意味有11.1個百分點的病人由于送 入深切治療部而「無菌變有菌」，成為MRSA帶菌者。 Antimicrob Agents Chemother,2007,51(4),1504-1507 ? 目前世界范圍內(nèi)報道CA-MRSA約在 10%~20%。 NEJM,2006,355(7):666

13、-674? 我國門、急診MRSA檢出率達(dá)63.6%，這些菌株是否為CA- MRSA目前無法確定。 中國感染與化療雜志,2008,8(1):10-14,社區(qū) MRSA,,,土生土長,從醫(yī)院走向社會,從動物到人,,受PVL-MRSA感染死亡的英國士兵坎貝爾,MRSA 感染死亡率明顯高于 MSSA,Carmen Gonazalez et al. Clinical Infectious Diseases. 1999;29

14、:1171-1177.,一項比較MRSA與MSSA死亡率的前瞻性研究結(jié)果顯示,2006年國際、國內(nèi)十大醫(yī)學(xué)新聞 MRSA正在全世界快速蔓延, 成為全球性公共衛(wèi)生問題 (Lancet 2006,368:874) 超級病菌（superbug）蔓延美國致死人數(shù)超艾滋病,2007年10月新華網(wǎng)，據(jù)《美國醫(yī)學(xué)會雜志》,MRSA可以在人體皮膚或者鼻子內(nèi)生存，嚴(yán)重情況下會感染人體血管、破壞肌肉，甚至導(dǎo)致死亡。選擇美國9個代表性地區(qū)在2

15、005年的MRSA感染監(jiān)控數(shù)據(jù)，嚴(yán)重感染MRSA 5287人。按此比例推算，美國當(dāng)年感染人數(shù)為9.4萬多人。調(diào)查發(fā)現(xiàn)所有感染MRSA病人，988人死亡，死亡率為10萬分之6.3，推算全國則為1.865萬人。如果上述死亡案例全部系MRSA所致，那么美國國內(nèi)由這種“超級病菌”造成的死亡人數(shù)將超過艾滋病致死人數(shù)，后者在2005年的數(shù)據(jù)為1.7萬左右。,? 我國金葡菌中 MRSA 50% ~ 70%，凝固酶陰性葡萄球菌 中 MRCN

16、S 60% ~ 80%，居全球前列；? MRSA（MRCNS）已成為血行感染、肺部感染的老大或 老二；? 呼吸科和 ICU 已成為 MRSA（MRCNS）的重災(zāi)區(qū)；? MRSA 預(yù)后明顯差于 MSSA；? CA-MRCA 正引起高度關(guān)注。,二、MRSA 對萬古霉素的耐藥現(xiàn)狀,MRSA 對萬古霉素的 MIC 值高漂,,,,MIC (mg/L),百分比(%),Steinkraus G et al. J Antimicrob

17、 Chemother. 2007;60:788-94,,,,VISA,VISA,VISA,VRSA,VRSA,VRSA,MRSA,VSSA,VSSA,VSSA,,,,,,萬古霉素的敏感性下降——hVISA,我國 hVISA 的研究,1,012株臨床標(biāo)本,全部經(jīng)過瓊脂篩選法(BHIT5、BHIV6），macroEtest法以及PAP-AUC法,BHIT5陽性者進(jìn)行MET,確認(rèn)為hVISA的菌株pool，明確血標(biāo)本中hVISA的發(fā)生率,加

18、入VSSA對照組病例,分子流行病學(xué)研究,,,多種藥物MIC測定,,臨床病例對照研究,,,812株其他類型臨床標(biāo)本,200株血標(biāo)本亞組,,篩選方法評價,,,,估 計中 國hVISA發(fā)生率,,,,,,,,孫聞嘉，王輝，等，2008,1012株篩選結(jié)果,在1012株大樣本中，MET-B的陽性預(yù)測值=13/39=33.3%，hVISA的發(fā)生率估計 =188/1012×33.3%= 6.19%。,,孫聞嘉，王輝，等，2008

19、,hVISA發(fā)生率,陳宏彬，王輝，等，2009,我國也出現(xiàn)了 VISA?,研究方法：改良后的PAP-AUC法研究樣本：血液樣本中200株MRSA,hVISA檢出率在總數(shù)中占13%,hVISA檢出率呈年增長趨勢,Wenjia Sun et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY. 2009:3642–3649,,,? hVISA感染的特點：與菌血癥、心內(nèi)膜炎、骨和關(guān)節(jié)感染、深部膿腫以及人工

20、 介入裝置有關(guān);1,2與長期萬古霉素暴露史有關(guān);3利福平耐藥具有提示意義;4? hVISA對治療結(jié)局的影響（controversial）與萬古霉素治療失敗直接相關(guān); 1,5,6對臨床病死率有影響 ; 7,8不影響臨床病死率 ; 9,1 Woods, C. W.et al.2004. CID 38:1188-91. 2 Sakoulas, G., et al 2002. AAC

21、 46:1492-502.3 Sakoulas, G., et al 2006. JAC 57:699-704.4 Yasmin Maor et al. 2007 47th ICAAC5 Ariza, et al 1999. Lancet 353:1587-8.,6 Charles, P. G., et al 2004. CID 38:448-51.7 Moore, M. R., et al 2003. AAC 47:1262-

22、6.8 Maor, Y., et al 2007. JCM 45:1511-4.9 Home K et al 2006.46th ICAAC,hVISA感染的危害,萬古霉素治療 MRSA 肺炎失敗率高,治療成功率(%),Moise,DeRyke,ClinEval,lIT,Wunderink,N=35,N=42,N=18,N=20,N=54,,Fagon,萬古霉素治療MRSA所致呼吸機(jī)相關(guān)肺炎失敗率高,Wunderink RG.Se

23、m Respir Criti Care Med.2006;27:92-103,vs,正方觀點：萬古霉素治療MRSA感染未過時,反方觀點：萬古霉素治療金黃色葡萄球菌——抗生素過時了,萬古霉素治療 MRSA 有無過時？,萬古霉素？,不過時大部分仍有效耐藥罕見,過時組織濃度蛋白結(jié)合需要高的谷濃度MIC >1 失敗率高VISA 和 hVISA 毒性殺菌相對較慢,Michael J. Rybak et al.Clinic

24、al Infectious Dieases 2009;49:325-7,美國IDSA萬古霉素治療指南,,萬古霉素谷濃度—— ? 5～10mg/L：適用于藥物滲透理想的部位發(fā)生的感染 如皮膚軟組織感染、無并發(fā)癥的菌血癥 ? 10～15mg/L：適用于依賴藥物的被動擴(kuò)散進(jìn)入的體內(nèi) 無血管部位的感染，如骨髓炎、心內(nèi)膜炎、腦膜炎 ? 15～20mg/L：適用于 HAP（在肺組

25、織中的濃度為血 藥濃度的 20～40％）,萬古霉素：有效組織濃度與血谷濃度的關(guān)系,Michael J. Rybak et al.Clinical Infectious Dieases 2009;49:325-7,為了提高藥物的組織滲透能力，以增加達(dá)到最佳血藥濃度的可能，并改善復(fù)雜性感染（如菌血癥、心內(nèi)膜炎、骨髓炎、腦膜炎、醫(yī)院獲得性金葡菌肺炎）的臨床預(yù)后，推薦萬古霉素血藥谷濃度應(yīng)維持在15-20mg/L如果最低抑菌

26、濃度 MIC＜1mg/L，萬古霉素谷濃度在該范圍內(nèi)，絕大多數(shù)患者可達(dá)到曲線下面積與最低抑菌濃度比值（AUC/MIC）＞400。,Michael J. Rybak et al.Clinical Infectious Dieases 2009;49:325-7,劑量與療效,萬古霉素的目標(biāo) AUC/MIC,當(dāng) MIC增加時， AUC也應(yīng)隨之增加以達(dá)到目標(biāo)范圍,1.張嬰元等。中國抗感染化療雜志。2003;3:138-142,AUC24/MIC,

27、(AUC=280mg.h/L),(AUC=192mg.h/L),MIC≥1時，靜滴1g萬古霉素的AUC/MIC值遠(yuǎn)低于治療目標(biāo),一項對男性老年健康志愿者(平均年齡71歲)及男性年輕健康志愿者(平均年齡23歲)靜脈滴注1g萬古霉素后，測定萬古霉素在在健康老年人及年輕人體內(nèi)藥代動力學(xué)參數(shù),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,560,280,140,384,192,91,0,100,200,300,400,500,600,MIC=0.5,M

28、IC=1,MIC=2,,老年組,,青年組,,劑量與耐藥,研究表明，金葡菌暴露于萬古霉素谷濃度＜10mg/L時，可產(chǎn)生具有萬古霉素中介金葡菌樣特點的菌株（hVISA）推薦其血藥谷濃度應(yīng)保持在＞10mg/L，以避免發(fā)生耐藥。,Michael J. Rybak et al.Clinical Infectious Dieases 2009;49:325-7,劑量與腎毒性,本指南將萬古霉素的腎毒性定義為：如果患者應(yīng)用萬古霉素數(shù)日后，有多次（至少

29、連續(xù) 2 次或以上）明確的血清肌酐升高（與基線值相比增高 0.5mg/dl 或 ＞50%，以幅度大者為準(zhǔn)），且沒有其他解釋原因，則可認(rèn)定為萬古霉素腎毒性。,Michael J. Rybak et al.Clinical Infectious Dieases 2009;49:325-7,,Thomas P. et al.Clinical Infectious Dieases 2009;49:448-16,<10mg/L(n=95)

30、,10-15mg/L(n=44),15-20mg/L(n=15),>20mg/L(n=12),初始谷濃度值(mg/L),腎毒性的概率,P<0.05,腎毒性的發(fā)生率隨萬古霉素谷濃度增加而增加,萬古霉素谷濃度 ≥15 µg/mL的腎毒性,非ICU患者,腎毒副反應(yīng)發(fā)生率(%),ICU患者,萬古霉素臨床應(yīng)用要點,? 萬古霉素對MRSA任然保持良好敏感性；? 對于腎功能正常者（肌酐清除率為70-100ml/min）：

31、當(dāng)MIC＜1mg/L時，萬古霉素劑量為15-20mg/kg，1次/8-12小時， 可達(dá)到建議的谷濃度當(dāng)萬古霉素MIC≥1mg時，常規(guī)劑量不能達(dá)到AUC/MIC＞400， 則應(yīng)考慮替代治療（利奈唑胺）?對于重癥感染者，為快速達(dá)到AUC/MIC＞400可考慮予以25-30mg/kg 的負(fù)荷劑量，或考慮替代治療（利奈唑胺） ；?為達(dá)到有效谷濃度（15-20mg/kg或更大時）同時避免腎毒性，要進(jìn)行 穩(wěn)態(tài)血藥谷

32、濃度監(jiān)測;?當(dāng)每次劑量達(dá)到或超過1g時，輸注時間應(yīng)延長至1.5 ~ 2個小時。,Michael J. Rybak et al.Clinical Infectious Dieases 2009;49:325-7,萬古霉素治療 MRSA 所面臨的挑戰(zhàn),萬古霉素分子量大，組織穿透率低,,,后果,組織中萬古霉素濃度低導(dǎo)致療效較低,,如何解決？,,,增加萬古霉素劑量提高血谷濃度以提高療效,,,是否可行？,增加萬古霉素劑量需要谷濃度的監(jiān)測增加萬