β內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素藥理學(xué)

1、第一節(jié) β-內(nèi)酰胺類(lèi)作用機(jī)制及耐藥性,1.β-內(nèi)酰胺類(lèi)作用機(jī)制1）抑制轉(zhuǎn)肽酶活性：β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素是通過(guò)干擾細(xì)菌細(xì)胞壁肽聚糖的合成而顯殺菌作用。β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素和PBPs活性位點(diǎn)通過(guò)共價(jià)鍵結(jié)合，抑制轉(zhuǎn)肽酶活性，從而阻止了肽聚糖的合成，導(dǎo)致細(xì)胞壁缺損，引起細(xì)菌細(xì)胞死亡。PBPs是β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的作用靶位，是存在于細(xì)菌細(xì)胞膜上的蛋白，按分子量的不同可分為若干亞型。PBPs數(shù)目、種類(lèi)、分子大小及與抗生素的親和力均因細(xì)菌菌種的不同而

2、有較大的差異。β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素通過(guò)與不同的PBPs結(jié)合阻礙其活性而表現(xiàn)出抗菌活性的差異。,,2）增加細(xì)菌細(xì)胞壁自溶酶活性：β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素使細(xì)菌裂解死亡最終是由于細(xì)胞壁自溶酶的活性增加，產(chǎn)生自溶或胞壁質(zhì)水解。有證據(jù)表明β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素可阻滯自溶酶抑制物的作用。,,2.主要的耐藥機(jī)制有以下幾個(gè)方面： 1）生成β-內(nèi)酰胺酶：由于β-內(nèi)酰胺酶在耐藥性中的重要性，故抑制此酶類(lèi)，將克服細(xì)菌的耐藥性并提高本類(lèi)藥物的療效

3、 2）藥物對(duì)PBPs的親和力降低 3）藥物不能在作用部位達(dá)到有效濃度：孔道蛋白數(shù)量和質(zhì)量的改變及/或主動(dòng)外排系統(tǒng)加強(qiáng),第二節(jié) 青霉素類(lèi),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,N,S,,,,,,,,,,COOR,2,,,O,,NH,,

4、C,,R,1,,,O,,,青霉素基本結(jié)構(gòu),Β-內(nèi)酰胺酶作用點(diǎn),母核：6-氨基青霉素烷酸(6-APA),,B：β－內(nèi)酰胺環(huán),B,A,A：噻唑環(huán),一、天然青霉素,青霉素G(penicillin G，芐青霉素）,【體內(nèi)過(guò)程】,常規(guī)肌內(nèi)注射或靜脈滴注腦脊液、眼房水和前列腺液中的量較少,【抗菌作用】,革蘭陽(yáng)性球菌革蘭陰性球菌革蘭陽(yáng)性桿菌螺旋體,【作用機(jī)制】,1. 抑制轉(zhuǎn)肽酶活性，干擾細(xì)胞壁的合成2. 增加細(xì)菌胞壁自溶酶的活性,,

5、,,細(xì)菌中PBPs種類(lèi),抗菌藥物與細(xì)菌PBPs親和力,【抗菌作用特點(diǎn)】,對(duì)G+菌抗菌作用強(qiáng)于G-菌肽聚糖含量外層結(jié)構(gòu)胞漿內(nèi)滲透壓繁殖期殺菌作用強(qiáng)于靜止期,【臨床應(yīng)用】,革蘭陽(yáng)性球菌感染腦膜炎雙球菌等引起的腦膜炎革蘭陽(yáng)性桿菌引起的感染螺旋體引起的感染,【不良反應(yīng)】,1. 變態(tài)反應(yīng) 過(guò)敏性休克2. 赫氏反應(yīng),,過(guò)敏性休克,原因：,青霉素降解產(chǎn)物,肥大細(xì)胞嗜堿粒細(xì)胞,,釋放,血管通透性增加 循環(huán)血量減少支氣管

6、收縮腺體分泌增加,5-HT組胺緩激肽,IgE抗體,,,,仔細(xì)詢問(wèn)過(guò)敏史，對(duì)青霉素過(guò)敏者禁用做皮膚過(guò)敏試驗(yàn)，反應(yīng)陽(yáng)性者禁用注射液需臨用現(xiàn)配病人每次用藥后需觀察30min，無(wú)反應(yīng)者方可離去,防治,搶救,,腎上腺素,糖皮質(zhì)激素,抗組胺藥及補(bǔ)充血容量,【不良反應(yīng)】,1. 變態(tài)反應(yīng) 過(guò)敏性休克2. 赫氏反應(yīng),全身不適、寒戰(zhàn)、高熱、咽痛、心跳加快,【耐藥性】,1. 生成β-內(nèi)酰胺酶,,青霉素耐藥：青霉素酶頭孢類(lèi)耐藥：ESBLs

7、酶抑制劑耐藥：AmpC型酶碳青霉烯耐藥：金屬酶,2. PBPs 對(duì)藥物的親和力降低,,耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)耐青霉素肺炎鏈球菌耐第三代頭孢菌素的菌株,3. 藥物濃度降低,孔道蛋白缺陷，藥物進(jìn)入受阻主動(dòng)流出增強(qiáng),,【藥物的相互作用】,協(xié)同作用 氨基糖苷類(lèi)抗生素拮抗作用 抑菌藥 丙磺舒,口服耐酸青霉素 耐酶青霉素 廣譜青霉素 抗革蘭陰性菌青霉素類(lèi)

8、,二、半合成青霉素,,青霉素V(penicillin V）非奈西林(pheneticillin)丙匹西林(propicillin)阿度西林(azidocillin)環(huán)己西林(cyclacillin),（一）口服耐酸青霉素,（二）耐酶青霉素,甲氧西林（methicillin)苯唑西林（oxacillin)奈夫西林（nafillin)氯唑西林 (cloxacillin）雙氯西林（dicloxacillin)氟氯西林 (fl

9、ucloxacillin),1.可口服或注射2.殺傷產(chǎn)青霉素酶的葡萄球菌3.耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA)及革蘭陰性菌無(wú)效4.主要用于耐青霉素的葡萄球菌感染,產(chǎn)生新的PBPS，與β內(nèi)酰胺酶無(wú)關(guān),特點(diǎn)：,（三）廣譜青霉素類(lèi),氨基青霉素羧基青霉素 酰脲類(lèi)青霉素,,1. 氨基青霉素,氨芐西林(ampicillin ，氨芐青霉素)阿莫西林(amoxicillin ，羥芐青霉素)巴氨西林(bacampicillin )

10、匹氨西林(pivampicillin) 依匹西林 (epicillin),殺傷G+及G－菌抗G－桿菌作用強(qiáng)，對(duì)銅綠假單胞菌無(wú)效主要用于呼吸道感染、尿道感染,特點(diǎn)：,2.羧基青霉素,羧芐西林(carbenicillin，羧芐青霉素)替卡西林(ticarcillin),對(duì)銅綠假單胞菌及變形桿菌有效變形桿菌和銅綠假單胞菌引起的感染,特點(diǎn)：,3. 酰脲類(lèi)青霉素,美洛西林(mezlocillin)哌拉西林(piperacilli

11、n)呋芐西林(furbenicillin)阿洛西林 (azlocillin),特點(diǎn)：,,抗菌譜最廣，抗菌作用最強(qiáng)對(duì)銅綠假單胞菌有強(qiáng)大抗菌作用用于G-菌引起的嚴(yán)重感染,第三節(jié) 頭孢菌素類(lèi)抗生素,,7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

12、,,,,,,,,,,,,,,,N,S,,,,,,,,,,COOR,2,,,O,,NH,,C,,R,1,,,O,,,,B,A,,6－氨基青霉烷酸(6-APA),β－內(nèi)酰胺環(huán),頭孢菌素與青霉素類(lèi)抗生素相比較,一、第一代頭孢菌素類(lèi),注射 頭孢唑啉口服 頭孢氨芐,【抗菌作用特點(diǎn)】,,對(duì)革蘭陽(yáng)性菌抗菌作用強(qiáng)對(duì)革蘭陰性菌的作用弱 對(duì)金葡菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定對(duì)革蘭陰性桿菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定 對(duì)銅綠假單胞菌和厭氧菌無(wú)效腎毒

13、性,二、第二代頭孢菌素,注射 頭孢呋辛2.口服 頭孢克洛,【抗菌作用特點(diǎn)】,,對(duì)G+ 菌抗菌作用次于第一代, 強(qiáng)于第三代對(duì)G-菌的作用強(qiáng)于第一代, 次于第三代對(duì)G- 桿菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定 對(duì)銅綠假單胞菌無(wú)效對(duì)厭氧菌有一定作用腎毒性低,,注射 頭孢他定 頭孢哌酮2. 口服 頭孢克肟,,三、第三代頭孢菌素,【抗菌作用特點(diǎn)】,對(duì)革蘭陽(yáng)性球菌抗菌作用弱對(duì)革蘭陰性桿菌抗

14、菌作用強(qiáng)對(duì)革蘭陰性桿菌產(chǎn)生的廣譜β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定 對(duì)銅綠假單胞菌和厭氧菌有一定的抗菌作用 無(wú)腎毒性,第四節(jié) 其他β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素,碳青霉烯類(lèi)頭霉素類(lèi)氧頭孢烯類(lèi)單環(huán)β-內(nèi)酰胺類(lèi) β-內(nèi)酰胺酶抑制劑,碳青霉烯類(lèi),亞胺培南(imipenem，亞胺硫霉素)美羅培南(meropenem)帕尼培南(panipenem),,特點(diǎn)： 1.抗菌譜廣、抗菌作用強(qiáng) 2.被脫氫肽酶水解 3.對(duì)β-內(nèi)酰胺

15、酶高度穩(wěn)定 4. 用于G+及G－需氧菌和厭氧菌的嚴(yán)重感染 5. 引起意識(shí)障礙、肝損傷、腎毒性,亞胺培南,第五節(jié) β-內(nèi)酰胺酶抑制劑,克拉維酸(clavulanic acid)舒巴坦(sulbactam)三唑巴坦(tazobactam),特點(diǎn)：,本身沒(méi)有或只有很弱的抗菌活性抑制β-內(nèi)酰胺酶對(duì)不產(chǎn)酶的細(xì)菌無(wú)增強(qiáng)效果增強(qiáng)β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的抗菌作用,,β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的復(fù)方制劑,掌握β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌機(jī)制、

16、細(xì)菌耐藥性機(jī)制不良反應(yīng)及臨床應(yīng)用。掌握青霉素G的抗菌譜、作用機(jī)制、不良反應(yīng)；各類(lèi)半合成青霉素類(lèi)，第一代、第二代及第三代頭孢菌素的特點(diǎn)；β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的作用特點(diǎn)。,大綱要求,A型題,1.青霉素G可治療的細(xì)菌感染為A.肺炎桿菌B.銅綠假單胞菌C.破傷風(fēng)桿菌D.變形桿菌E.軍團(tuán)菌,2.青霉素G最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是A.過(guò)敏性休克B.腹瀉、惡心、嘔吐C.聽(tīng)力減退D.二重感染E.肝、腎損害,答案,答案,,3.治療梅毒和鉤端螺旋

17、體病首選A.四環(huán)素B.紅霉素C.青霉素GD.慶大霉素E.頭孢孟多,4.治療肺炎球菌性肺炎首選A.青霉素B.慶大霉素C.紅霉素D.四環(huán)素E.氯霉素,答案,答案,,5.與青霉素相比，阿莫西林A.對(duì)G+細(xì)菌的抗菌作用強(qiáng)B.對(duì)G+桿菌作用強(qiáng)C.對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定D.對(duì)耐藥金葡菌有效E.對(duì)綠膿桿菌有效,6.主要用于敏感細(xì)菌所致的尿路感染和傷寒的藥物是A.美西林B.阿莫西林C.氯唑西林D替卡西林E.氨芐西林,

18、答案,答案,,7.為了保護(hù)亞胺培南，防止其在腎中破壞，應(yīng)與其配伍的藥物是A.克拉維酸B.舒巴坦C.他唑巴坦D .西司他丁E.苯甲酰氨基丙酸,8.男性，70歲，有腳癬史，近日突發(fā)高燒、惡寒、頭痛、口渴、煩躁等，右下肢皮膚出現(xiàn)片狀鮮紅斑，手指按壓后紅色很快恢復(fù)，邊緣清楚并稍有隆起。診斷為下肢急性丹毒，治療應(yīng)首選A.青霉素GB.苯唑西林C.氨芐西林D.阿莫西林E.羧芐西林,答案,答案,,9.男性，87歲，在重癥監(jiān)護(hù)室診斷為

19、呼吸機(jī)相關(guān)肺炎、痰培養(yǎng)為銅綠假單胞菌，應(yīng)選擇較為敏感的抗生素為A.頭孢唑林B.頭孢他啶C.阿莫西林D.頭孢孟多E.氨芐西林,10.女性，50歲，患耐青霉素G的金葡菌性心內(nèi)膜炎，青霉素試敏陰性，，既往有慢性腎盂腎炎，治療該患者應(yīng)選用A.青霉素GB.頭孢氨芐C.苯唑西林D.慶大霉素E.頭孢唑林,答案,答案,B型題,A.青霉素VB.苯唑西林C.替卡西林D.哌拉西林E.舒巴坦,11.主要用于耐藥金葡菌感染的半合成青霉

20、素12.耐酸、耐酶、抗菌活性不及青霉素，與青霉素有交叉過(guò)敏13.口服不吸收，臨床主要用于綠膿桿菌感染治療14.與他唑巴坦配伍，兩者有良好的藥動(dòng)學(xué)同步性15.與氨曲桿（1：2）配伍，可抑制酶藥,答案,答案,X型題,16.屬于β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的藥物有A.青霉素B.紅霉素C.亞胺培南 D.頭抱拉定E.慶大霉素,17.細(xì)菌對(duì)β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素產(chǎn)生耐藥性的機(jī)制可能是A．產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶

21、B．改變菌膜的通透性C．缺乏自溶酶D．增強(qiáng)對(duì)藥物外排E．誘導(dǎo)肝藥酶，加速對(duì)藥物代謝,答案,答案,,18.β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥物抗菌作用機(jī)制是何項(xiàng)所述A. 抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成B．抑制DNA回旋酶C. 觸發(fā)細(xì)菌自溶酶活性D．抑制細(xì)菌核酸代謝E．抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成,19.對(duì)綠膿桿菌（銅綠假單胞菌）感染有效的是A．羧芐西林 B．頭孢哌酮 C．氨芐西林 D．慶大霉素 E．哌拉西林,答案,答案,,20.青霉素G屬殺菌劑

22、的原因是何項(xiàng)所述A．影響細(xì)菌蛋白質(zhì)合成 B．抑制細(xì)菌細(xì)胞壁肽聚糖合成C．抑制核酸合成D．影響細(xì)菌葉酸合成E．影響細(xì)菌胞漿膜的通透性,21.青霉素G水溶液不穩(wěn)定，久置可引起何種變化A. 不明顯影響藥效B．易引起中樞不良反應(yīng)C．增加對(duì)造血系統(tǒng)的損傷D．易誘發(fā)過(guò)敏反應(yīng)E．藥效下降,答案,答案,,22.何藥為耐青霉素酶的半合成青霉素A．苯唑西林 B．氨芐西林 C．阿莫西林D．羧芐西林

23、E．雙氯西林,23.哪些是氨芐西林的特點(diǎn)A．耐酸、口服可吸收 B．腦膜炎時(shí)腦脊液中濃度較高C．對(duì)G-菌有較強(qiáng)抗菌作用D．對(duì)耐藥金黃色葡萄球菌有效E．對(duì)銅綠假單胞菌無(wú)效,答案,答案,,24.指出所列對(duì)青霉毒G較易耐藥的細(xì)菌A．淋病奈瑟菌 B．肺炎球菌 C．金黃色葡萄球菌D．白喉?xiàng)U菌 E．腦膜炎球菌,25.具有一定腎毒性的β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素是A．青霉素G B．頭孢氨芐 C．阿莫西林D．頭孢唑啉 E．頭孢曲松,

24、答案,答案,簡(jiǎn)答題,1.β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的抗菌作用主要機(jī)制2.青霉素G的抗菌作用,選擇題答案：,1C,6E,7D,8A,9B,10C,2A,3C,4A,5B,11B,16ACD,17ABCD,18AC,19ABDE,20B,12A,13C,14D,15E,21DE,22AE,23ABCE,24ABCE,25BD,,β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的抗菌作用主要機(jī)制為：1）抑制轉(zhuǎn)肽酶活性 β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素是通過(guò)干擾細(xì)菌細(xì)胞壁肽聚糖的合成而顯殺

25、菌作用。β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素和PBPs活性位點(diǎn)通過(guò)共價(jià)鍵結(jié)合，PBPs是β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的作用靶位，抑制轉(zhuǎn)肽酶活性，從而阻止了肽聚糖的合成，導(dǎo)致細(xì)胞壁缺損，引起細(xì)菌細(xì)胞死亡。β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素通過(guò)與不同的PBPs結(jié)合阻礙其活性而表現(xiàn)出抗菌活性的差異。2）增加細(xì)菌細(xì)胞壁自溶酶活性 β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素使細(xì)菌裂解死亡最終是由于細(xì)胞壁自溶酶的活性增加，產(chǎn)生自溶或胞壁質(zhì)水解。,,,青霉素G對(duì)敏感菌有強(qiáng)大殺菌作用，對(duì)機(jī)體無(wú)毒，屬于繁殖期殺菌劑。

26、對(duì)青霉素G敏感的致病菌主要包括以下幾種：①革蘭陽(yáng)性球菌：對(duì)溶血性鏈球菌，不產(chǎn)酶金黃色葡萄球菌，非耐藥肺炎鏈球菌和厭氧的陽(yáng)性球菌作用強(qiáng)；②革蘭陰性球菌：腦膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌敏感。但近來(lái)發(fā)現(xiàn)較多的淋病奈瑟菌對(duì)本藥耐藥，故不作首選藥；③革蘭陽(yáng)性桿菌：白喉棒狀桿菌，炭疽芽胞桿菌，厭氧的破傷風(fēng)桿菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌、肉毒桿菌、放線菌屬、真桿菌屬、丙酸桿菌均對(duì)青霉素G敏感；④螺旋體：梅毒螺旋體、鉤端螺旋體、鼠咬熱螺旋體對(duì)青霉素G高度敏感。,,,編者